足細(xì)胞病發(fā)病機(jī)制___

1、一、腎小球足細(xì)胞（臟層上皮細(xì)胞）功能 1、腎小球足細(xì)胞是濾過(guò)屏障的一部分，其濾過(guò)孔徑 為4-14nm，是濾過(guò)膜中最后一道屏障，又是濾過(guò) 膜中最小的濾過(guò)孔。 2、足細(xì)胞是合成富含帶陰電荷組成屏障的硫酸類(lèi)肝 素的主要來(lái)源細(xì)胞，并將硫酸類(lèi)肝素分布于基底 膜（GBM）及其兩側(cè)。足細(xì)胞本身也覆蓋著帶陰 電荷的唾液酸糖蛋白，共同維持著濾過(guò)膜的電荷 屏障功能。 3、足細(xì)胞通過(guò)旁分泌途徑合成與分泌前列 環(huán)素E2(PGE2)、前列腺素I2（PGI2）和血 栓素2（TXA2），參與腎小球血流動(dòng)力學(xué) 的調(diào)節(jié)功能。 4、足細(xì)胞可產(chǎn)生組成腎小球基底膜主要膠 原成分的型膠原與氨基多糖類(lèi)一起參與 對(duì)損傷基底膜的修復(fù)。 二、

2、足細(xì)胞的損傷機(jī)制與足細(xì)胞病 1 1、損傷足細(xì)胞的致病因素、損傷足細(xì)胞的致病因素： （1）免疫介導(dǎo)的損傷。 （2）腎小球血流動(dòng)力學(xué)異常改變對(duì)足細(xì)胞損傷。 （3）腎毒性藥物與毒物對(duì)足細(xì)胞的損傷； （4）代謝異常性損傷。 （5）大量蛋白尿漏出。 （6）感染（HIV）均可對(duì)足細(xì)胞損傷。 2 2、損傷后足細(xì)胞數(shù)量減少的原因、損傷后足細(xì)胞數(shù)量減少的原因 （1）足細(xì)胞是一種高度分化的細(xì)胞，增生能力弱。 （2）足細(xì)胞分裂中的缺陷，導(dǎo)致分裂障礙。 （3）足細(xì)胞由于局部血管緊張素（Ang）和趨化 生長(zhǎng)因子（TGF-）生成增加，促使了足細(xì)胞的凋 亡，數(shù)量減少。（腎性高血壓、免疫反應(yīng)加快細(xì)胞 凋亡、臨床常見(jiàn)用ACEI

3、類(lèi)藥的機(jī)理與此有關(guān)） （4）足細(xì)胞周?chē)h(huán)境因素造成足細(xì)胞和基底膜連接 受損，足細(xì)胞從GBM脫落。 3. 3. 足細(xì)胞損傷后的功能變化足細(xì)胞損傷后的功能變化 （1）受損傷后的足細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子， 進(jìn)一步導(dǎo)致足細(xì)胞的減少和其他固有細(xì)胞 損傷。 2）高表達(dá)巨細(xì)胞游走抑制因子（MIF）的 足細(xì)胞，一方面導(dǎo)致自身的損傷，另一面 也導(dǎo)致系膜基質(zhì)分泌增多，進(jìn)而引起系膜 增生。 （3）足細(xì)胞的脫落，GBM裸 露，導(dǎo)致裸露區(qū)域毛細(xì)血 管袢的張力與腎小球靜水 壓平衡紊亂。 （4）裸露的GBM與鮑曼氏囊 接觸粘連，壁層上皮細(xì)胞 粘附沿基底膜生長(zhǎng)，致毛 細(xì)血管結(jié)構(gòu)毀損，繼發(fā)透 明物質(zhì)沉積，腎小球硬化 形成。 三

4、、足細(xì)胞損傷后的形態(tài)改變?nèi)?、足?xì)胞損傷后的形態(tài)改變 退行性變進(jìn)展到經(jīng)典的局灶節(jié)段性病變; 炎癥反應(yīng)后進(jìn)展到新月體形成； 異常增生導(dǎo)致塌陷型局灶節(jié)段性腎小球固 有細(xì)胞硬化。 四、足細(xì)胞損傷后的病理變化四、足細(xì)胞損傷后的病理變化 1、足細(xì)胞空泡變性與腫脹、壞死。 常見(jiàn)于以大量蛋白尿和腎病綜合征 為主的腎小球腎炎和腎小球病。 細(xì)胞型局造節(jié)段性腎小球硬化時(shí)，足細(xì)胞 不但肥大和變性，尚可見(jiàn)增生。 2、足細(xì)胞足突融合: 電鏡下足細(xì)胞的足突融合或稱(chēng) 微細(xì)絨毛狀變性，稱(chēng)足突細(xì)胞融合，主要 是由于足細(xì)胞表面電荷減少或消失造成的 （見(jiàn)圖2-14、15）。 常見(jiàn)于微小病變性腎小球病， 以大量蛋白尿或腎病綜合征為主的

5、腎小球 腎炎或腎小球病。足突細(xì)胞粘連、倒?fàn)睢?融合成電子密度高的堤狀，附于 GBM外側(cè)。 3、足細(xì)胞增生： 足細(xì)胞增多并松散地分布與腎 小囊內(nèi)，可行成假新月體狀（見(jiàn)圖2-16）。 常見(jiàn)于細(xì)胞型局灶節(jié)段性腎小球硬化癥。 4、泡沫細(xì)胞形成： 此改變常見(jiàn)于大量蛋白時(shí)，足細(xì)胞吞 噬較多的蛋白和脂質(zhì)，在細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大量 蛋白或脂質(zhì)空泡。 五、足細(xì)胞損傷后的臨床表現(xiàn)五、足細(xì)胞損傷后的臨床表現(xiàn) 原發(fā)性足細(xì)胞損傷后常以微原發(fā)性足細(xì)胞損傷后常以微 小病變、局灶節(jié)段性腎小球硬化以及膜小病變、局灶節(jié)段性腎小球硬化以及膜 性腎病的表現(xiàn)形式而發(fā)病。性腎病的表現(xiàn)形式而發(fā)病。 1 1、以微小病類(lèi)型發(fā)病的臨床表現(xiàn)、以微小病類(lèi)型

6、發(fā)病的臨床表現(xiàn): : 發(fā)病特點(diǎn)：發(fā)病特點(diǎn)：常見(jiàn)于兒童，發(fā)病高峰年齡為26 歲。 發(fā)病率：發(fā)病率：人群發(fā)病率為萬(wàn)分之二，占兒童腎 病綜合征的7590以上。 前驅(qū)?。呵膀?qū)?。杭s1/3患者病前有上呼吸道感染或其 他感染。 起病大多較急，起病大多較急，典型病例首發(fā)癥狀多為明顯 的腎病綜合征，血壓正常。 血尿：血尿：20患者可見(jiàn)不同程度的鏡下血尿， 隨著年齡增大，鏡下血尿發(fā)病率也增加， 特別是在60歲以上的患者中，由于腎間質(zhì) 炎癥、纖維化、血管病變，鏡下血尿的發(fā) 病率更高，但肉眼血尿罕見(jiàn)。 蛋白尿：蛋白尿：嚴(yán)重病例中，24小時(shí)尿蛋白可超 過(guò)40克。兒童中尿蛋白是典型的高選擇性 蛋白尿，主要包括清蛋白及極

7、少量大分子 蛋白，如IgA、巨球蛋白C3;成人則表現(xiàn)不 一，60歲以上的老年患者的微小病病型腎 病，可表現(xiàn)為非選擇性蛋白尿，而且常伴 有高血壓和GFR下降。 2 2、以局灶性節(jié)段性腎小球硬化型發(fā)病形式足、以局灶性節(jié)段性腎小球硬化型發(fā)病形式足 細(xì)胞損傷后的臨床表現(xiàn)細(xì)胞損傷后的臨床表現(xiàn); ; 原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球固有細(xì) 胞硬化癥，主要是由于腎小球血流動(dòng)力學(xué) 的異常導(dǎo)致足細(xì)胞損傷。該類(lèi)病人中存在 著體液免疫與細(xì)胞免疫的損傷因素。 該類(lèi)型病人的臨床表現(xiàn):可發(fā)生任 何年齡，但以青年為主，也可發(fā)生在兒童， 人群發(fā)病率為萬(wàn)分之一，男性多于女性。 臨床表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿，以白蛋 白為多見(jiàn)，典型病例以腎病綜合

8、征形式起 病。蛋白尿越多預(yù)后較差。 有50%-60%的患者有血尿 有高血壓和固有細(xì)胞功能損害者 10%-50%不等。 3 3、以膜性腎病形式發(fā)病的足細(xì)胞損傷后的臨、以膜性腎病形式發(fā)病的足細(xì)胞損傷后的臨 床表現(xiàn)床表現(xiàn) 以膜性腎病形式發(fā)病的患者，主 要是以大量蛋白尿或腎病綜合征為主要臨 床表現(xiàn)。 根據(jù)導(dǎo)致足細(xì)胞損傷的病因和發(fā) 病機(jī)理不同，可分為原發(fā)與繼發(fā)兩大類(lèi)型 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) （1）發(fā)病特點(diǎn)：可發(fā)生于任何年齡，以成人 多見(jiàn)，高發(fā)年齡為35-40歲。 （2）發(fā)病率：原發(fā)性膜性腎病形式發(fā)病的占 所有原發(fā)性腎小球疾病的8.8%-11.6%。男 性為女性的2倍。 （3）起病特點(diǎn)：起病隱匿，少數(shù)有前驅(qū)感

9、染 （4）蛋白尿：無(wú)癥狀性蛋白尿?yàn)槭装l(fā)癥狀， 均為非選擇性蛋白尿。 （5）血尿：成人鏡下血尿約占60%，兒童可 有肉眼血尿 （6）尿沉渣檢查：出現(xiàn)管型尿，少見(jiàn)卵圓形 的脂滴，顆粒管型，透明管型和脂肪管型， 但紅細(xì)胞管型很少見(jiàn)。 （7）血壓變化：早期血壓可正常，隨著病程 進(jìn)展，約50%的患者出現(xiàn)高血壓，可隨病情 緩解而消失。 （8）水腫。 （9）免疫指標(biāo)：補(bǔ)體水平正常，若補(bǔ)體水平 下降應(yīng)考慮為繼發(fā)性對(duì)足細(xì)胞損傷 （10）腎臟功能變化 11）嚴(yán)重并發(fā)癥 高凝血癥導(dǎo)致腎靜脈血栓形成；合并抗腎 小球基底膜新月體腎炎。 六. .足細(xì)胞病臨床、病理學(xué)動(dòng)態(tài)觀察 1、以微小病變型發(fā)病者的病理改變與觀察以微小病

10、變型發(fā)病者的病理改變與觀察 在電鏡下顯示足細(xì)胞腫脹呈彌漫性， 足突融合與消失，是微小病變型的主要診 斷依據(jù)。 （ 1）頂端型改變： 腎小球尿極足細(xì) 胞聚集、空泡樣變、GBM與 小囊粘連、毛細(xì)血管細(xì)胞 腫脹與泡沫樣變、GBM透明 變性 2、以局灶階段性腎小球腎炎發(fā)、以局灶階段性腎小球腎炎發(fā) 病的病理改變與觀察病的病理改變與觀察 （2）塌陷型病變：即腎小球毛細(xì)血 管內(nèi)腔隙因GBM閉塞性收縮和皺縮而變小， 而無(wú)系膜與毛細(xì)血管內(nèi)基質(zhì)增多。電鏡下 顯示GBM廣泛皺縮和折疊。足細(xì)胞腫脹 、 充填囊腔，胞質(zhì)內(nèi)看大量再吸收的蛋白小 滴。腎小管和間質(zhì)病變顯著與腎小球病變 不成比例。 （3）細(xì)胞型病變：表現(xiàn)為局灶

11、階段性分布的 毛細(xì)血管內(nèi)外細(xì)胞增多，而毛細(xì)血管外， 足細(xì)胞腫脹，肥厚、形成一個(gè)不與壁層上 皮細(xì)胞相連的假性新月體。 而電鏡發(fā)現(xiàn)：硬化病灶有大塊電 子致密物沉積，非硬化的毛細(xì)血管袢呈廣 泛性足細(xì)胞足突融合和消失，血管塌陷、 GBM斷裂、系膜細(xì)胞增生、基質(zhì)增多，病重 時(shí)足細(xì)胞與GBM分離、脫離。 3 3、以膜性腎病發(fā)病的病理改變與觀察、以膜性腎病發(fā)病的病理改變與觀察 由于免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致足細(xì)胞 損傷，足細(xì)胞損傷導(dǎo)致大量蛋白尿，大量 蛋白尿?qū)е履I小管上皮細(xì)胞繼發(fā)空泡變形 和脂肪變性。這是以膜性腎病發(fā)病的特點(diǎn)。 發(fā)病早期可見(jiàn)腎皮質(zhì)蒼白、增厚、腎體積 增大表現(xiàn)。 膜性腎病發(fā)病，足細(xì)胞損傷病理特點(diǎn)：膜性

12、腎病發(fā)病，足細(xì)胞損傷病理特點(diǎn)： 根據(jù)原發(fā)性膜性腎病的發(fā)病規(guī)律，其形 態(tài)學(xué)的特點(diǎn)可分為五期： 期：光鏡檢查僅有足細(xì)胞下少量顆粒狀嗜 復(fù)紅蛋白沉著與炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；電鏡檢查： 基底膜明顯增厚，足細(xì)胞下，可見(jiàn)多數(shù)排 列有序的電子致密物沉積，有足突融合 （見(jiàn)圖3-12、18、19、21）。 期：免疫病理檢查為典型陽(yáng)性，光鏡下腎 小球基底膜彌漫增厚，可見(jiàn)釘突形成，釘突間 排列有序的嗜復(fù)紅蛋白沉積；電鏡下，基底膜 明顯增厚，足細(xì)胞下可見(jiàn)許多排列有序的電子 致密物沉積，足突融合（見(jiàn)圖3-13）。 期：免疫病理出現(xiàn)典型陽(yáng)性，光鏡下 基底膜增厚更加明顯，系膜基質(zhì)增多，增 厚的基底膜內(nèi)有許多嗜復(fù)紅蛋白沉積，基 底膜

13、的釘突結(jié)構(gòu)不明顯，甚至消失，呈現(xiàn) 雙軌征，或環(huán)狀體；電鏡下，可見(jiàn)增厚的 基底膜內(nèi)有許多電子致密物沉積，足突融 合（見(jiàn)圖3-14、15）。 期：光鏡下見(jiàn)基底膜更加增厚，系膜 基質(zhì)更加增多，毛細(xì)血管腔狹窄，纖維化， 硬化的腎小球增多，增厚的基底膜呈環(huán)狀 體或雙軌征，基底膜內(nèi)嗜復(fù)紅蛋白沉積。 說(shuō)明病變進(jìn)入晚期；電鏡下，仍可見(jiàn)電子 致密物在基底膜內(nèi)沉積，有時(shí)則見(jiàn)電子致 密物吸收溶解后遺留的空白區(qū)，使之呈蟲(chóng) 噬狀，足突融合（見(jiàn)圖3-16、20）。 期：為膜性腎病吸收好轉(zhuǎn)期。當(dāng)上述各 期的膜性腎病的免疫復(fù)合物停止沉積，均 可轉(zhuǎn)為該期。免疫病理檢查多為陰性。光 鏡下，可見(jiàn)腎小球毛細(xì)血管基底膜階段性 不規(guī)則增

14、厚或基本正常。電鏡下基底膜可 見(jiàn)空白區(qū)，足突階段性融合或基本恢復(fù)正 常（見(jiàn)圖3-17）。 4 4、導(dǎo)致足細(xì)胞病惡化進(jìn)展之主要病理改變與、導(dǎo)致足細(xì)胞病惡化進(jìn)展之主要病理改變與 臨床觀察臨床觀察 （1）足細(xì)胞病早期異常病理改變抑制了免疫 抑制劑藥效的充分發(fā)揮。 （2）足細(xì)胞病的晚期，腎小球硬化，腎小 管間質(zhì)纖維化的形成促進(jìn)了病情惡化進(jìn) 展。 導(dǎo)致腎小球固有細(xì)胞功能下降的主要 原因 是未被控制的大量非選擇性 蛋白尿，激活了腎小球硬化、腎小 管間質(zhì)纖維化進(jìn)展， 七. .足細(xì)胞病的診斷要點(diǎn) （1）臨床表現(xiàn)：大量蛋白尿或腎病綜合征表現(xiàn)：膜性腎病時(shí)中老年 多見(jiàn)，微小病變型以?xún)和c青年多見(jiàn)； （2）光鏡檢查：

15、腎小球病變?cè)缙谳p微，微小病變型晚期與早期局灶 階段性腎小球腎炎早期均為局灶階段性病變。病變部分僅有系膜 基質(zhì)增多，而無(wú)細(xì)胞硬化，后期可見(jiàn)腎小球固有細(xì)胞硬化。 塌陷型腎小球病變呈現(xiàn)基底膜塌陷，足突細(xì)胞嚴(yán)重空泡變性。 膜性腎病時(shí)基底膜增厚，釘突形成，管腔變狹窄，形成假雙軌與 環(huán)狀體結(jié)構(gòu)。 （3）電鏡檢查：足細(xì)胞足突廣泛融合，病變部位系膜基質(zhì)增多，伴 有電子致密物沉積，使管腔狹窄或閉塞。 2、足細(xì)胞足突融合: 電鏡下足細(xì)胞的足突融合或稱(chēng) 微細(xì)絨毛狀變性，稱(chēng)足突細(xì)胞融合，主要 是由于足細(xì)胞表面電荷減少或消失造成的 （見(jiàn)圖2-14、15）。 常見(jiàn)于微小病變性腎小球病， 以大量蛋白尿或腎病綜合征為主的腎小

16、球 腎炎或腎小球病。足突細(xì)胞粘連、倒?fàn)睢?融合成電子密度高的堤狀，附于 GBM外側(cè)。 起病大多較急，起病大多較急，典型病例首發(fā)癥狀多為明顯 的腎病綜合征，血壓正常。 血尿：血尿：20患者可見(jiàn)不同程度的鏡下血尿， 隨著年齡增大，鏡下血尿發(fā)病率也增加， 特別是在60歲以上的患者中，由于腎間質(zhì) 炎癥、纖維化、血管病變，鏡下血尿的發(fā) 病率更高，但肉眼血尿罕見(jiàn)。 3 3、以膜性腎病形式發(fā)病的足細(xì)胞損傷后的臨、以膜性腎病形式發(fā)病的足細(xì)胞損傷后的臨 床表現(xiàn)床表現(xiàn) 以膜性腎病形式發(fā)病的患者，主 要是以大量蛋白尿或腎病綜合征為主要臨 床表現(xiàn)。 根據(jù)導(dǎo)致足細(xì)胞損傷的病因和發(fā) 病機(jī)理不同，可分為原發(fā)與繼發(fā)兩大類(lèi)型 （ 1）頂端型改變： 腎小球尿極足細(xì) 胞聚集、空泡樣變、GBM與 小囊粘連、毛細(xì)血管細(xì)胞 腫脹與泡沫樣變、GBM透明 變性 2、以局灶階段性腎小球腎炎發(fā)、以局灶階段性腎小球腎炎發(fā) 病的病理改變與觀察病的病理改變與觀察 膜性腎病發(fā)病，足細(xì)胞損傷病理特點(diǎn)：膜性腎病發(fā)病，足細(xì)胞