第10章--腎上腺素受體激動(dòng)藥

1、2021/2/61 第一節(jié) 構(gòu)效關(guān)系及分類 一、構(gòu)效關(guān)系一、構(gòu)效關(guān)系 基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu): : 氨基氨基 苯乙胺苯乙胺 CH CH NH2CH CH NH2 兒茶酚兒茶酚 （catecholamines） HO HO 3 4 （一）苯環(huán)上化學(xué)基團(tuán)的不同 1. 兒茶酚胺類:指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有兒茶酚基（雙羥基苯）結(jié)構(gòu) AD,NA,ISO,DA。 外周心血管作用明顯,中樞作用弱,容易被COMT代謝 。 2021/2/62 2. 非兒茶酚胺類:不含兒茶酚基, 麻黃堿、苯腎上腺素 中樞作用強(qiáng),外周弱 （二）碳原子上的H被CH3取代,可阻礙被MAO 氧化, 1. 作用時(shí)間 2. 易經(jīng)攝取1攝入囊泡促進(jìn)遞質(zhì)釋放

2、（麻黃堿）。 （三） 氨基上的H被不同基團(tuán)取代,作用有別: 1. 被CH3取代腎上腺素,增加對1受體的活性; 2. 被異丙基取代異丙腎上腺素,增加對1 、2受體的活性。 3. 被CH3取代,苯環(huán)上無4位的碳羥基,僅保留受體作用（去 氧腎上腺素） 4. 取代基團(tuán)從甲基到叔丁基,對受體作用逐漸減弱,對受 體作用逐漸增強(qiáng)。 2021/2/63 2021/2/64 二二.按對受體亞型選擇性分為三類按對受體亞型選擇性分為三類 去甲腎上腺素去甲腎上腺素 腎上腺素腎上腺素 異丙腎上腺素異丙腎上腺素 R R 第二節(jié)第二節(jié) 受體激動(dòng)藥受體激動(dòng)藥 去甲腎上腺素 （noradrenaline, NA,norepin

3、ephrine, NE） 2021/2/65 來源及化學(xué)來源及化學(xué) 1. 去甲腎上腺素能神經(jīng)釋放為主去甲腎上腺素能神經(jīng)釋放為主,腎上腺髓質(zhì)少量分泌腎上腺髓質(zhì)少量分泌, 藥用為人工合成品藥用為人工合成品。 2. 化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,應(yīng)避光保存應(yīng)避光保存,遇堿變粉紅或棕色遇堿變粉紅或棕色,不不 能與堿性藥配伍能與堿性藥配伍,酸性溶液中較穩(wěn)定。酸性溶液中較穩(wěn)定。 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 PO使胃粘膜血管收縮而影響吸收使胃粘膜血管收縮而影響吸收,可被消化道堿性腸液破可被消化道堿性腸液破 壞壞稀釋后稀釋后PO s.c或或i.m局部血管強(qiáng)烈收縮局部血管強(qiáng)烈收縮局部組織缺血、壞死局部組織缺血、壞死, 作

4、用短暫作用短暫靜脈滴注靜脈滴注 滅活方式滅活方式:攝取攝取1、攝取、攝取2MAO、COMT代謝代謝間甲間甲 NA,3-甲氧甲氧4羥扁桃酸（羥扁桃酸（VMA）硫酸）硫酸/葡萄糖醛葡萄糖醛 酸酸腎排泄腎排泄 2021/2/66 藥理作用藥理作用 興奮興奮受體（受體（+） 對對1受體作用較弱（受體作用較弱（+） 對對2受體幾無作用受體幾無作用 1. 血管血管:收縮收縮 （1）（）（）1受體受體收縮血管（小動(dòng)、靜脈）收縮血管（小動(dòng)、靜脈）血流量血流量 , 總外周阻力總外周阻力 （2）皮膚粘膜血管最強(qiáng)皮膚粘膜血管最強(qiáng)腎血管明顯腎血管明顯其它血管其它血管（腦、肝、腸系（腦、肝、腸系 膜、骨骼肌血管等）膜、

5、骨骼肌血管等） （3）興奮心臟）興奮心臟,腺苷腺苷冠脈舒張冠脈舒張 冠脈流量增加冠脈流量增加 （4）（）突觸前膜）（）突觸前膜2受體受體NA釋放釋放 2021/2/67 2. 心臟：弱的（）心臟弱的（）心臟1 受體受體 心肌收縮力心肌收縮力 傳導(dǎo)傳導(dǎo) 心輸出量心輸出量，心肌耗氧量，心肌耗氧量 HR 整體情況：血管收縮整體情況：血管收縮Bp反射性心率反射性心率 總外周阻力升高總外周阻力升高心輸出量不變或降低心輸出量不變或降低 過量過量自律性自律性心律失常（弱于心律失常（弱于AD）。）。 3血壓（血壓（Blood Pressure，Bp） 小劑量小劑量興奮心臟，心輸出量興奮心臟，心輸出量收縮壓收縮

6、壓，舒張壓不變，脈壓，舒張壓不變，脈壓 差變大差變大 較大劑量較大劑量血管強(qiáng)烈收縮血管強(qiáng)烈收縮外周阻力外周阻力收縮壓收縮壓 ，舒張，舒張 壓壓，脈壓差變小。，脈壓差變小。 2021/2/68 壓力感受壓力感受 器器 牽張感受器牽張感受器 PNS SNS 2021/2/69 Figure 102. Effects of intravenous infusion of norepinephrine, epinephrine, or isoproterenol in human beings. 2021/2/610 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1. 抗休克抗休克:僅用于某些休克僅用于某些休克早期早期（神經(jīng)原性

7、、藥物中毒等）保證（神經(jīng)原性、藥物中毒等）保證 重要器官血供重要器官血供;或補(bǔ)足血容量而外周阻力低或補(bǔ)足血容量而外周阻力低,心輸出量心輸出量者。不者。不 宜長時(shí)間用。宜長時(shí)間用。 2. 藥物中毒低血壓藥物中毒低血壓:中樞抑制藥（鎮(zhèn)靜催眠藥、氯丙嗪）所致低中樞抑制藥（鎮(zhèn)靜催眠藥、氯丙嗪）所致低 血壓。血壓。 3. 上消化道出血上消化道出血:食道、胃底靜脈曲張破裂出血食道、胃底靜脈曲張破裂出血,1-3mg,生理鹽生理鹽 水稀釋后水稀釋后PO 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 1. 局部組織壞死局部組織壞死:濃度高、時(shí)間長或濃度高、時(shí)間長或 外漏引起。外漏引起。 處理處理: （1）改變給藥部位）改變給藥部位 （2）

8、局部熱敷）局部熱敷 （3）普魯卡因、酚妥拉明浸潤注射。）普魯卡因、酚妥拉明浸潤注射。 2. 急性腎功能衰竭急性腎功能衰竭:少尿、無尿、腎實(shí)質(zhì)損害少尿、無尿、腎實(shí)質(zhì)損害,尿量尿量25ml/h 3. 禁用禁用: 高血壓高血壓,動(dòng)脈硬化動(dòng)脈硬化,器質(zhì)性心臟病、少尿、無尿、微循環(huán)器質(zhì)性心臟病、少尿、無尿、微循環(huán) 障礙等。障礙等。 2021/2/611 間羥胺間羥胺（metaraminol,阿拉明）阿拉明） 1. 主要激動(dòng)主要激動(dòng)受體受體,興奮興奮1受體弱受體弱 2. 作用方式作用方式 3. （1）直接興奮受體直接興奮受體 （2）間接）間接:在囊泡置換在囊泡置換NA,促進(jìn)促進(jìn)NA 釋放釋放 1. 作用特

9、點(diǎn)作用特點(diǎn): 2. （1）作用弱）作用弱,時(shí)間長（不易被時(shí)間長（不易被MAO代謝）代謝）,可產(chǎn)生快速耐受可產(chǎn)生快速耐受 3. （2） 收縮腎血管弱收縮腎血管弱,仍明顯減少腎血流量仍明顯減少腎血流量 （3）對）對HR影響不大影響不大,較少發(fā)生心律失常較少發(fā)生心律失常 1. 4. 替代替代NA用于各種休克早期。用于各種休克早期。 2021/2/612 去氧腎上腺素去氧腎上腺素（phenylephrine,苯腎上腺素苯腎上腺素,新福林）新福林） 和和 甲氧明甲氧明 （+）1受體受體,對對受體基本無作用受體基本無作用 1激動(dòng)激動(dòng)1受體受體,收縮血管收縮血管,血壓血壓心率心率,腎血流量腎血流量 2擴(kuò)瞳擴(kuò)

10、瞳（激動(dòng)輻射?。?dòng)輻射肌1）弱而短）弱而短 應(yīng)用應(yīng)用: （1）抗休克、防治麻醉后低血壓）抗休克、防治麻醉后低血壓 （2）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速 （3）擴(kuò)瞳查眼底）擴(kuò)瞳查眼底:較少引起眼壓高、調(diào)節(jié)麻痹較少引起眼壓高、調(diào)節(jié)麻痹 2021/2/613 第三節(jié)第三節(jié) 、受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 腎上腺素（腎上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD） 來源來源 腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞生成腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞生成 苯乙胺苯乙胺N甲基轉(zhuǎn)移酶（甲基轉(zhuǎn)移酶（PNMT） NA AD 理化性質(zhì)理化性質(zhì) 相似于相似于NA，遇堿破壞，避光保存，氧化變色（紅、棕色），遇堿破壞，避光保存，氧化變

11、色（紅、棕色） 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 1. 口服無效，堿性腸液、腸粘膜及肝臟內(nèi)被破壞口服無效，堿性腸液、腸粘膜及肝臟內(nèi)被破壞 2. s.c收縮血管，吸收慢，作用持續(xù)收縮血管，吸收慢，作用持續(xù)1h。 i.m，吸收快，維持，吸收快，維持10-30min 靜滴，立即見效，作用僅數(shù)分鐘靜滴，立即見效，作用僅數(shù)分鐘 3. 體內(nèi)代謝同體內(nèi)代謝同NA 2021/2/614 藥理作用藥理作用 興奮興奮受體、受體、1和和2受體受體 1心臟心臟：激動(dòng)：激動(dòng)1受體受體 心收縮力心收縮力 HR 心輸出量心輸出量，心肌耗氧量，心肌耗氧量 傳導(dǎo)傳導(dǎo) 舒張冠狀血管，改善心肌血供舒張冠狀血管，改善心肌血供 大劑量或大劑量或i.v

12、過快過快易發(fā)生快型心律失常易發(fā)生快型心律失常，嚴(yán)重可致室顫，嚴(yán)重可致室顫 2. 血管血管:激動(dòng)激動(dòng)受體受體,2受體受體,主要作用小動(dòng)脈和毛細(xì)血管前主要作用小動(dòng)脈和毛細(xì)血管前 括約肌括約肌,對大動(dòng)、對大動(dòng)、 靜脈作用弱。靜脈作用弱。 （1）（）（）受體受體收縮皮膚、粘膜血管強(qiáng)烈收縮皮膚、粘膜血管強(qiáng)烈收縮內(nèi)收縮內(nèi) 臟血管臟血管,尤其是腎血管顯著尤其是腎血管顯著收縮腦、其他內(nèi)臟血管弱收縮腦、其他內(nèi)臟血管弱 （2）（）（）2受體受體小劑量舒張骨骼肌和肝臟血管。小劑量舒張骨骼肌和肝臟血管。 舒張冠狀血管舒張冠狀血管 2021/2/615 3血壓血壓:劑量不同劑量不同,變化不一變化不一 （1）治療量）治療

13、量 收縮壓收縮壓（激動(dòng)（激動(dòng)1,心輸出量心輸出量） 舒張壓不變或舒張壓不變或,（）（）2舒張骨骼肌血管舒張骨骼肌血管 （）（）1收縮皮膚、粘膜血管收縮皮膚、粘膜血管 （2）大劑量）大劑量:收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓 （3）（）腎小球旁器細(xì)胞）（）腎小球旁器細(xì)胞1腎素腎素 2021/2/616 4平滑肌平滑肌 （1）支氣管支氣管:平喘平喘 舒張支氣管平滑?。?dòng)舒張支氣管平滑?。?dòng)2） 抑制肥大細(xì)胞釋放組胺抑制肥大細(xì)胞釋放組胺,血管通透性血管通透性粘膜水腫粘膜水腫 。 收縮粘膜血管（激動(dòng)收縮粘膜血管（激動(dòng)）降低毛細(xì)血管通性降低毛細(xì)血管通性, 消除粘膜水腫消除粘膜水腫 （2）舒張膀胱逼尿肌（激動(dòng)）

14、舒張膀胱逼尿?。?dòng)）、收縮三角肌、括約肌）、收縮三角肌、括約肌 （）排尿困難、尿潴留排尿困難、尿潴留 （3）胃腸平滑肌張力）胃腸平滑肌張力 （激動(dòng)（激動(dòng)1） 2021/2/617 5. 提高機(jī)體代謝提高機(jī)體代謝 治療量治療量,提高代謝提高代謝20-30%,耗氧量耗氧量 （）（）、2受體受體糖原分解糖原分解;抑制胰島素釋放抑制胰島素釋放, 葡萄葡萄 糖利用糖利用血糖血糖 （）（） 1 、 3受體受體加速加速脂肪分解脂肪分解,游離脂肪酸游離脂肪酸 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1心臟驟停心臟驟停 各種原因驟停（溺水、麻醉意外、電擊各種原因驟停（溺水、麻醉意外、電擊,藥物中毒、傳染病和藥物中毒、傳染病和 心臟

15、傳導(dǎo)阻滯等）。心臟傳導(dǎo)阻滯等）。 電擊電擊心臟驟停心臟驟停:除顫（利多卡因或除顫器）除顫（利多卡因或除顫器） 方法方法: 0.5-1mg稀釋后稀釋后,心內(nèi)注射心內(nèi)注射 人工呼吸人工呼吸 心臟按摩心臟按摩 2021/2/618 2.過敏性疾過敏性疾 （1）過敏性休克過敏性休克:青霉素過敏休克首選青霉素過敏休克首選 病理病理:血壓血壓（動(dòng)脈擴(kuò)張（動(dòng)脈擴(kuò)張,血管通透性血管通透性） 呼吸困難（支氣管痙攣呼吸困難（支氣管痙攣,粘膜水腫）粘膜水腫） AD:收縮小動(dòng)脈收縮小動(dòng)脈,降低通透性降低通透性,血壓血壓 擴(kuò)張支氣管擴(kuò)張支氣管,消除粘膜水腫消除粘膜水腫,改善呼吸。改善呼吸。 方法方法:0.25-0.5m

16、g皮下、肌注、稀釋后緩慢靜注。皮下、肌注、稀釋后緩慢靜注。 （2）支氣管哮喘支氣管哮喘:控制急性發(fā)作。控制急性發(fā)作。 （3）血管神經(jīng)性水腫、血清?。┭苌窠?jīng)性水腫、血清病:迅速緩解皮膚黏膜癥狀。迅速緩解皮膚黏膜癥狀。 3局部應(yīng)用局部應(yīng)用 （1）配伍局麻藥收縮血管配伍局麻藥收縮血管,局麻時(shí)間局麻時(shí)間吸收吸收 1 1: :2525萬萬, , 一次用量不超過一次用量不超過 0.3mg0.3mg （2）鼻粘膜、齒齦出血鼻粘膜、齒齦出血:0.1%濃度。濃度。 2021/2/619 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 心悸、煩躁、心悸、煩躁、 頭痛、頭痛、 血壓升高血壓升高 甚至腦出血甚至腦出血 心律失常心律失常 心室纖顫

17、心室纖顫 禁忌證禁忌證 腦動(dòng)脈硬化、腦動(dòng)脈硬化、 器質(zhì)性心臟病、器質(zhì)性心臟病、 糖尿病、糖尿病、 甲亢等。甲亢等。 高血壓、高血壓、 2021/2/620 為合成為合成NA的前體物的前體物,是重要神經(jīng)遞質(zhì)是重要神經(jīng)遞質(zhì) 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 1. 口服在腸和肝臟中破壞口服在腸和肝臟中破壞,無效無效 靜滴靜滴,作用迅速、短暫（作用迅速、短暫（MAO, COMT代謝）代謝） 2. 外源性不易通過血腦屏障外源性不易通過血腦屏障,無明顯中樞作用。無明顯中樞作用。 藥理作用藥理作用 激動(dòng)激動(dòng)(+),1,DA,（腎、冠脈、腸系膜血管腎、冠脈、腸系膜血管）受體）受體; 對對2 無作用無作用,促進(jìn)促進(jìn)NA釋放釋放

18、 1心臟心臟:高濃度（高濃度（+）心臟）心臟1受體受體:心肌收縮力心肌收縮力CO , 治療量對治療量對 心率影響不大。心率影響不大。 多巴胺多巴胺 (dobamine, DA)(dobamine, DA) 2021/2/621 2.血管、血壓血管、血壓 低濃度低濃度:激動(dòng)激動(dòng)DA受體受體腎、冠脈、腸系膜血管舒張腎、冠脈、腸系膜血管舒張; 心臟興奮心臟興奮CO,收縮壓收縮壓,舒張壓不變或稍升舒張壓不變或稍升 大劑量大劑量:（+）受體作用受體作用收縮血管收縮血管,Bp。 促進(jìn)促進(jìn)NA釋放釋放, Bp 。 3. 腎臟腎臟 低濃度:舒張腎血管舒張腎血管,腎血流量腎血流量腎小球?yàn)V過率腎小球?yàn)V過率 增加尿

19、量、尿鈉排出。增加尿量、尿鈉排出。 大劑量（大劑量（3）大劑量）大劑量1占優(yōu)勢占優(yōu)勢,收縮腎血管。收縮腎血管。 2021/2/622 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1.1. 用于各種休克（感染中毒性、心源性及出血性）用于各種休克（感染中毒性、心源性及出血性） 強(qiáng)心、利尿適于少尿、心肌收縮無力休克,很常用。 2. 2. 急性腎衰急性腎衰: :常合用利尿藥。常合用利尿藥。 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 1.1.一般較輕一般較輕 2.2.用藥過量用藥過量, ,心悸、心律失常、腎功能下降心悸、心律失常、腎功能下降 2021/2/623 口服易吸收口服易吸收, ,通過血腦屏障通過血腦屏障, ,興奮中樞明顯興奮中樞明顯, ,大部

20、分原型腎臟排大部分原型腎臟排 泄。泄。 藥理作用藥理作用 與與ADAD相似相似, ,但弱但弱 直接作用直接作用: :興奮興奮、1 1、2 2受體受體 間接作用間接作用: :促促NANA釋放釋放 特點(diǎn)特點(diǎn) 1. 1. 口服有效口服有效, , 2. 2. 作用弱而長（作用弱而長（3-6h3-6h） 3 3易產(chǎn)生快速耐藥性易產(chǎn)生快速耐藥性, ,用藥不超過用藥不超過3 3次次/ /日。日。 4. 4. 中樞興奮明顯。中樞興奮明顯。 麻黃堿麻黃堿（ephedrine） 2021/2/624 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1 1支氣管哮喘支氣管哮喘: :治療輕癥或預(yù)防治療輕癥或預(yù)防, ,重癥效差。重癥效差。 2 2鼻

21、粘膜充血所致鼻塞鼻粘膜充血所致鼻塞: :1%1%滴鼻液滴鼻液, ,明顯改善黏膜腫脹。明顯改善黏膜腫脹。 3 3防治某些低血壓防治某些低血壓: :用于硬膜外、腰麻。用于硬膜外、腰麻。 4 . 4 . 緩解蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀。緩解蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀。 2021/2/625 在腸粘膜與硫酸結(jié)合在腸粘膜與硫酸結(jié)合無效無效, ,舌下、靜脈舌下、靜脈起效快起效快; ;氣霧氣霧 作用迅速。作用迅速。 藥理作用藥理作用 激動(dòng)激動(dòng)1 1、2 2（+） 1 1興奮心臟興奮心臟1 1 受體受體正性肌力、正性頻率正性肌力、正性頻率 加快傳導(dǎo)、加快傳導(dǎo)、HRADHRAD（對異位起搏點(diǎn)

22、弱）（對異位起搏點(diǎn)弱）, ,心律失常心律失常 2 2擴(kuò)血管擴(kuò)血管: : （）（）2 2 明顯舒張骨骼肌血管、舒張冠脈 明顯舒張骨骼肌血管、舒張冠脈 舒張腎血管和腸系膜作用弱舒張腎血管和腸系膜作用弱 血壓小劑量靜滴小劑量靜滴: :興奮心臟興奮心臟收縮壓收縮壓, , 舒張血管舒張血管舒張壓略降舒張壓略降 : :舒張壓降低明顯舒張壓降低明顯, ,平均血壓平均血壓。 第四節(jié)第四節(jié) 受體激動(dòng)藥受體激動(dòng)藥 異丙腎上腺素（異丙腎上腺素（isoprenaline,喘息定）喘息定） 2021/2/626 3舒張支氣管平滑肌舒張支氣管平滑肌:作用強(qiáng)于作用強(qiáng)于AD 抑制組胺等過敏物質(zhì)釋放抑制組胺等過敏物質(zhì)釋放 4其

23、他其他:肝糖原及脂肪分解肝糖原及脂肪分解,升血糖作用弱升血糖作用弱; 耗氧量耗氧量; 中樞興奮弱。中樞興奮弱。 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1. 支氣管哮喘支氣管哮喘:用于控制急性發(fā)作用于控制急性發(fā)作,長期使用長期使用 產(chǎn)生耐受性。產(chǎn)生耐受性。 2房室傳導(dǎo)阻滯房室傳導(dǎo)阻滯:II、III傳導(dǎo)阻滯（舌下、靜）。傳導(dǎo)阻滯（舌下、靜）。 3心臟驟停心臟驟停:用于竇房結(jié)衰竭、傳導(dǎo)阻滯所致。用于竇房結(jié)衰竭、傳導(dǎo)阻滯所致。 常與常與NA、間羥胺合用、間羥胺合用,心內(nèi)注射。心內(nèi)注射。 4感染性休克感染性休克:用于低排高阻性休克。用于低排高阻性休克。 2021/2/627 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 1. 1. 心率加快、心悸、頭痛。劑量過大心率加快、心悸、頭痛。劑量過大, ,心肌耗氧量心肌耗氧量,心律失心律失 常。常。 2.2.禁忌癥禁忌癥: : 冠心病、心肌炎、甲亢。冠心病、心肌炎、甲亢。 2021/2/628 1.1. POPO無效無效, ,僅供僅供i.vi.v 2.2. 作用作用: :