腫瘤內(nèi)科基本原則現(xiàn)狀進展2

1、無限生長無限生長 新生血管形成新生血管形成 侵襲和轉(zhuǎn)移侵襲和轉(zhuǎn)移 無限增殖無限增殖 凋亡逃逸凋亡逃逸 對生長抑制信號對生長抑制信號 不敏感不敏感 腫瘤細胞腫瘤細胞 20世紀末21世紀 Cytotoxics繼續(xù)發(fā)展 新的分子靶點藥物(EGFR VEGF) Biotherapy研究 Gene Therapy? 細胞毒化療藥物細胞毒化療藥物 分子靶向藥物分子靶向藥物 細胞毒藥物缺乏選擇性細胞毒藥物缺乏選擇性 骨髓抑制：粒細胞缺乏，感染 血小板減少，出血 免疫抑制：感染 粘膜上皮損傷： 口腔炎，胃腸炎，惡心/嘔吐， 腹瀉，便血 脫發(fā) 器官毒性器官毒性 ADR：心臟毒性 BLM：肺纖維化 DDP：腎毒性

2、 L-OHP、VCR、PTX：神經(jīng)毒性 BCNU：肝毒性 細胞毒化療藥物細胞毒化療藥物 分子靶向藥物分子靶向藥物 人類基因圖譜有10多萬基因,其中3萬多與腫瘤有關(guān):形成網(wǎng)絡(luò) 及調(diào)控尤其是細胞傳導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控,細胞傳導(dǎo)系統(tǒng)和網(wǎng)絡(luò)調(diào)控 是腫瘤增殖.分化.轉(zhuǎn)移.血管形成.調(diào)亡及和化/放療療效有關(guān)。 人體有518個蛋白激酶,其中100個為酪氨酸激酶,50%酪氨酸 激酶參與人腫瘤的發(fā)生發(fā)展.酪氨酸酶活化需磷酸化 針對酪氨酸酪酶的小分子化合物或針對單個基因的單抗靶向 治療不能解決全部腫瘤的治療問題。 胞外區(qū)：在氮端，為配體結(jié)合區(qū)胞外區(qū)：在氮端，為配體結(jié)合區(qū) 跨膜區(qū)：氨基酸殘基構(gòu)成的疏水區(qū)跨膜區(qū)：氨基酸殘基構(gòu)

3、成的疏水區(qū) 胞內(nèi)區(qū)：由近膜區(qū)、酪氨酸激酶胞內(nèi)區(qū)：由近膜區(qū)、酪氨酸激酶 （TKTK）區(qū)、碳）區(qū)、碳- -末端三個亞區(qū)構(gòu)成。末端三個亞區(qū)構(gòu)成。 C C端端 配體結(jié)合區(qū)配體結(jié)合區(qū) 酪氨酸激酶區(qū)酪氨酸激酶區(qū) 胞外區(qū)胞外區(qū) 跨膜區(qū)跨膜區(qū) 胞內(nèi)區(qū)胞內(nèi)區(qū) N N端端 TK 抑制配體和受體結(jié)合 配體 配體結(jié)合位點 受體 受體垮膜區(qū) 細胞膜 酪氨酸激酶區(qū) 細胞核 ATP結(jié)合位點 ATP DNA 增殖 遷移 血管生成 生長因子 腫瘤的發(fā)生、腫瘤的發(fā)生、 發(fā)展取決于細發(fā)展取決于細 胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 途徑中發(fā)生的途徑中發(fā)生的 遺傳突變，阻遺傳突變，阻 斷癌細胞中特斷癌細胞中特 異性增殖異性增殖 的依的依 賴性

4、信號可導(dǎo)賴性信號可導(dǎo) 致腫瘤細胞增致腫瘤細胞增 殖停止。靶向殖停止。靶向 癌癥治療就是癌癥治療就是 通過作用于控通過作用于控 制腫瘤細胞信制腫瘤細胞信 號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而 抑制腫瘤生長。抑制腫瘤生長。 J Clin Oncol, Vol 21, Issue 14 (July), 2003: 2787-2799 Adapted from Poon, et al. JCO 2001 “En Espaa pendiente de autorizacin de precio y condiciones de reembolso” Stages at which angiogenesis play

5、s a role in tumour progression Premalignant tumour Malignant tumour Tumour growth Vascular invasion Micro- metastases Metastatic growth Angiogenic switch “En Espaa pendiente de autorizacin de precio y condiciones de reembolso” VEGF = vascular endothelial growth factor; IGF = insulin-like growth fact

6、or PDGF = platelet-derived growth factor; EGF = epidermal growth factor 1. .腫瘤微血管退變腫瘤微血管退變 3. 3.抑制新生血管形成抑制新生血管形成 2. 2.腫瘤血管正?；[瘤血管正?；?早期作用早期作用 繼續(xù)作用繼續(xù)作用 Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; Inai, et al. Am J Pathol 2004; Erber, et al. FASEB J 2004 Tong, et al. Cancer Res 2004; Jain. Nat Med 2001; J

7、ain. Science 2005; Lee, et al. Cancer Res 2000 Willett, et al. Nat Med 2004; Gerber, et al. Cancer Res 2005; Warren, et al. J Clin Invest 1995 2000200020012001 2002200220032003200420042005200520062006 20072007 美羅華美羅華 MabTheraMabThera 赫賽汀赫賽汀 HerceptinHerceptin 格列衛(wèi)格列衛(wèi) GlivecGlivec 易瑞沙易瑞沙 IressaIressa

8、多吉美多吉美 SorafinibSorafinib 愛必妥愛必妥 ErbituxErbitux 特羅凱特羅凱 TarcevaTarceva n 羅氏羅氏 n 諾華諾華 n 阿斯利康阿斯利康 n 默克默克 n 拜爾拜爾 輝瑞輝瑞 2008 索坦索坦 Sunitinib 泰欣生泰欣生 Nimotuzumab 百泰百泰 恩度恩度 Endostar 先聲先聲 2009 2010 2009 2010 安維汀安維汀 Avastin Avastin 易瑞沙 皮疹、痤瘡、皮 膚干燥、 瘙癢、惡心、嘔吐、腹瀉、 食欲減退、乏力和體重下 降 間質(zhì)性肺病 特羅凱 皮疹、瘙癢、皮膚干燥、 腹瀉、食欲減退、乏力、 惡心

9、、嘔吐、口腔炎、 結(jié)膜炎、干性 角膜結(jié)膜 炎、腹痛。 角膜潰瘍 多吉美 皮疹、手足皮膚反應(yīng)、 粘膜炎/口腔炎、乏力、 高血壓、惡心、腹瀉、 血液學(xué)毒性 高血壓 發(fā)燒、腹瀉、感染、寒 戰(zhàn)、過敏反應(yīng)、LVEF下降、心室 功能不全和充血性心力衰竭 愛必妥 痤瘡疹、乏力/不適、惡心、 發(fā)熱、便秘、 腹痛、頭痛、 腹瀉。 嚴重的輸液反應(yīng)（支 氣管痙 攣、喘鳴、嘶啞、蕁麻疹、 低血壓) 格列衛(wèi) 水腫、惡心、腹瀉、腹痛、 肌肉痛性痙攣、 疲勞和皮疹。 肺水腫、胸膜腔積液、充 血性 心力衰竭 美羅華 發(fā)熱、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)炎、 過敏 免疫抑制誘發(fā)病毒性肝炎 赫賽汀 安維汀 高血壓、蛋白尿、出血、皿栓 穿孔、傷口愈合

10、不良 動脈血栓、腫瘤出血 乳腺癌內(nèi)科治療進展乳腺癌內(nèi)科治療進展 晚期非小細胞肺癌內(nèi)科治療進展晚期非小細胞肺癌內(nèi)科治療進展 結(jié)腸癌內(nèi)科治療進展結(jié)腸癌內(nèi)科治療進展 CT-chemotherapy ET-endocrine therapy Relative risk reduction of recurrence (%) 010203040 17% 42% 46% 31% CEF vs CMF Levine 2005 AC T vs AC Henderson 2003 CTHerceptin vs CT Piccart 2005 Tamoxifen vs placebo Fisher 2004 DA

11、C vs FAC Martin 2005 28% HER2+HER2+ 344:78392; OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223; Jones SE, et al. J Clin Oncol 2005;23:554251; Marty M, et al. J Clin Oncol 2005;23:426574; Chan S, et al. J Clin Oncol 2005;23 (June 1 suppl.):24s (Abstract 581); Melemed AS, et al. Presented at ASCO B

12、reast Cancer 2007; Avastin Summary of Product Characteristics 客觀緩解率 (%) 單藥紫杉醇 010203040506070 Docetaxel Chan 1999 Doxorubicin Chan 1999 Paclitaxel Seidman 2004 Vinorelbine Muhoz 2006 Doxorubicin + paclitaxel Jassem 2001 Capecitabine + docetaxel OShaughnessy 2002 Gemcitabine + paclitaxel Albain 2004

13、Fluorouracil + epirubicin Zielinski 2005 Gemcitabine + vinorelbine Muoz 2006 Epirubicin + taxane Pacilio 2006 Avastin + paclitaxel E2100 2005 Paclitaxel E2100 2005 02468101214 Months Monotherapy Combination chemotherapy Anti-angiogenic therapy + chemotherapy Median PFS/TTP 9 months EMEA Avastin Euro

14、pean Public Assessment Report, 2007 ASCO 2006 June 2-6 病人數(shù)病人數(shù)160161 進展或死亡進展或死亡60(38%)78(48%) 中位中位PFS(月月)8.44.4 Hazard Ratio (95% CI)0.49 (0.34-0.71) P值值(log-rank,1-side) 0.001 蒽環(huán)、紫彬、赫賽汀治療失敗患者蒽環(huán)、紫彬、赫賽汀治療失敗患者 ORR(95%CI) 28.8% (21.9-36.4) 16.1% (10.8-22.8) p值值(Fisher,s exact, 2-sided) 0.017 AVADO 多西紫杉

15、醇 E2100 紫杉醇 RIBBON1,2 卡培他濱， 紫杉類或蒽 環(huán)類 隨 機 入 組 僅化療 化療+貝伐 單抗 直 至 進 展 選擇性二線 治療： 化療+貝伐單 抗 （AVADO 和RIBBON- 1） 初治初治 的轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn) 移性移性 乳腺乳腺 癌癌 Joyce OShaughnessy et al, ASCO 2010,abs 1005 OShaughnessy J, et al. ASCO 2010. Abstract 1005. *Assessed in patients with measurable disease at baseline: n = 1105 for chemoth

16、erapy plus bevacizumab; n = 788 for chemotherapy alone. Joyce OShaughnessy et al, ASCO 2010,abs 1005 Joyce OShaughnessy et al, ASCO 2010,abs 1005 乳腺癌內(nèi)科治療進展乳腺癌內(nèi)科治療進展 晚期非小細胞肺癌內(nèi)科治療進展晚期非小細胞肺癌內(nèi)科治療進展 結(jié)腸癌內(nèi)科治療進展結(jié)腸癌內(nèi)科治療進展 Previously untreated stage IIIb/IV non-squamous NSCLC (n=878) CP 6 (n=444) Bevacizumab

17、(15mg/kg) every 3 weeks + CP 6 (n=434) lPrimary endpoint: overall survival lBevacizumab 15mg/kg i.v. administered every 3 weeks lCarboplatin i.v. to AUC 6mg/mL and paclitaxel 200mg/m2 i.v. every 3 weeks PD* PD *No cross over permitted PD = progression of disease; i.v. = intravenous; AUC = area under

18、 the curve Bevacizumab every 3 weeks until progression Sandler, et al. NEJM 2006 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0612182430 Time (months) Probability CP + Avastin CP HR=0.66 (0.570.77) p 1 implies a greater chance of response on gefitinib OR and p-value from logistic regression with covariates Patients (%) (n

19、=659)(n=657) Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea P=0.1329 Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea P=0.0026 P0.0001 Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea p-values from logistic regression with covariates. Clinically relevant improve

20、ment pre-defined as 6 point improvement for FACT-L and TOI; 2 point improvement for LCS, maintained for at least 21 days EFQ, evaluable for quality of life * Interpret with caution due to open-label study design AE, adverse event; SAE, serious adverse event; CTC, common toxicity criteria n (%) 不良事件不

21、良事件 嚴重不良事件嚴重不良事件 不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡 不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥 CTC3-4級不良反應(yīng)級不良反應(yīng) Gefitinib N=729(%) 687 (94.2) 161 (22.1) 31 (4.3) 59 (8.1) 272 (37.3) Docetaxel N=715(%) 668 (93.4) 210 (29.4) 28 (3.9) 102 (14.3) 400 (55.9) Gefitinib N=729(%) 527 (72.3) 28 (3.8) 6 (0.8) 30 (4.1) 62 (8.5) Docetaxel N=715(%) 588 (8

22、2.2) 130 (18.2) 15 (2.1) 78 (10.9) 291 (40.7) 所有不良事件所有不良事件 治療相關(guān)治療相關(guān)* Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea Calculations only include patients with a baseline and at least one post baseline value for that lab parameter Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Kore

23、a Uhm JE, et al. Presented at 2009 WCLC. 2009WCLC：前瞻、開放、隨機、II期研究 (二線治療) 厄洛替尼 150mg/d，每4周 至少滿足以下2項 l 腺癌 l 女性 l 不吸煙 或 l EGFR突變 易瑞沙 250mg/d，每4周 隨機 分組 于第4、8周評估療效 PD 或出現(xiàn)不 可耐受的 毒性 PD 或出現(xiàn)不 可耐受的 毒性 主要終點：客觀緩解率 Uhm JE, et al. Presented at 2009 WCLC. Uhm JE, et al. Presented at 2009 WCLC. 無進展生存概率 (月) 24 1.0 06

24、1218 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 P=0.083 Gefitinib (250 mg / day) Carboplatin (AUC 5 or 6) / paclitaxel (200 mg / m2) 3 weekly# 1:1 randomisation *Never smokers, 1 implies greater chance of response on gefitinib 71.2% 47.3% 1.1% 23.5% Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001 No. events M+ = 97 (73.5%)

25、 No. events M- = 88 (96.7%) Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103 No. events M+ = 111 (86.0%) No. events M- = 70 (82.4%) 04812162024 Time from randomisation (months) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Probability of PFS Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / p

26、aclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85) Mok T, et al. ESMO LBA 2, 2008. 110 EGFR Mutation +EGFR Mutation - Median OS Gefitinib:21.6 months C/P:21.9 months Median OS Gefitinib:11.2 months C/P:12.7 months IPASSIPASS：更新的：更新的中位生存期中位生存期 吉非替尼吉非替尼 (n=115) 卡鉑卡鉑+紫杉醇紫杉醇 (n=115) IIIB/

27、IV期NSCLC EGFR基因敏感突變 既往未化療 ECOG PS 0-2 =75歲 (N=230) 主要終點PFSR 突變檢測方法：PNA-LNA PCR Clamp法 N Engl J Med 2010;362:2380-8. NEJGSG002主要終點：PFS N Engl J Med 2010;362:2380-8. 吉非替尼 10.8M 標準化療 5.4M HR(95%CI)=0.30(0.22-0.41) P0.001 NEJGSG002研究： ORR N Engl J Med 2010;362:2380-8. 客觀緩解率 (%) P0.001 Maemondo M, et al.

28、 NEJM 2010; 362:2380-2388. 071421283542 0 80 20 40 60 100 生存概率 (%) 時間 (月) P0.31 6.9個月 23.6 30.5 易瑞沙易瑞沙 (n=114)(n=114) 卡鉑卡鉑/ /紫杉醇紫杉醇 (n=114)(n=114) 即使一線化療的患者二線得到高達即使一線化療的患者二線得到高達95%95%的易瑞沙交叉治療，的易瑞沙交叉治療， 一線使用易瑞沙組，患者總生存仍一線使用易瑞沙組，患者總生存仍延長了延長了6.96.9個月個月 nEGFR IHC (positive vs negative vs indeterminate) n

29、Stage (IIIB vs IV) nECOG PS (0 vs 1) nCT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others) nSmoking history (current vs former vs never) nRegion 1:1 Chemonave advanced NSCLC (n=1,949) Non-PD (n=889) 4 cycles of 1st-line platinum-based doublet* PlaceboPD Tarceva 150mg/day PD Mandatory tumour sampling *Cisplat

30、in/paclitaxel; cisplatin/gemcitabine; cisplatin/docetaxel cisplatin/vinorelbine; carboplatin/gemcitabine; carboplatin/docetaxel carboplatin/paclitaxel Co-primary endpoints PFS in all patients PFS in patients with EGFR IHC+ tumours Secondary endpoints OS in all patients and those with EGFR IHC+ tumou

31、rs, OS and PFS in EGFR IHC tumours; biomarker analyses; safety; time to symptom progression; QoL Subsequent therapy Subsequent therapy PFS probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0816243240485664728088 96 Time (weeks) HR = 0.71 (0.620.82) Log-rank p0.0001 PFS is measured from time of randomisation into th

32、e maintenance phase; assessments were every 6 weeks Tarciva Placebo 03691215182124273033 36 Time (months) OS probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 OS is measured from time of randomisation into the maintenance phase HR = 0.81 (0.700.95) Log-rank p=0.0088 Tarcev a (n=437) Placebo (n=451) OS at 12 mos (%)

33、5045 OS at 24 mos (%)2619 Median (mos)1211 IIIB/IV期NSCLC PS 01 4周期一線含鉑方 案誘導(dǎo)化療后未進 展 隨 機 分 組 培美曲塞BSC N=441 治療方安：培美曲塞 500 mg/m2 d1，q3wk 安慰劑 d1， q3wk 患者均接受：VitB12、葉酸、地塞米松治療 主要終點：PFS 2 1 安慰劑BSC N=222 PD T. E. Ciuleanu et al. J Clin Oncol 2008;26(20S):Abstr 8011 HR=0.599 95%CI: 0.49-0.73 P0.00001 ASCO 200

34、8 036912151821242730333639424548 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 培美曲塞 13.4 個月 安慰劑 10.6個月 生存率生存率 時間時間 ( (月月) ) HR=0.79 (95% CI: 0.650.95) P =0.012 培美曲塞組52%接受后續(xù)治療 安慰劑組67%接受后續(xù)治療, 但僅19%接受了二線 培美曲塞治療 ASCO 2009 036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

35、.0 036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 培美曲塞 15.5個月 培美曲塞 9.9個月 安慰劑 10.3個月 安慰劑 10.8個月 HR=0.70 (95% CI: 0.56-0.88) P =0.002 HR=1.07 (95% CI: 0.491.73) P =0.678 生存率生存率 時間時間(月月) 時間時間(月月) ASCO 2009 乳腺癌內(nèi)科治療進展乳腺癌內(nèi)科治療進展 晚期晚期非小細胞肺癌內(nèi)科治療進展非小細胞肺癌內(nèi)科治療進展 結(jié)腸癌內(nèi)科治療進展

36、結(jié)腸癌內(nèi)科治療進展 1990 5-FU + levamisole 1994 5-FU/LV 1998 6 months 2001 elderly patients 2003 CI 5-FU (LV5FU2, PVI 5-FU) 2008 FOLFOX (MOSAIC), CapeOx FOLFOX + bevacizumab CapeOx+panitumumab CapeOx + bevacizumab Customised treatment Pharmacogenomic and pharmacogenetic studies Past Present Future 0510152025

37、Months 5-FU/LV IFL FOLFOX FOLFIRI FOLFOX/FOLFIRI + Avastin + Avastin + Avastin + Avastin + Avastin Progression free survival (CT) Overall survival (CT) Hurwitz, et al. NEJM 2004; Kabbinavar, et al. JCO 2005; Goldberg, et al. JCO 2004; Douillard, et al. Lancet 2000; Kozloff, et al. ASCO GI 2007; Tour

38、nigand, et al. HCO 2004 Progression free survival Avastin + CT Overall survival Avastin + CT 1st line 2nd line Intensive therapy FOLFIRI/(XELIRI) + Avastin / cetuximab (Kras W+) FOLFOX XELOX Irinotecan mono FOLFOX/XELOX + Avastin/cetuximab(Kras W+) Irinotecan + cetuximab (Kras W+) FOLFIRI (XELIRI) 3

39、rd line Irinotecan cetuximab (Kras W+) Irinotecan + cetuximab (Kras W+) FOLFOX/ XELOX Adapted from NCCN Colon Cancer v2, 2007 1st line 2nd line Patients not suitable for 1st line oxaliplatin or irinotecan 5-FU/LV/Xeloda + Avastin FOLFOX/XELOXFOLFIRI/(XELIRI) Single-agent irinotecan 3rd line Irinotecan cetuximab (Kras W+) Irinotecan