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1、化療藥物的分類及作用機(jī)制 化療藥物分類(根據(jù)來(lái)源和作用機(jī)制): 1.烷化劑:氮芥、苯丁酸氮芥、美法侖、環(huán)磷酰胺、異環(huán) 磷酰胺、賽替派、達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺 2.抗生素類:柔紅霉素、阿霉素、脂質(zhì)體阿霉素、表阿霉 素、絲裂霉素、博萊霉素、米托蒽醌、放線菌素D 3.抗代謝藥物:甲氨蝶呤、培美曲塞、氟尿嘧啶、替加氟、 阿糖胞苷、吉西他濱 4.植物類藥:長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇、 多西他賽、依托泊苷、拓?fù)涮婵?5.鉑類:順鉑、卡鉑、草酸鉑、奈達(dá)鉑 6.激素類:雌激素、雄激素、三苯氧胺、芳香化酶抑制劑、 抗雄激素藥物、LH-RH類似物 7.靶向類藥物: 小分子藥物:伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、
2、索拉非尼、拉帕替尼、蘇 尼替尼 單克隆抗體:利妥昔單抗、西妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗 化療藥的作用機(jī)制分類: 1.直接破壞DNA 2.間接破壞DNA 3.作用于微管蛋白 4.蛋白質(zhì)合成的抑制劑 1.直接破壞DNA: (1)烷化劑:有一個(gè)或多個(gè)活潑的烷基,所含烷基能與細(xì)胞的DNA、 RNA或蛋白質(zhì)中親核基團(tuán)烷化可形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤,使DNA 鏈斷裂,在下一次復(fù)制時(shí),又可使堿基錯(cuò)配,造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的 損害 。 (2)鉑類:類似于雙功能烷化劑,鉑原子只有順式才有作用,反式無(wú)效 。 (3)DNA嵌合類:能插入DNA的雙螺旋鏈,改變DNA的模板性質(zhì),抑 制DNA聚合酶從而抑制DNA、R
3、NA合成。 如:放線菌素D、阿霉素、柔紅霉素等。 2.間接破壞DNA: (1)影響核酸合成(抗代謝藥):利用其本身化學(xué)結(jié)構(gòu)與體內(nèi)的核酸代謝物相 似,從而競(jìng)爭(zhēng)同一酶系,影響酶與代謝物間的正常生化反應(yīng)速率,而減少或 取消代謝物的生成;或以“偽”物質(zhì)身份參與生化反應(yīng),生成無(wú)生物活性的產(chǎn)物 ,而阻斷某一代謝,致使該合成路徑受阻。 如:氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等。 (2)產(chǎn)生自由基引起堿基損傷和DNA鏈斷裂。 如 :博來(lái)霉素、絲裂霉素。 (3)抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶,使DNA與酶蛋白結(jié)合形成易解離的復(fù)合物趨于穩(wěn)定 和僵化,從而使DNA鏈斷裂。 如:伊立替康、拓?fù)涮婵档取?3.作用于微管蛋白 : 主要作用妨礙微管
4、形成或促進(jìn)分解,從而抑制有絲分裂。 如:長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿等。 4.蛋白質(zhì)合成的抑制劑: 利用其本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)與氨基酸結(jié)合,以“偽”物質(zhì)身份 參與生化反應(yīng),生成無(wú)生物活性的產(chǎn)物,而抑制蛋白質(zhì)合 成。 如:嘌呤霉素。 化療藥對(duì)細(xì)胞增殖周期及各時(shí)相不同作用分類 細(xì)胞周期: DNA合成前期(G1) :指細(xì)胞分裂終了到開始合成DNA之間的這段時(shí)期,約占細(xì)胞 周期的1/2。 DNA合成期(S):主要合成DNA,同時(shí)也合成RNA和蛋白質(zhì),約占細(xì)胞周期的1/4。 DNA合成后期(G2):亦稱有絲分裂前期,為DNA合成結(jié)束后的一段間期,此期內(nèi) RNA和蛋白質(zhì)繼續(xù)合成,約占細(xì)胞周期的1/5。 有絲分裂期(M):約
5、占細(xì)胞周期的1/20,分為前、中、后、末四個(gè)時(shí)相,該期內(nèi) RNA合成停止。蛋白質(zhì)合成減少,細(xì)胞含有二倍的DNA,分裂成二個(gè)G1期子細(xì)胞。每 個(gè)子細(xì)胞可立即進(jìn)入下一細(xì)胞周期,或進(jìn)入非增殖狀態(tài),即G0期。 細(xì)胞增殖周期 S DNA合成期 G2 分裂前期 M 分裂期 無(wú)增殖力細(xì)胞 G0 靜止期 G1 合成前期 化療藥對(duì)細(xì)胞增殖周期及各時(shí)相不同作用分類 1. 細(xì)胞周期非特異性藥物(CCNSA): 對(duì)整個(gè)增殖周期中的細(xì)胞均有殺滅作用。呈劑量依賴性,推薦大劑量 間歇性給藥。 如:烷化劑、抗生素類和激素類。 2. 細(xì)胞周期特異性藥物(CCSA): 只對(duì)某一時(shí)相有殺傷作用的藥物,主要?dú)鲋称诘募?xì)胞,G0期細(xì)
6、胞 不敏感。呈時(shí)間依賴性,推薦小劑量持續(xù)給藥。 如:抗代謝和植物類。 烷化劑 環(huán)磷酰胺(CTX,cyclophosphamide) 氮芥衍生物,屬細(xì)胞周期非特異性藥物,在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素 P450(CYP450)活化后,產(chǎn)生具有烷化活性的磷酰胺氮芥,發(fā)揮其細(xì) 胞毒作用。 異環(huán)磷酰胺(IFO,ifosfamide) 細(xì)胞周期非特異性藥物,與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié),抑制DNA的合成,也 可干擾RNA的功能,經(jīng)肝藥酶活化生成異磷酰胺氮芥,發(fā)揮其細(xì)胞毒 作用。 抗生素類 阿霉素(ADM,adriamycin) 細(xì)胞周期非特異性藥物,嵌入DNA的相鄰堿基對(duì),使DNA鏈裂解,阻 礙DNA及RNA的合成。 表阿霉
7、素/表柔比星(EPI,epirubicin) 細(xì)胞周期非特異性藥物,嵌入DNA的相鄰堿基對(duì),干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程,阻 止mRNA的形成,抑制DNA及RNA的合成。 抗生素類 博來(lái)霉素/平陽(yáng)霉素(BLM,bleomycin) 細(xì)胞周期非特異性藥物,抑制癌細(xì)胞DNA的合成和切斷DNA鏈,影響 癌細(xì)胞代謝功能,促進(jìn)癌細(xì)胞變性、壞死。 放線菌素D/更生霉素(KSM,dactinomycin,actinomycin-D) 細(xì)胞周期非特異性藥物,作用于RNA,高濃度時(shí)則同時(shí)影響RNA與 DNA合成。 抗代謝藥物 甲氨蝶呤(MTX,methotrexate) 葉酸類似物,競(jìng)爭(zhēng)性與二氫葉酸還原酶結(jié)合,阻止其還原為四氫
8、葉酸,導(dǎo)致 合成所需的還原型葉酸不足,間接影響DNA合成。 氟尿嘧啶(5-FU,5-fluorouracil) 5-FU活化成氟尿嘧啶脫氧核苷酸,抑制胸苷酸合成酶的活性,使脫氧胸腺嘧 啶核苷酸缺乏,影響DNA合成。 吉西他濱/健擇(GEM,gemcitabine,Gemzar) 細(xì)胞周期特異性藥物,主要?dú)幱赟期(DNA合成)的細(xì)胞,同時(shí)也阻斷 細(xì)胞增殖由G1向S期過(guò)渡的進(jìn)程。 植物類藥 紫杉醇/泰素(PTX,paclitaxel,Taxol) 通過(guò)促進(jìn)微管蛋白聚合,抑制解聚,保持微管蛋白穩(wěn)定,抑制細(xì)胞有 絲分裂。 多西他賽/泰索帝/多西紫杉醇(TXT,docetaxel,taxotere)
9、 半合成的紫杉?jí)A類藥物,其作用機(jī)制與紫杉醇相同。 植物類藥 依托泊苷/拉司太特(VP-16,etoposide) 細(xì)胞周期特異性藥物,作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶,形成藥物-酶-DNA 穩(wěn)定的可逆性復(fù)合物,阻礙DNA修復(fù)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這復(fù)合物可隨藥物的 清除而逆轉(zhuǎn) ,使損傷的DNA得到修復(fù),降低了細(xì)胞毒作用。 長(zhǎng)春新堿(VCR,vincristine) 主要抑制微管蛋白的聚合而影響紡錘體微管的形成,使有絲分裂停止 于中期;還可干擾蛋白質(zhì)代謝及抑制RNA多聚酶的活力,并抑制細(xì)胞 膜類脂質(zhì)的合成和氨基酸在細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)。 鉑類 卡鉑(CARBO,CBP,carboplatin,paraplatin) 細(xì)胞周期非特異性藥物,直接作用于DNA,主要與細(xì)胞DNA的鏈間及 鏈內(nèi)交聯(lián),破壞DNA而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。 順鉑(DDP,cisplatin) 細(xì)胞周期非特異性藥物,為鉑的金屬絡(luò)合物(雜類),與DNA鏈上的 堿基作用,改變其正常模板的功能,引
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