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1、精品文檔microRNAs(miRNAs)是長(zhǎng)度在 22個(gè)核苷酸左右的內(nèi)源性非編碼小分子RNA。miRNAs在進(jìn)化上高度保守,具有轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控功能。它由基因組DNA編碼,在 RNA聚合酶 II的作用下被轉(zhuǎn)錄。這些小分子通過(guò)RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體( RNA-induced silencing complex, RICS )靶向到達(dá) mRNAs,進(jìn)而行使阻遏翻譯或引導(dǎo)酶切的功能。最近有研究表明, miRNAs具有多種生物學(xué)功能,如調(diào)節(jié)細(xì)胞發(fā)育、分化、增殖、凋亡等。有研究人員發(fā)現(xiàn)線蟲(chóng)體內(nèi)的異時(shí)性基因(見(jiàn)文后小詞典 1)lin-4編碼的小 RNAs與 lin-14反義互補(bǔ)。據(jù)估計(jì),脊椎動(dòng)物基因組編碼

2、多達(dá)1000種不同的miRNAs,研究人員推測(cè),這些miRNAs可能調(diào)控至少 30%的基因的表達(dá)。盡管研究人員目前已在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)超過(guò)530種miRNAs,但仍需進(jìn)一步研究以了解這些分子的確切細(xì)胞學(xué)功能,及其在疾病發(fā)生中所扮演的角色。最近有研究報(bào)道,miRNAs具有腫瘤抑制因子及癌基因的作用。那些在癌癥發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用的miRNAs被稱作 oncogenic miRNAs,即 oncomiRs。microRNAs與癌癥oncomiRs 的失調(diào)與基因突變或表觀遺傳變異有關(guān),這些變異包括缺失突變、 擴(kuò)增突變、點(diǎn)突變及 DNA異常甲基化等。其表達(dá)情況與人類多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、診斷、預(yù)后相關(guān)(見(jiàn)

3、表1)microRNAs在腫瘤診斷中的作用Lu 等人采用串珠流式細(xì)胞miRNA表達(dá)譜分析技術(shù)對(duì)來(lái)自人惡性腫瘤組織的miRNAs進(jìn)行系統(tǒng)表達(dá)分析,其中包。1 歡迎下載精品文檔括結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌和胃癌。 miRNA表達(dá)譜成功對(duì)低分化腫瘤進(jìn)行了分類。研究揭示了 miRNA表達(dá)水平在癌癥診斷中的重要作用 1 。Bottoni 等人則采用芯片技術(shù)及 RT-PCR分析了垂體腺瘤和正常垂體樣本中的全部 miRNAs,結(jié)果發(fā)現(xiàn) miRNA表達(dá)水平可以區(qū)分垂體微腺瘤和垂體巨腺瘤。 還有一些 miRNAs參與細(xì)胞增殖與凋亡的過(guò)程。 miRNAs可以作為有效的診斷標(biāo)志,提高對(duì)垂體腺瘤的分類水平 2 。Lee 等

4、人采用原位 RT-PCR技術(shù),經(jīng)分析發(fā)現(xiàn) miR-221、miR-301和 miR-376a 的異常表達(dá)只在胰腺癌細(xì)胞中出現(xiàn),而沒(méi)有在良性胰腺腫瘤及正常間質(zhì)和導(dǎo)管處出現(xiàn)。 miRNA的異常表達(dá)可以作為胰腺腫瘤發(fā)生的研究線索, 同時(shí)也可能為胰腺癌診斷提供新的生物學(xué)標(biāo)志 3 。MicroRNAs在癌癥預(yù)后判斷中的作用Takamizawa等人報(bào)道指出, let-7 miRNA 的表達(dá)往往在人肺癌中缺失,而let-7 miRNA 表達(dá)的減少與術(shù)后較短的生存期顯著相關(guān)。此外,let-7 miRNA在 A549肺腺癌細(xì)胞株中的過(guò)表達(dá)可在體外抑制肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。他們的研究結(jié)果表明了 let-7 miRNA表

5、達(dá)水平的改變所具有的潛在的臨床和生物學(xué)作用4。Yanaihara 等人的研究可以區(qū)分肺癌組織和非惡性腫瘤組織的miRNA表達(dá)模式。前體miRNA hsa-miR-155的高表達(dá)和 hsa-let-7a-2的低表達(dá)與肺腺癌的低生存率相關(guān)。他們的研究表明, miRNA不僅可以作為肺癌的診斷學(xué)標(biāo)志,還可以作為預(yù)后預(yù)測(cè)的標(biāo)志5。Roldo 等人則發(fā)現(xiàn), miR-21在胰腺腫瘤中的過(guò)表達(dá)與高Ki67 增殖指數(shù)及出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移高度相關(guān)。他們的研究結(jié)果表明, miRNA表達(dá)水平的改變與惡性腫瘤的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)相關(guān)6。此外, Bloomston 等人將胰腺癌細(xì)胞中的miRNAs的表達(dá)水平與正常胰腺和慢性胰腺炎組織細(xì)胞的

6、miRNAs進(jìn)行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn),胰腺癌細(xì)胞中miRNAs表達(dá)水平與后兩者不同,可以有效區(qū)分開(kāi)來(lái)。miR-196a-2 的高表達(dá)可以用于預(yù)測(cè)不良預(yù)后 7。小結(jié)某些 miRNAs表達(dá)狀態(tài)受到癌細(xì)胞中表觀遺傳學(xué)改變的控制,比如DNA甲基化和組蛋白修飾。采用染色質(zhì)修飾藥物激活腫瘤抑制因子miRNAs可以調(diào)節(jié)靶向癌基因,這一策略也許能在不久的將來(lái)成為癌癥的新型治療方法。miRNAs8,9可以與基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)中的生物學(xué)標(biāo)志相結(jié)合,成為癌癥診斷和判斷預(yù)后的參考項(xiàng)。盡管每個(gè) miRNA可以調(diào)控成百個(gè)靶向基因,但在癌癥研究中鑒別出miRNA的準(zhǔn)確靶點(diǎn)仍然是一大難題。此外,由于干細(xì)胞可以分化發(fā)育成為多種類型

7、的細(xì)胞,因而成為研究者們矚目的焦點(diǎn)。已有研究指出miRNA通路在干細(xì)胞分裂中起調(diào)控作用,而其機(jī)制是否可用于癌癥的預(yù)防與治療還需要進(jìn)一步研究10。miRNAs在多種病理過(guò)程中的功能的發(fā)現(xiàn),使得對(duì)疾病進(jìn)行分子水平的診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)成為可能,對(duì)于癌癥尤其如此。2006年度的諾貝爾獎(jiǎng)授予了Andrew Fire和 Craig Mello。這兩位科學(xué)家因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)RNA干擾現(xiàn)象 - 雙鏈 RNA誘導(dǎo)的基因沉默而獲此殊榮。自從在一些生物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)相互作用的反義RNAs具有調(diào)控功能以來(lái),轉(zhuǎn)錄后的基因調(diào)節(jié)便躋身于主要基因調(diào)控機(jī)制的行列。 miRNAs通過(guò)堿基互補(bǔ)誘導(dǎo)RNA干擾路徑,從而抑制靶向 mRNAs。數(shù)以百計(jì)的 miRNAs的發(fā)現(xiàn)使我們對(duì)于RNA干擾現(xiàn)象的生物醫(yī)學(xué)意義有了全新的認(rèn)識(shí)。研究者的目光開(kāi)始集中于利用反義寡核苷酸抑制。2 歡迎下載精品文檔miRNA功能,或者采用小干擾RNA類技術(shù)研究 miRNAs。科學(xué)家們致力于揭開(kāi)miRNA生物學(xué)的神秘面紗,挖掘其在疾病治療方面的應(yīng)用潛力。對(duì)患者進(jìn)行的有關(guān)oncomiRs的大型高通量研究,可以對(duì)癌癥進(jìn)行新的分類,并對(duì)患者預(yù)后做出更為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。聯(lián)合基因組學(xué)、微RNA組學(xué)( miRomics)以及蛋白質(zhì)組學(xué)的高通量靶向分析,有助于我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) miRNAs的調(diào)節(jié)靶點(diǎn)。對(duì)

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