腫瘤免疫治療_總參謀部總醫(yī)院

1、腫瘤免疫治療的發(fā)展歷程（按論文報導(dǎo)時間先后） 2007年超級免疫年超級免疫 粒細胞抗癌技術(shù)粒細胞抗癌技術(shù) 1991年年CIK細細 胞胞（細胞因子 誘導(dǎo)的殺傷細 胞） 1982年年LAK細 胞（淋巴因子 激活的殺傷細 胞） 1994年出現(xiàn)年出現(xiàn) 細胞融合瘤苗，細胞融合瘤苗， 后來發(fā)展成后來發(fā)展成 DC瘤苗技術(shù)瘤苗技術(shù) 1989年年CD3AK （CD3單克隆 抗體激活的殺 傷細胞） 1986年年TIL （腫瘤浸潤淋 巴細胞） 2001年年DC與與 CIK共培養(yǎng)共培養(yǎng) 腫瘤生物治療的特點腫瘤生物治療的特點 o具有腫瘤特異性（高度選擇性）具有腫瘤特異性（高度選擇性） o作用機理及毒副作用與常規(guī)治療不同

2、作用機理及毒副作用與常規(guī)治療不同 o不容易產(chǎn)生耐藥不容易產(chǎn)生耐藥 o毒副作用較小毒副作用較小 腫瘤生物治療方法腫瘤生物治療方法 腫瘤生物治療的發(fā)展歷程 第一代：細胞因子技術(shù)，第一代：細胞因子技術(shù)， IFN、IL、TNF、CSF、TGF等等 第二代：細胞技第二代：細胞技 術(shù)，術(shù)， LAK、TIL、CTL等等 第三代：非特異性免疫細胞治療第三代：非特異性免疫細胞治療 技術(shù)，技術(shù)， 如：如：CIK細胞細胞 特異性腫瘤疫苗治療技術(shù)，特異性腫瘤疫苗治療技術(shù)， 如：如：DC細胞細胞第四第四 代：代： CAR-T 生物治療生物治療 化療化療 放療放療 手術(shù)手術(shù)腫瘤腫瘤 綜合治療綜合治療 第四大腫瘤治療模式第

3、四大腫瘤治療模式 作為第三代生物治療作為第三代生物治療 技術(shù)，技術(shù)，CIK/DCCIK/DC免疫治免疫治 療由于其明確的治療療由于其明確的治療 優(yōu)勢已成為繼手術(shù)、優(yōu)勢已成為繼手術(shù)、 放療、化療之后的第放療、化療之后的第 四大腫瘤治療模式。四大腫瘤治療模式。 腫瘤腫瘤 綜合治療綜合治療 腫瘤生物治療主要作用腫瘤生物治療主要作用 一直接調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長和分化，抑制腫瘤生長，使腫瘤縮??； 二促使腫瘤細胞從低分化向高分化發(fā)展，提高腫瘤細胞對人體抗腫 瘤 免疫應(yīng)答的敏感性，有利于殺傷癌細胞； 三特異性地作用于腫瘤新生血管，影響腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細 胞壞死，而正常細胞則不受影響； 四刺激病人體內(nèi)產(chǎn)

4、生免疫應(yīng)答反應(yīng)，使體內(nèi)有更多的抗癌細胞產(chǎn)生， 增強抗癌能力； 五刺激造血功能，促進骨髓抑制的恢復(fù)，使病人可以耐受全身大劑量 的放療或化療，減輕病人接受抗癌治療時的損傷，增加對抗癌治療 的耐受性，提高放、化療的效果。 CIKCIK細胞治療技術(shù)簡介細胞治療技術(shù)簡介 oCIK（cytokines -induced killer cell，細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞），細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞） 是將人體外周血單個核細胞（是將人體外周血單個核細胞（PBMC）在體外模擬人體內(nèi)環(huán)境，用多種細胞因子（如）在體外模擬人體內(nèi)環(huán)境，用多種細胞因子（如 CD3McAb、IL-2、IFN-、IL-1等）共同培養(yǎng)增殖后獲得的

5、一群異質(zhì)細胞。等）共同培養(yǎng)增殖后獲得的一群異質(zhì)細胞。 o其中其中CD3+ CD56+雙陽性細胞是雙陽性細胞是CIK細胞群體中主要的效應(yīng)細胞。細胞群體中主要的效應(yīng)細胞。 oCIK細胞兼具有細胞兼具有T細胞強大的抗瘤活性和細胞強大的抗瘤活性和NK細胞的非細胞的非MHC限制性的廣譜殺瘤、抗病毒限制性的廣譜殺瘤、抗病毒 活性活性 oCIK又被稱為具有又被稱為具有NK細胞作用的細胞作用的T淋巴細胞淋巴細胞 oCIK細胞分泌的細胞因子能有效激活機體的免疫系統(tǒng)，提高病人自身抗腫瘤和抗病毒的細胞分泌的細胞因子能有效激活機體的免疫系統(tǒng)，提高病人自身抗腫瘤和抗病毒的 能力。能力。 CIK 細胞形態(tài)細胞形態(tài) 14d

6、20 CIK細胞殺瘤機理細胞殺瘤機理 LFA-1=ICAM-1 CD3交連交連 腫瘤腫瘤 細胞細胞 識別識別 CIKCIK細胞抗腫瘤作用機制圖細胞抗腫瘤作用機制圖 CIKCIK細胞殺傷腫瘤細胞電鏡照片細胞殺傷腫瘤細胞電鏡照片 CIKCIK細胞抗腫瘤的優(yōu)勢細胞抗腫瘤的優(yōu)勢 o增殖速度快，主要效應(yīng)細胞CD3+CD56+細胞的增殖可達1000倍。 o殺瘤活性高：其殺傷活性遠高于其它細胞療法，如：LAK。 o殺瘤譜廣：CIK細胞對消化道腫瘤、肺癌、腎癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤、肝癌、白血 病等均表現(xiàn)出強大的殺傷活性。 o對耐藥腫瘤同樣可以起到殺傷的作用。 o殺瘤活性不受某些免疫抑制劑的影響（如環(huán)孢素A（

7、CSA）和FK506）。 o能抵抗腫瘤細胞引發(fā)的效應(yīng)細胞Fas-FasL凋亡。 o對正常骨髓造血前體細胞毒性很小。 CIKCIK細胞回輸前后患者外周血效應(yīng)細胞亞群的變化細胞回輸前后患者外周血效應(yīng)細胞亞群的變化 CD3+ CD3+CD4+ CD3+CD8+ CD3+CD56+ 回輸前 73.13.4 36.43.1 34.55.2 6.52.0 10.83.6 回輸后 76.28.5 38.2.49.8 40.09.8 20.17.2 15.74.9 DC 數(shù)突狀細胞因其成熟時有數(shù)突樣或偽足樣突起而得名。是目前 已知的體內(nèi)功能最強的抗原呈遞細胞（ APC），與其它APC相 比，其最大特點是能顯著

8、刺激已活化的或記憶性細胞 作為DC前體存在于外周血、骨髓等多種組中，多種細胞因子能 在體外刺激DC的生長和分化。 具有激活靜息性T淋巴細胞成為抗原特異性細胞毒性T 淋巴細 胞（cytotoxic T lymphocytes, CTL）的特殊功能。 樹突細胞（dendritic cell, DC）外形不規(guī)則，細胞核大、不規(guī)則，胞質(zhì) 較少，由于這類細胞具有長的胞漿突起，呈樹突狀故稱為樹突細胞。 DC形態(tài)形態(tài) 7d40 這里添加文字 這里添加文字 DC細胞抗瘤優(yōu)勢與特點：細胞抗瘤優(yōu)勢與特點： 很少量的很少量的DCDC即可激發(fā)即可激發(fā) 強大的強大的T T細胞殺瘤反應(yīng)細胞殺瘤反應(yīng) 可致敏輔助可致敏輔助T

9、 T細胞的多細胞的多 種細胞因子，以激活種細胞因子，以激活 靜止?fàn)顟B(tài)的靜止?fàn)顟B(tài)的T T細胞細胞 （DC刺激免疫反應(yīng)的特點） 幫助重建腫瘤患者幫助重建腫瘤患者 對腫瘤細胞的免疫對腫瘤細胞的免疫 監(jiān)視功能監(jiān)視功能 DC-CIK共培養(yǎng)技術(shù)簡介共培養(yǎng)技術(shù)簡介 是在是在CIK誘導(dǎo)體系中加入已誘導(dǎo)成熟的誘導(dǎo)體系中加入已誘導(dǎo)成熟的DC，共同培養(yǎng)，直至細，共同培養(yǎng)，直至細 胞成熟。胞成熟。DC-CIK共培養(yǎng)，不僅能夠提高共培養(yǎng)，不僅能夠提高CIK細胞殺傷作用，而且也細胞殺傷作用，而且也 能顯著提高能顯著提高DC的功能。的功能。 采 集 外 周 全 血 6 0 - 100ml 分離PBMC CIK細胞誘導(dǎo)及培養(yǎng)

10、 DC誘導(dǎo)及培養(yǎng) DC成熟 腫 瘤 抗 原 成熟DC-CIK 5-7d 5-7d 12-16d 適當(dāng)因子 適當(dāng)因子 適當(dāng) 因子 活率活率 90% 數(shù)量數(shù)量 5-10 109 細菌、真菌、細菌、真菌、 支原體檢測支原體檢測 DC-CIK聯(lián)合培養(yǎng)細胞特點聯(lián)合培養(yǎng)細胞特點 增殖活性提高增殖活性提高 DC-CIK聯(lián)合培養(yǎng)細胞特點：聯(lián)合培養(yǎng)細胞特點： 細胞毒活性提高細胞毒活性提高 腫瘤綜合基礎(chǔ)優(yōu)化治療一線選擇！腫瘤綜合基礎(chǔ)優(yōu)化治療一線選擇！ CIK/DCCIK/DC免疫治療與三大常規(guī)治療方法的對比優(yōu)勢免疫治療與三大常規(guī)治療方法的對比優(yōu)勢 這里添加文字 這里添加文字 這里添加文字 生生 物物 醫(yī)醫(yī) 學(xué)學(xué)

11、細細 胞胞 實實 驗驗 室室 GMPGMP認(rèn)證的認(rèn)證的200200平米整體萬級、平米整體萬級、 局部百級實驗室，必備的設(shè)局部百級實驗室，必備的設(shè) 備備 完善的實驗室管理和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)完善的實驗室管理和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 操作手冊及嚴(yán)格的治療保證系操作手冊及嚴(yán)格的治療保證系 統(tǒng)統(tǒng) 全程檢測、保證細胞保證全程檢測、保證細胞保證 細胞數(shù)量與質(zhì)量。細胞數(shù)量與質(zhì)量。 CIK/DCCIK/DC細胞治療流程細胞治療流程 第一步：采集患者外周血第二步：DC/CIK培養(yǎng)培養(yǎng) 第三步：觀察細胞數(shù)量質(zhì)量 第四步：CIK/DC回輸 CIK/DC細胞治療流程細胞治療流程 CIK/DCCIK/DC細胞治療的適應(yīng)癥細胞治療的適應(yīng)癥 適用

12、于各種不同病程階段腫瘤的治療（適用于各種不同病程階段腫瘤的治療（細胞淋巴癌細胞淋巴癌/瘤瘤除外）除外） 呼吸系統(tǒng)：肺癌（小細胞肺癌、鱗癌、腺癌）等呼吸系統(tǒng)：肺癌（小細胞肺癌、鱗癌、腺癌）等 消化系統(tǒng)：肝癌、胃癌、腸癌消化系統(tǒng)：肝癌、胃癌、腸癌 食道癌食道癌 胰腺癌胰腺癌 等等 泌尿系統(tǒng)：腎癌、腎上腺癌、膀胱癌、前列腺癌及其轉(zhuǎn)移癌等泌尿系統(tǒng)：腎癌、腎上腺癌、膀胱癌、前列腺癌及其轉(zhuǎn)移癌等 血液系統(tǒng)：急慢性白血病、淋巴瘤（除血液系統(tǒng)：急慢性白血病、淋巴瘤（除T T細胞淋巴瘤）。細胞淋巴瘤）。 其他腫瘤：惡性黑色素瘤、鼻咽癌、乳腺癌、舌癌等。其他腫瘤：惡性黑色素瘤、鼻咽癌、乳腺癌、舌癌等。 對胸水、腹

13、水的胸腹腔灌注治療效果顯著。對胸水、腹水的胸腹腔灌注治療效果顯著。 CIK/DC 細胞治療注意事項與禁忌癥 以下情況慎用或遵醫(yī)囑：以下情況慎用或遵醫(yī)囑： 1 1正在使用免疫抑制藥物，或器官移植后長期使用免疫抑制劑的患者；正在使用免疫抑制藥物，或器官移植后長期使用免疫抑制劑的患者； 2 2正在接受化療、放療患者，不能與化療、放療同時應(yīng)用，一般要求間隔正在接受化療、放療患者，不能與化療、放療同時應(yīng)用，一般要求間隔1 1周或以上；周或以上； 3 3嚴(yán)重肝、腎功能異常者；嚴(yán)重肝、腎功能異常者； 4 4嚴(yán)重凝血功能異常者；嚴(yán)重凝血功能異常者； 5 5近期內(nèi)有活動性出血史者；近期內(nèi)有活動性出血史者； 6

14、6嚴(yán)重感染未控制或高熱患者；嚴(yán)重感染未控制或高熱患者； 7 7嚴(yán)重的心腦血管疾病、糖尿病患者；嚴(yán)重的心腦血管疾病、糖尿病患者； 8. 8. 嚴(yán)重自身免疫性疾病患者；嚴(yán)重自身免疫性疾病患者； 9. 9. 孕婦或哺乳期婦女；孕婦或哺乳期婦女； 1010頑固性或持續(xù)性癲癇患者；頑固性或持續(xù)性癲癇患者； 11. RH11. RH陰性患者（自體血可用）。陰性患者（自體血可用）。 禁忌癥：禁忌癥： 1.1.細胞淋巴癌細胞淋巴癌/ /瘤患者；瘤患者； 2. HIV2. HIV陽性患者；陽性患者； 3. 3. 嚴(yán)重過敏體質(zhì)者，尤其對嚴(yán)重過敏體質(zhì)者，尤其對IL-2IL-2過敏患者。過敏患者。 CIK/DC 細胞

15、治療注意事項與禁忌癥 CIK/DCCIK/DC細胞治療的安全性及不良反應(yīng)細胞治療的安全性及不良反應(yīng) u DC DC細胞治療和細胞治療和CIKCIK細胞治療的安全性好，至今未有嚴(yán)重不良反應(yīng)細胞治療的安全性好，至今未有嚴(yán)重不良反應(yīng) （嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)、肝腎功能損害、骨髓抑制等）的報道。（嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)、肝腎功能損害、骨髓抑制等）的報道。 u少部分患者可出現(xiàn)一過性類流感樣癥狀，如發(fā)燒、頭痛、關(guān)節(jié)酸痛，少部分患者可出現(xiàn)一過性類流感樣癥狀，如發(fā)燒、頭痛、關(guān)節(jié)酸痛， 按常規(guī)處理即可，大多可自行緩解。按常規(guī)處理即可，大多可自行緩解。 u 其治療有效性確切，安全性高，副作用極小，在廣泛的臨床應(yīng)用其治療有效性確切

16、，安全性高，副作用極小，在廣泛的臨床應(yīng)用 中得到證實中得到證實。 聯(lián)合治療方案聯(lián)合治療方案聯(lián)合治療的意義聯(lián)合治療的意義 術(shù)后術(shù)后+CIK/DC 快速恢復(fù)手術(shù)造成的免疫損傷；快速恢復(fù)手術(shù)造成的免疫損傷； 特異性清除術(shù)后微小殘余腫瘤病灶，防治轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)；特異性清除術(shù)后微小殘余腫瘤病灶，防治轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)； 增強對化療藥物敏感性；增強對化療藥物敏感性； 增強放療敏感性，減少放療毒副作用；增強放療敏感性，減少放療毒副作用； 抵抗化療藥物的免疫抑制作用；抵抗化療藥物的免疫抑制作用； 支持骨髓功能衰竭后的免疫重建；支持骨髓功能衰竭后的免疫重建； 放療放療+CIK/DC 化療化療+CIK/DC 常規(guī)治療無效常規(guī)

17、治療無效 CIK/DC單用單用 直接殺傷腫瘤細胞；直接殺傷腫瘤細胞； 活化后產(chǎn)生大量炎性細胞抑制瘤、殺瘤；活化后產(chǎn)生大量炎性細胞抑制瘤、殺瘤； 誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡；誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡； 促進促進T細胞增殖活化；細胞增殖活化； 提高機體免疫力；提高機體免疫力； 推薦推薦CIK/DCCIK/DC聯(lián)合治療方案聯(lián)合治療方案 典型病例典型病例 董某，男，董某，男，6666歲歲 o右腎顆粒細胞癌右腎顆粒細胞癌, ,雙肺轉(zhuǎn)移雙肺轉(zhuǎn)移 o治療治療9 9個月后個月后, ,接近接近CRCR 部分患者治療后腫瘤體積先增大，而后逐步縮小。部分患者治療后腫瘤體積先增大，而后逐步縮小。 細胞回輸前后 臨床有效性的研究臨床有效

18、性的研究 1、2000年YamazakiT 等人在柳葉刀雜志報道了CIK預(yù)防肝癌根治性腫瘤切除 術(shù)后復(fù)發(fā)的隨機對比臨床研究。統(tǒng)計顯示，經(jīng)過CIK治療的病人肝癌復(fù)發(fā)的 危險降低了41%， 3年無復(fù)發(fā)率為48% (對照組：33%)。 2、天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院任秀寶等應(yīng)用DC-CIK治療非小細胞肺癌并進行 了3年臨床研究。術(shù)后42例生物治療+化療組與同期42例常規(guī)化療對照組對 比2年總生存率顯著提高94.7，對照組為78.8%7.0%（P0.05)。 3、上海第二軍醫(yī)大曹雪濤、萬濤教授等2008年完成了150例轉(zhuǎn)移性晚期大腸 癌應(yīng)用腫瘤抗原負載DC細胞治療的臨床研究，研究結(jié)果CR+PR達到46.

19、2%， 顯著高于隨機對照化療組22.5%。 4、蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院蔣敬庭等進行CIK治療29例老年人中晚期胃 癌患者副反應(yīng)分析。結(jié)果回輸患者PR8例，MR9例，SD7例，PD5例， 總緩解率58.6% 5、廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院司徒杰等報道了9例腎癌患者CIK治療的 情況。應(yīng)用CIK治療后，腎癌患者體內(nèi)的T細胞亞群比例有治療前 的抑制狀態(tài)恢復(fù)到正常比例，患者隨訪最長4年均無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。 目的：評價非小細胞肺癌患者術(shù)后行常規(guī)化療，再接受目的：評價非小細胞肺癌患者術(shù)后行常規(guī)化療，再接受DCDC細胞活化的細胞活化的CIKCIK細胞治療細胞治療 對患者免疫反應(yīng)的作用。對患者免疫反應(yīng)的作用。 方法方

20、法 84例IIII期非小細胞肺癌 對照組 42例，術(shù)后只行常規(guī)化療 研究組 42例，術(shù)后行化療，并采取 DC活化的CIK細胞治療 評價無病生存率和總生存率 檢測CIK細胞針對腫瘤細胞的細 胞毒性 結(jié)果結(jié)果 CIK細胞的細胞毒性:通過DC細胞的活 化被顯著提高 2年總生存率:研究組對照組 （P0.05） 2年無病生存率：無顯著差異。 DC細胞活化的CIK細胞治療在腫瘤無 進展患者能增加具有抗瘤作用的細胞 因子的產(chǎn)生（包括：IFN- ，MIG， TNF和TNF ），但在發(fā)生復(fù)發(fā) 和轉(zhuǎn)移的患者體內(nèi)無此作用。 DC細胞活化的細胞活化的CIK細胞提高非小細胞肺癌患者術(shù)后化療的抗細胞提高非小細胞肺癌患者術(shù)

21、后化療的抗 腫瘤作用腫瘤作用 天津腫瘤醫(yī)院任秀寶等天津腫瘤醫(yī)院任秀寶等 美國美國細胞治療細胞治療20092009年，第年，第1111卷，第卷，第8 8期期 經(jīng)肝動脈栓塞化療序貫聯(lián)合射頻消融和細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細經(jīng)肝動脈栓塞化療序貫聯(lián)合射頻消融和細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細 胞治療肝細胞癌的隨機研究胞治療肝細胞癌的隨機研究 中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院影像介入中心，華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室趙明、吳沛宏、曾益新等中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院影像介入中心，華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室趙明、吳沛宏、曾益新等 目的：目的： 隨機對照研究一組原發(fā)性肝癌病例治療 對照組：肝動脈栓塞化療（TACE）序貫聯(lián)合CT導(dǎo)向下射頻消融（RFA） 研究組：

22、肝動脈栓塞化療（TACE）序貫聯(lián)合CT導(dǎo)向下射頻消融（RFA）+CIK 評價兩種方法在原發(fā)性肝癌治療中的療效和抗病毒作用 方法： 64例原發(fā)性肝癌患者經(jīng)TACE序貫聯(lián)合RFA治療后68周， 經(jīng)臨床評價無明確殘留病變后分組 l研究組：33例 首先連續(xù)完成4次CIK細胞經(jīng)靜脈/肝動脈回輸， 每次間隔時間為13周； 再每4周1次，共行4次CIK細胞經(jīng)靜脈/肝動脈回 輸 隨訪1年以上并每12個月評價腫瘤情況 l對照組：31例 出院每12月評價腫瘤情況，隨訪1年以上 結(jié)果結(jié)果： 2組病例1年生存期均 達到100%。 隨訪6個月，1年無瘤 生存率兩組差異無統(tǒng)計 學(xué)意義。 HBV-DNA含量在治療 前后兩組

23、差異有統(tǒng)計學(xué) 意義P0.01。 中華醫(yī)學(xué)雜志2006年7月，第86卷，第26期 不良反應(yīng)不良反應(yīng) o 與手術(shù)、放療、化療相比，生物治療的特點之一是副 作用小。 o DC-CIK最常見的副作用是發(fā)熱，多數(shù)可自行緩解， 也可給予解熱鎮(zhèn)痛藥推人。目前認(rèn)為生物治療中患者 中毒發(fā)熱時機體免疫功能正常感應(yīng)的結(jié)果，該反應(yīng)對 治療有益。 o 少數(shù)有胸悶、惡心，未見肝腎功能衰竭等個體反應(yīng) 生物治療生物治療 化療化療 放療放療 手術(shù)手術(shù)腫瘤腫瘤 綜合治療綜合治療 第四大腫瘤治療模式第四大腫瘤治療模式 作為第三代生物治療作為第三代生物治療 技術(shù)，技術(shù)，CIK/DCCIK/DC免疫治免疫治 療由于其明確的治療療由于其明確的治療 優(yōu)勢已成為繼手術(shù)、優(yōu)勢已成為繼手術(shù)、 放療、化療之后的第放療、化療之后的第 四大腫瘤治療模式。四大腫瘤治療模式。 腫瘤腫瘤 綜合治療綜合治療 CIK細胞殺瘤機理細胞殺瘤機理 LFA-1=ICAM-1 CD3交連交連 腫瘤腫瘤 細胞細胞 識別識別 樹突細胞（dendritic cell, DC）外形不規(guī)則，細胞核大、不規(guī)則，胞質(zhì) 較少，由于這類細胞具有長的胞漿突起，呈樹突狀故稱為樹突細胞。 DC-CIK共培養(yǎng)技術(shù)簡介共培養(yǎng)技術(shù)簡介 是在是在CIK誘導(dǎo)體系中加入已誘導(dǎo)成熟的誘導(dǎo)體系中加