心絞痛現(xiàn)狀與藥物治療課件

1、 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科 姜志安姜志安 2009.12.5 1心絞痛現(xiàn)狀與藥物治療 2 心絞痛的危害 對生活質(zhì)量的影響對生活質(zhì)量的影響 頻繁心絞痛，運(yùn)動耐量頻繁心絞痛，運(yùn)動耐量活動受活動受 限，喪失勞力限，喪失勞力 威脅生命：威脅生命： 可進(jìn)展為心血管事件可進(jìn)展為心血管事件 致死致殘致死致殘 預(yù)期壽命預(yù)期壽命 社會負(fù)擔(dān)：社會負(fù)擔(dān)： 占醫(yī)療費(fèi)用相當(dāng)大比重，占醫(yī)療費(fèi)用相當(dāng)大比重， 絕大多數(shù)用于住院及再灌注治療絕大多數(shù)用于住院及再灌注治療 Heart. 2006 May; 92(5): 619624 3 心絞痛流行病學(xué) 美國 1） 美國有1200萬缺血性心臟病，600萬

2、有心絞痛，700萬人 發(fā)生過心梗 在心梗發(fā)作后的五年內(nèi)50%的病人出現(xiàn)心絞痛 歐洲 2） 4554歲女性的心絞痛患病率為0.1%1%，男性 2-5% 6574歲女性的患病率猛增至10%15%，男性10-20% 中國中國 3） ） 中國心絞痛的患病率約為中國心絞痛的患病率約為0.9-1.3%, 約約1600萬，其中約萬，其中約 900萬接受治療萬接受治療 1）Harrison 2007 Edition 2）2006 ESC guideline for stable angina 3）Social Survey Research Information，2008 4 LAD狹窄狹窄 PTCA后的結(jié)

3、果后的結(jié)果 慢性穩(wěn)定性心絞痛的治療策略慢性穩(wěn)定性心絞痛的治療策略 Sequential venous bypass Rd I LAD 生活方式調(diào)整生活方式調(diào)整 外加外加 5 穩(wěn)定性心絞痛治療的兩個主要目的穩(wěn)定性心絞痛治療的兩個主要目的 The goals of treatment include relief of symptoms, inhibition or slowing of disease progression, prevention of future cardiac events such as myocardial infarction (MI), and improved

4、survival. ACC/AHA 指南指南ESC/中國中國指南指南 首要目的是預(yù)防心肌梗死和 死亡（延長壽命） 其次減少心絞痛的癥狀和缺 血的發(fā)生，改善生活質(zhì)量 預(yù)防心肌梗死和死亡，改善 預(yù)后； 減少或消除癥狀 Circulation, 1999; 99: 2829Eur Heart J, 2006; 27: 1341 減輕癥狀減輕癥狀 ( (抗心絞痛治療抗心絞痛治療) ) 減少心絞痛的癥狀減少心絞痛的癥狀 和缺血的發(fā)生和缺血的發(fā)生 預(yù)防事件預(yù)防事件 ( (改善預(yù)后改善預(yù)后) ) 預(yù)防心肌梗死和死亡預(yù)防心肌梗死和死亡 6 用于改善心絞痛癥狀的藥物用于改善心絞痛癥狀的藥物 硝酸甘油（用于急救）

5、硝酸甘油（用于急救） 已經(jīng)有100多年的歷史 長效硝酸酯：單硝酸異山梨酯緩釋片長效硝酸酯：單硝酸異山梨酯緩釋片/膠囊膠囊 在中國上市時間：1980s 阻滯劑：美托洛爾，比索洛爾阻滯劑：美托洛爾，比索洛爾 在中國上市時間：1980s 鈣離子拮抗劑：硝苯地平，氨氯地平，非洛地平鈣離子拮抗劑：硝苯地平，氨氯地平，非洛地平 在中國上市時間：1990s 7 用于改善心絞痛預(yù)后的藥物用于改善心絞痛預(yù)后的藥物 抗血小板藥物：阿司匹林抗血小板藥物：阿司匹林(A) 所有無用藥禁忌者 他汀類藥物他汀類藥物 (A) 所有冠心病穩(wěn)定性心絞痛患者，LDL-C2.60 mmoVL(100 mg/dl ) ACEI (A)

6、 所有合并DM、HF、左心室收縮功能不全、高血壓、MI后左室功能不 全的患者 受體阻滯劑受體阻滯劑(A) MI后穩(wěn)定性心絞痛或患者 中華心血管病雜志中華心血管病雜志.2007;35(3):195-206 8 抗心絞痛藥物的臨床使用抗心絞痛藥物的臨床使用 緩解心肌缺血癥狀緩解心肌缺血癥狀改善預(yù)后改善預(yù)后 勞力性心勞力性心 絞痛絞痛 靜息心絞痛靜息心絞痛預(yù)防預(yù)防CHD死亡和死亡和 非致死性非致死性MI 降低死亡率降低死亡率 阿司匹林阿司匹林 他汀類他汀類 ACEI, ARB -阻滯劑阻滯劑 硝酸酯類硝酸酯類 Ca拮抗劑拮抗劑 8 從臨床上，缺乏一種藥物能適用所有類型心絞痛，并能兼顧從臨床上，缺乏一

7、種藥物能適用所有類型心絞痛，并能兼顧 緩解癥狀和改善預(yù)后緩解癥狀和改善預(yù)后 9 目前臨床心絞痛藥物治療的困惑 降脂治療、抗栓、降壓治療藥物突飛猛進(jìn)， 但近20年抗心絞痛無新藥出現(xiàn) 傳統(tǒng)的硝酸酯治療頭痛發(fā)生率高、耐藥性 問題困擾臨床使用 心絞痛治療中，既能有效控制/緩解癥狀， 又可改善遠(yuǎn)期預(yù)后的藥物較少 從臨床上期待新的治療藥物能有效治療心從臨床上期待新的治療藥物能有效治療心 絞痛，并能改善預(yù)后的藥物絞痛，并能改善預(yù)后的藥物 10 全新的心絞痛治療藥物全新的心絞痛治療藥物 -喜格邁喜格邁 ( (尼可地爾片尼可地爾片) ) 首個上市的鉀離子通道開放劑，作用機(jī)制獨(dú)特首個上市的鉀離子通道開放劑，作用機(jī)

8、制獨(dú)特 既能有效控制心絞痛癥狀，又能改善預(yù)后既能有效控制心絞痛癥狀，又能改善預(yù)后 11 11 尼可地爾分子式尼可地爾分子式 煙酰胺尼可地爾 硝酸甘油NTG CH2-ONO2 CH-ONO2 CH2-ONO2 ONO2 O2NO O O ISDN HO O O ONO2 ISMN 12 12 Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24 具有獨(dú)特雙重機(jī)制的具有獨(dú)特雙重機(jī)制的K通道開放劑通道開放劑 尼可地爾首個上市的鉀離子通道開放劑尼可地爾首個上市的鉀離子通道開放劑 Nitrates-like effects 類硝酸酯作用 KATP channel opener ATP敏感的鉀離子通

9、道開放劑 13 VMSC 類硝酸酯作用類硝酸酯作用 Ca2+ Ca2+敏感性敏感性 KATP通道開放作用通道開放作用 K+ 超極化超極化 cGMP 產(chǎn)生產(chǎn)生 Ca2+ Ca2+i降低降低 血管舒張血管舒張 尼可地爾的抗心絞痛作用機(jī)制尼可地爾的抗心絞痛作用機(jī)制 13 激活Ca2+泵，鈣離子外流 降低收縮蛋白對Ca2+的敏感性 Ca2+通道關(guān)閉， Ca2+內(nèi)流 14 尼可地爾對冠狀血管作用部位尼可地爾對冠狀血管作用部位 14 前前后后后后后后前前前前 尼可地爾尼可地爾 （200g/kg200g/kg） NTGNTG （20g/kg20g/kg） NTGNTG （20g/kg20g/kg） NTGN

10、TG （20g/kg20g/kg） 尼可地爾尼可地爾 （200g/kg200g/kg） 尼可地爾尼可地爾 （200g/kg200g/kg） * * * * * * * * * * IDID100 100 （mm）100100IDID200 200 （mm）200200ID ID （mm） * *p0.05p0.05* * *p0.01p0.01 關(guān)口展代等. 脈管學(xué), 1988; 28: 811 毛細(xì)血管毛細(xì)血管阻力血管阻力血管大血管大血管 15 類硝酸酯作用類硝酸酯作用 （擴(kuò)張小冠脈）（擴(kuò)張小冠脈） K ATP通道作用通道作用 （擴(kuò)張阻力血管（擴(kuò)張阻力血管ID100um） 尼可地爾對冠脈的作

11、用尼可地爾對冠脈的作用 16 尼可地爾對冠脈直徑和血流的作用尼可地爾對冠脈直徑和血流的作用 Nakae I et al Cardiovasc Drugs Ther, 1994; 8: 137 * * * * * * * * * * * * P0.01 P0.01 CoD （冠脈直徑） CBF （冠脈血流） 3.50mm 3.64mm 20.7mL/min 63.6mL/min 尼可地爾（0.2mg/kg） (n=5) 尼可地爾格列本脲 (n=5) 尼可地爾（0.2mg/kg） (n=5) 尼可地爾 + 格列本脲 (n=5) * p0.05 *p0.01 0 2.0 4.0 6.0 8.0 (%

12、) 0 2.0 4.0 6.0 8.0 (%) 0 100 200 300 01251020 (min) (%) 0 100 200 300 01251020 (min) (%) 16 17 17 尼可地爾對冠脈血流的影響尼可地爾對冠脈血流的影響 硝酸甘油（硝酸甘油（NTG）連續(xù)滴注）連續(xù)滴注 (25 ug/min) NTG 0.3mg iv尼可地爾尼可地爾 6mg iv 間隔間隔1min對照對照對照對照 15 min 取樣取樣 方案設(shè)計(jì)方案設(shè)計(jì) Okamura A et al. J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 719. 間隔間隔1min 18 18 尼可地爾

13、對冠脈血流的影響尼可地爾對冠脈血流的影響 正常冠脈組（正常冠脈組（n=6）冠脈狹窄組冠脈狹窄組 (n=6) 0 0.5 12345時間 (min) -20 0 20 40 60 -20 -40 0 20 40 60 80 100 0 0.5 12345時間 (min) 尼可地爾尼可地爾 54.6% 硝酸甘油硝酸甘油 19.7% % CBF變變化化 % CBF變變化化 硝酸甘油減少冠脈血流，硝酸甘油減少冠脈血流，而尼可地爾增加冠脈血流而尼可地爾增加冠脈血流 尼可地爾尼可地爾 89.6% 硝酸甘油硝酸甘油 21.2% * * * * * * * * * * *P0.01 vs 硝酸甘油硝酸甘油 O

14、kamura A et al. J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 719. 19 尼可地爾作用機(jī)制小結(jié)尼可地爾作用機(jī)制小結(jié) 尼可地爾通過類硝酸酯作用擴(kuò)張大冠 狀動脈 尼可地爾通過ATP依賴的鉀離子通道 開放作用來舒張冠狀阻力血管，增加 冠脈血流量，這一點(diǎn)與硝酸酯不同 20 尼可地爾抗心絞痛的有效性尼可地爾抗心絞痛的有效性 20心絞痛現(xiàn)狀與藥物治療 2121 尼可地爾的有效性尼可地爾的有效性 適合各種類型心絞痛，總有效率達(dá)適合各種類型心絞痛，總有效率達(dá)71.8% (n=8349) 0% 20%80%100%40%60% 71.8% 總有效率總有效率 71.8%勞力

15、型心絞痛勞力型心絞痛 75.9% 臥位心絞痛臥位心絞痛 67.3% 心肌梗死后心絞痛心肌梗死后心絞痛 72.6%變異型心絞痛變異型心絞痛 71.8% 不穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛 73.5% 混合性心絞痛混合性心絞痛 Pharma Medica 2003; Vol 21, 163-168 2222 與與ISDM相比相比 研究對象研究對象: : 60 例穩(wěn)定性心絞痛患者 研究設(shè)計(jì)：研究設(shè)計(jì)： 隨機(jī)，開放，平行對照 方法方法: : 尼可地爾 5- 10 mg, tid 二硝酸異山梨醇酯(ISDM) 10-20mg, tid Mimura et al.Jpn Pharmacol Ther (1985

16、) 1 周2周3 周 4周用藥前 5 7 6 4 3 2 1 0 ： ：尼可地爾尼可地爾 ： ：ISDM * * * * * * * * 心絞痛發(fā)作次數(shù)心絞痛發(fā)作次數(shù)/周周 *: p0.01 p0.05 2323 與與ISMN的比較的比較 尼可地爾尼可地爾 (5mg,tid,n=115) ISMN (20mg, bid,n=117) 0 68 48 P0.05 20 40 60 80 每周心絞痛發(fā)作次數(shù)減少每周心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50% 的患者比例的患者比例 % Wenling Zhu; Circ J 2007; 71:826-833 研究對象研究對象: : 中國臨床試驗(yàn) 232 例穩(wěn)定性心絞痛

17、患者 研究設(shè)計(jì)：研究設(shè)計(jì)： 隨機(jī)，雙盲，多中心，活性對照 方法方法: : 尼可地爾 5mg, tid 單異山梨醇酯(ISMN) 20mg, bid 2424 與與 受體阻滯劑比較受體阻滯劑比較 研究對象研究對象: : 80 例心絞痛患者 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì): : 隨機(jī)、雙盲、平行對照 服藥方法服藥方法: : 尼可地爾5 - 15 mg, tid 普萘洛爾10 - 30 mg, tid Murao et al, Clin Pharmacol (1982) 發(fā)作次數(shù)發(fā)作次數(shù)/Z周周發(fā)作次數(shù)的改變發(fā)作次數(shù)的改變% 1 周2周3周4周5周 * : p0.05 * * *: p0.001 * * * *

18、* * 5 10 15 100 50 0 ：尼可地爾尼可地爾 ：普普萘萘洛洛爾爾 2525 與鈣拮抗劑比較與鈣拮抗劑比較 研究對象研究對象: : 101 例心絞痛患者 研究設(shè)計(jì)：研究設(shè)計(jì)： 隨機(jī)、雙盲、平行對照 服藥方法服藥方法: : 尼可地爾5 mg, tid 硝苯地平10 mg, tid Yamada et al, Rinsyo to Kenkyu (1982) 發(fā)作次數(shù)發(fā)作次數(shù)/周周 *: p0.05 *: p0.01 *: p0.1 mV 研究設(shè)計(jì)：研究設(shè)計(jì)： 單盲，動態(tài)心電圖監(jiān)測 研究方法研究方法: : 尼可地爾5 mg, qid Kishida et al, Clin Pharma

19、col Ther (1987) 0 1 2 3 4 5 安慰劑安慰劑尼可地爾尼可地爾安慰劑安慰劑 發(fā)作次數(shù)發(fā)作次數(shù)/天天 P0.001* P0.05* *與基線相比 平均值標(biāo)準(zhǔn)誤 2727 對運(yùn)動耐力的影響對運(yùn)動耐力的影響-日本日本 研究對象: 10 例穩(wěn)定性勞力性心絞痛 且伴隨顯著冠脈狹窄患者 研究設(shè)計(jì)： 開放 研究方法: 尼可地爾：5 mg, tid 10天 Hiasa et al, Tokushima J Exp Med (1989) 0 100 200 300 400 500 600 0天5天10天 p0.01 p0.01 秒秒 28 尼可地爾在不穩(wěn)定性心絞痛患者中的療效尼可地爾在不穩(wěn)

20、定性心絞痛患者中的療效 研究目的研究目的 評價不穩(wěn)定性心絞痛患者中尼可地爾的抗缺血和抗心律失常作 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì) 多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組、安慰劑對照研究 188例不穩(wěn)定性心絞痛患者，包括用于心律不齊和短暫性心肌缺 血分析的隊(duì)列 在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的基礎(chǔ)上，口服尼可地爾20mg，一天兩次或匹 配的安慰劑至少48小時 研究終點(diǎn)研究終點(diǎn) 無癥狀或疼痛的短暫心肌缺血的發(fā)作例數(shù) 心律不齊(特別關(guān)注室性心動過速和室上性心動過速)的發(fā)作例數(shù) 28 Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51 29 基線時的伴隨治療，組間無差異基線時的伴隨治療，組間無差異 % 尼可地爾

21、尼可地爾 安慰劑安慰劑 29 Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51 30 短暫性心肌缺血短暫性心肌缺血 有癥狀有癥狀 無癥狀無癥狀 尼可地爾尼可地爾 n=89 安慰劑安慰劑 n=99 p=0.0028 0 20 40 60 80 發(fā)作次數(shù)發(fā)作次數(shù) 尼可地爾有效減少短暫性心肌缺血發(fā)作尼可地爾有效減少短暫性心肌缺血發(fā)作 Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51 31 室性心動過速室性心動過速室上性心動過速室上性心動過速 p0.001 p=0.0017 Patel et al, 1999 尼可地爾尼可地爾 n=8

22、9 安慰劑安慰劑n=99 0 7 14 21 28 35 發(fā)作次數(shù)發(fā)作次數(shù) 尼可地爾有效減少室性和室上性心動過速尼可地爾有效減少室性和室上性心動過速 Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51 32 32 有效性小結(jié)有效性小結(jié) 適合各類心絞痛患者，總有效率達(dá)適合各類心絞痛患者，總有效率達(dá)72.2% 有效減少穩(wěn)定性心絞痛癥狀的發(fā)作，療效至少與有效減少穩(wěn)定性心絞痛癥狀的發(fā)作，療效至少與 硝酸酯類、硝酸酯類、受體阻滯劑、鈣拮抗劑相當(dāng)受體阻滯劑、鈣拮抗劑相當(dāng) 有效提高穩(wěn)定性心絞痛患者的運(yùn)動耐力有效提高穩(wěn)定性心絞痛患者的運(yùn)動耐力 有效減少變異性心絞痛的發(fā)作有效減少

23、變異性心絞痛的發(fā)作 有效控制不穩(wěn)定性心絞痛（減少室性和室上性心有效控制不穩(wěn)定性心絞痛（減少室性和室上性心 動過速）動過速） 33 尼可地爾臨床應(yīng)用的安全性尼可地爾臨床應(yīng)用的安全性 33心絞痛現(xiàn)狀與藥物治療 3434 總體不良反應(yīng)發(fā)生率低，頭痛僅為總體不良反應(yīng)發(fā)生率低，頭痛僅為3.6% 34 臨床研發(fā)臨床研發(fā)上市后調(diào)查上市后調(diào)查總計(jì)總計(jì) 患者例數(shù)90913,41414,323 所有不良反應(yīng)所有不良反應(yīng)169 (18.6%)492 (3.7%)661 (4.6%) 頭痛頭痛 133 (14.6%)515 (3.6%) 惡心嘔吐惡心嘔吐 34 (3.7%)29 (0.2%)63 (0.4%) 眩暈眩

24、暈 5 (0.6%)16 (0.1%)21 (0.2%) 發(fā)熱發(fā)熱 3 (0.3%)17 (0.1%)20 (0.1%) 倦怠感倦怠感 8 (0.9%)9 (0.1%)17 (0.1%) 喜格邁說明書 3535 頭痛主要以輕中度為主頭痛主要以輕中度為主 Pharma Medica, 2003; 21: 163 36 從治療到出現(xiàn)頭痛的天數(shù)從治療到出現(xiàn)頭痛的天數(shù) 36 （例） 69% 83% 野木真一等. Pharma Medica, 2003; 21: 163 37 持續(xù)使用與停藥的頭痛消失率相當(dāng)持續(xù)使用與停藥的頭痛消失率相當(dāng) 處理方法處理方法癥狀消失率癥狀消失率 停藥（停藥（n=189）83.6% 減量（減量（n=26）92.3% 持續(xù)（持續(xù)（n=146）87.0% 37 野木真一等. Pharma Medica, 2003; 21: 163 3838 尼可地爾無耐藥尼可地爾無耐藥 Am Heart J. 1994; 127 (4 Pt 1): 866-873 4812162024 (hours) 13 15 17 19 21 23 25 27 PCWP (mmHg) 硝酸甘油硝酸甘油 尼可地尼可地爾爾 p