藥物制劑生物等效性評價

1、藥物制劑生物等效性評價藥物制劑生物等效性評價 生物利用度研究方法生物利用度研究方法 提要提要 n什么是制劑生物等效性？什么是制劑生物等效性？ n什么是生物利用度？什么是生物利用度？ n生物利用度評價的主要藥動學參數是哪些？生物利用度評價的主要藥動學參數是哪些？ n生物利用度用于制劑生物等效性評價的條件是什么？生物利用度用于制劑生物等效性評價的條件是什么？ n生物利用度的試驗設計方法是什么？生物利用度的試驗設計方法是什么？ n生物利用度試驗有哪些基本要求？生物利用度試驗有哪些基本要求？ n生物等效性評價的統計方法是什么？生物等效性評價的統計方法是什么？ n生物利用度研究原始記錄與保存文件有哪些要

2、求？生物利用度研究原始記錄與保存文件有哪些要求？ 1、藥物生物等效性藥物生物等效性 與生物利用度與生物利用度 n1.1 藥劑等效性藥劑等效性 n1.2 生物等效性生物等效性 n1.3 生物利用度生物利用度 1.1 藥劑等效性藥劑等效性 Pharmaceutical equivalence 同一藥物相同劑量制成同一劑型，在質量評價同一藥物相同劑量制成同一劑型，在質量評價 指標符合規(guī)定標準時所具有的質量性質稱指標符合規(guī)定標準時所具有的質量性質稱藥劑藥劑 等效性。等效性。 n藥劑等效性是藥物制劑質量的基本要求。藥劑等效性是藥物制劑質量的基本要求。 n藥劑等效藥劑等效并不等于生物學等效。并不等于生物學

3、等效。 1.2 生物等效性生物等效性 Bioequivalence n生物等效性指藥物臨床效應的一致性。生物等效性指藥物臨床效應的一致性。 n臨床效應：藥物治療效果與毒副反應。臨床效應：藥物治療效果與毒副反應。 n 藥物臨床試驗藥物臨床試驗 n評價方法：評價方法： n 生物等效性試驗生物等效性試驗 n“作為生物等效研究方法，對照的臨床試驗可能因為樣本量作為生物等效研究方法，對照的臨床試驗可能因為樣本量 不足或檢測指標不靈敏而缺乏足夠的把握度去檢驗差異，故不足或檢測指標不靈敏而缺乏足夠的把握度去檢驗差異，故 建議盡量采用藥代動力學研究方法。建議盡量采用藥代動力學研究方法。” 1.3 生物利用度生

4、物利用度 Bioavalability n生物利用度指制劑中藥物被吸收進入體循環(huán)生物利用度指制劑中藥物被吸收進入體循環(huán) 的的速度速度與與程度程度。 相對相對生物利用度生物利用度 Relative Bioavalability 絕對絕對生物利用度生物利用度 Absolute Bioavalability 2、 生物利用度評價的生物利用度評價的 藥物動力學基礎藥物動力學基礎 n2.1 藥物效應與血液藥物濃度藥物效應與血液藥物濃度 n2.2 生物利用度評價的常用藥物動力學參數生物利用度評價的常用藥物動力學參數 n2.3 影響藥物生物利用度的因素影響藥物生物利用度的因素 2.1 藥物效應與血液藥物濃度

5、藥物效應與血液藥物濃度 2.1 藥物效應與血藥濃度藥物效應與血藥濃度 B C A Cmax Tmax 2.2 生物利用度評價的常用藥動學參數生物利用度評價的常用藥動學參數 n單劑量給藥時生物利用度評價的主要藥動學參數單劑量給藥時生物利用度評價的主要藥動學參數 nAUC0 、 AUC0t nCmax ntmax 等。等。 2.3 影響生物利用度的因素影響生物利用度的因素 np80-82 n劑型因素劑型因素 n生物學因素生物學因素 n臨床給藥方法臨床給藥方法 3 生物利用度評價生物利用度評價 在新藥開發(fā)研究中的作用在新藥開發(fā)研究中的作用 n化學藥品注冊分類及申報資料要求：化學藥品注冊分類及申報資料

6、要求： 屬注冊分類屬注冊分類5 5的新藥，臨床研究按照下列原則進行：的新藥，臨床研究按照下列原則進行： 口服固體制劑應當進行生物等效性試驗，一般為口服固體制劑應當進行生物等效性試驗，一般為1818至至 2424例；例； 難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口 服固體制劑，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數至服固體制劑，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數至 少為少為100100對；對； 速釋、緩釋、控釋制劑應當進行單次和多次給藥的人速釋、緩釋、控釋制劑應當進行單次和多次給藥的人 體藥代動力學的對比研究和臨床試驗，臨床試驗的病例體藥代動力學的對

7、比研究和臨床試驗，臨床試驗的病例 數至少為數至少為100100對。對。 3 生物生物利用度評價利用度評價 在新藥開發(fā)研究中的作用在新藥開發(fā)研究中的作用 n化學藥品注冊分類及申報資料要求：化學藥品注冊分類及申報資料要求： 注冊分類注冊分類6 6中的口服固體制劑，應當進行生物等中的口服固體制劑，應當進行生物等 效性試驗，一般為效性試驗，一般為1818至至2424例；難以進行生物等效例；難以進行生物等效 性試驗的，應當進行溶出度、釋放度比較試驗。性試驗的，應當進行溶出度、釋放度比較試驗。 注射劑等其他非口服固體制劑，所用輔料和生產注射劑等其他非口服固體制劑，所用輔料和生產 工藝與已上市銷售藥品一致的

8、，可以免臨床研究。工藝與已上市銷售藥品一致的，可以免臨床研究。 4 藥物制劑生物利用度研究流程藥物制劑生物利用度研究流程 n4.1申請人向臨床研究機構提出申請申請人向臨床研究機構提出申請 n4.2項目負責人審核臨床批件、藥品檢驗報告并熟悉受試藥物項目負責人審核臨床批件、藥品檢驗報告并熟悉受試藥物 n4.3申請人與項目負責人共同擬定研究計劃、知情同意書樣稿、申請人與項目負責人共同擬定研究計劃、知情同意書樣稿、 倫理申請表并進行項目的倫理申請倫理申請表并進行項目的倫理申請 n4.4生物樣本檢測方法建立與評價生物樣本檢測方法建立與評價 n4.5受試者組織與培訓、受試者體檢受試者組織與培訓、受試者體檢

9、 n4.6受試者用藥與生物樣本采集受試者用藥與生物樣本采集 n4.7生物樣本中藥物濃度測定生物樣本中藥物濃度測定 n4.8試驗數據的處理與統計分析試驗數據的處理與統計分析 n4.9新藥報批資料的撰寫新藥報批資料的撰寫 n4.10資料的歸檔與試驗藥品的處理資料的歸檔與試驗藥品的處理 5 生物利用度評價的生物利用度評價的 基本方法與要求基本方法與要求 n5.1 研究單位的基本條件研究單位的基本條件 n5.2 申請人在臨床研究中的工作申請人在臨床研究中的工作 n5.3 供試品的基本要求供試品的基本要求 n5.4 參比制劑的選擇參比制劑的選擇 n5.5 檢測方法的選擇與評價檢測方法的選擇與評價 n5.

10、6 對受試對象的要求對受試對象的要求 5 生物利用度評價的生物利用度評價的 基本方法與要求基本方法與要求 n5.7 試驗設計試驗設計 n5.8 洗凈期確定洗凈期確定 n5.9 給藥劑量與方法確定給藥劑量與方法確定 n5.10 采樣點的確定采樣點的確定 n5.11 結果處理方法結果處理方法 n5.12 統計分析統計分析 5.1 研究單位的基本條件研究單位的基本條件 n新藥生物等效性試驗是臨床研究內容。新藥生物等效性試驗是臨床研究內容。 必須經國家藥品監(jiān)督管理局批準；必須經國家藥品監(jiān)督管理局批準； 必須執(zhí)行必須執(zhí)行藥物臨床試驗質量管理規(guī)范藥物臨床試驗質量管理規(guī)范 （good clinical pr

11、actice,“GCP”）。）。 n基本條件基本條件 良好的醫(yī)療監(jiān)護條件良好的醫(yī)療監(jiān)護條件 良好的分析檢測條件良好的分析檢測條件 良好的數據分析與處理條件良好的數據分析與處理條件 5.2 申請人在臨床研究中的工作申請人在臨床研究中的工作 n申請人應當與選定的臨床研究負責和參加單位簽定臨申請人應當與選定的臨床研究負責和參加單位簽定臨 床研究合同，提供受試者知情同意書樣稿和臨床試驗床研究合同，提供受試者知情同意書樣稿和臨床試驗 研究者手冊，參照有關技術指導原則完善臨床研究方研究者手冊，參照有關技術指導原則完善臨床研究方 案，并提請臨床試驗機構倫理委員會對臨床研究方案案，并提請臨床試驗機構倫理委員會

12、對臨床研究方案 的科學性和涉及的倫理問題進行審查。的科學性和涉及的倫理問題進行審查。 n申請人在藥物臨床研究實施前，應當將已確定的臨床申請人在藥物臨床研究實施前，應當將已確定的臨床 研究方案和臨床研究負責單位的主要研究者姓名、參研究方案和臨床研究負責單位的主要研究者姓名、參 加研究單位及其研究者名單、倫理委員會審核同意書、加研究單位及其研究者名單、倫理委員會審核同意書、 知情同意書樣本等報送知情同意書樣本等報送SFDA備案，并報送臨床研究單備案，并報送臨床研究單 位所在地省、自治區(qū)、直轄市位所在地省、自治區(qū)、直轄市FDA。 5.2 申請人在臨床研究中的工作申請人在臨床研究中的工作 n藥物臨床研

13、究過程中，申請人應當指定具有一藥物臨床研究過程中，申請人應當指定具有一 定專業(yè)知識的人員監(jiān)督執(zhí)行定專業(yè)知識的人員監(jiān)督執(zhí)行GCP。 n申請人發(fā)現臨床研究者違反有關規(guī)定或者未按申請人發(fā)現臨床研究者違反有關規(guī)定或者未按 照臨床研究方案執(zhí)行的，應當督促其改正；情照臨床研究方案執(zhí)行的，應當督促其改正；情 節(jié)嚴重的，可以要求暫停臨床研究，或者終止節(jié)嚴重的，可以要求暫停臨床研究，或者終止 臨床研究，并將情況報告臨床研究，并將情況報告SFDA和有關省、自和有關省、自 治區(qū)、直轄市治區(qū)、直轄市FDA。 5.3 供試品的基本要求供試品的基本要求 n臨床研究用藥物，應當在符合臨床研究用藥物，應當在符合藥品生產質量管

14、理規(guī)范藥品生產質量管理規(guī)范 條件的車間制備。制備過程應當嚴格執(zhí)行條件的車間制備。制備過程應當嚴格執(zhí)行藥品生產質藥品生產質 量管理規(guī)范量管理規(guī)范的要求。的要求。 n申請人可以按照國家藥品監(jiān)督管理局審定的藥品標準自申請人可以按照國家藥品監(jiān)督管理局審定的藥品標準自 行檢驗臨床研究用藥物，也可以委托中國藥品生物制品行檢驗臨床研究用藥物，也可以委托中國藥品生物制品 檢定所或者國家藥品監(jiān)督管理局指定的藥品檢驗所進行檢定所或者國家藥品監(jiān)督管理局指定的藥品檢驗所進行 檢驗，檢驗合格后方可用于臨床研究。檢驗，檢驗合格后方可用于臨床研究。 n n申請人對臨床研究用藥物的質量負有全部責任。申請人對臨床研究用藥物的質

15、量負有全部責任。 5.4 參比制劑的選擇參比制劑的選擇 n“臨床試驗對照藥品應當是在國內獲得上市許可的藥臨床試驗對照藥品應當是在國內獲得上市許可的藥 品。品?！?n一般應選擇國內已經批準上市相同劑型藥物中的原創(chuàng)一般應選擇國內已經批準上市相同劑型藥物中的原創(chuàng) 藥。在無法獲得原創(chuàng)藥時，可考慮選用上市主導產品藥。在無法獲得原創(chuàng)藥時，可考慮選用上市主導產品 作為參比制劑，但須提供相關質量證明（如含量、溶作為參比制劑，但須提供相關質量證明（如含量、溶 出度等檢查結果）及選擇理由。若為完成特定研究目出度等檢查結果）及選擇理由。若為完成特定研究目 的，可選用相同藥物的其它藥劑學性質相近的上市劑的，可選用相同

16、藥物的其它藥劑學性質相近的上市劑 型作為參比制劑，這類參比制劑亦應該是已上市的且型作為參比制劑，這類參比制劑亦應該是已上市的且 質量合格的產品。質量合格的產品。 原創(chuàng)藥（原創(chuàng)藥（Innovator ProductInnovator Product）：）：是指已經過全面的藥是指已經過全面的藥 學、藥理學和毒理學研究以及臨床研究數據證實其安學、藥理學和毒理學研究以及臨床研究數據證實其安 全有效性并首次被批準上市的藥品。全有效性并首次被批準上市的藥品。 5.5 檢測方法的選擇與評價檢測方法的選擇與評價 n方法首選色譜法方法首選色譜法 n評價評價 n特異性（特異性（6個空白、對照品個空白、對照品+空白

17、、樣品）空白、樣品） n標準曲線與線性范圍（標準曲線與線性范圍（ 6個點、包含全部樣品濃度、個點、包含全部樣品濃度、r： 0.99） n精密度（精密度（RSD15%、LLOQ附近附近20% ） n準確度：準確度： n方法回收率（方法回收率（85%115%、 LLOQ附近附近80% 120% ） n萃取回收率（萃取回收率（50%） n定量下限定量下限（Lower Limit of quantitation，LLOQ1/10 Cmax ） n樣品穩(wěn)定性（室溫、冰凍、凍融）樣品穩(wěn)定性（室溫、冰凍、凍融） n方法質量控制（方法質量控制（SD 15%; LLOQ附近附近SD20%） 5.6 對受試對象的

18、要求對受試對象的要求 n健康成年男性。健康成年男性。 n 健康：健康： 成年：成年： n受試者例數受試者例數 18。 n自愿簽署知情同意書自愿簽署知情同意書 特殊情況：特殊情況： n兒童用藥以健康成人作受試者；兒童用藥以健康成人作受試者； n婦產科用藥以健康成人婦女作受試者；婦產科用藥以健康成人婦女作受試者； 5.7 試驗設計試驗設計 n試驗設計目的：減少不同試驗周期和個體試驗設計目的：減少不同試驗周期和個體 差異對試驗結果的影響。差異對試驗結果的影響。 一個受試制劑與一個參比制劑比較的情況一個受試制劑與一個參比制劑比較的情況 下，采用兩制劑雙周期交叉試驗設計；下，采用兩制劑雙周期交叉試驗設計

19、； 試驗包括試驗包括3個制劑（個制劑（2個受試制劑和個受試制劑和1個參個參 比制劑）時，宜采用比制劑）時，宜采用3制劑制劑3周期二重周期二重33拉拉 丁方交叉試驗設計。丁方交叉試驗設計。 n隨機：受試者選取、分組的隨機性隨機：受試者選取、分組的隨機性 n交叉：自身對照交叉：自身對照 n錯誤的試驗設計：歷史對照、平行對照錯誤的試驗設計：歷史對照、平行對照 5.7 試驗設計試驗設計 n藥物或其活性代謝物半衰期很長時可考慮按平藥物或其活性代謝物半衰期很長時可考慮按平 行組設計進行試驗，但樣本量應增加。行組設計進行試驗，但樣本量應增加。 n高變異性藥物（高變異性藥物（Highly Variable D

20、rug），根據），根據 具體情況，除采用增加例數的辦法外，可采用具體情況，除采用增加例數的辦法外，可采用 重復交叉設計，對同一受試者兩次接受同一制重復交叉設計，對同一受試者兩次接受同一制 劑時可能存在的個體內差異進行測定。劑時可能存在的個體內差異進行測定。 兩制劑雙周期交叉試驗設計兩制劑雙周期交叉試驗設計 n受試者受試者 周周 期期 n分分 組組 1 21 2 nA A 受試制劑受試制劑 參比制劑參比制劑 nB B 參比制劑參比制劑 受試制劑受試制劑 3制劑制劑3周期二重周期二重33拉丁方交叉試驗設計拉丁方交叉試驗設計 n受試者受試者 周周 期期 n分分 組組 1 2 31 2 3 nA A

21、受試制劑受試制劑A A 受試制劑受試制劑B B 參比制劑參比制劑 nB B 受試制劑受試制劑B B 參比制劑參比制劑 受試制劑受試制劑A A nC C 參比制劑參比制劑 受試制劑受試制劑A A 受試制劑受試制劑B B nD D 受試制劑受試制劑A A 參比制劑參比制劑 受試制劑受試制劑B B nE E 參比制劑參比制劑 受試制劑受試制劑B B 受試制劑受試制劑A A nF F 受試制劑受試制劑B B 受試制劑受試制劑A A 參比制劑參比制劑 5.8 5.8 洗凈期確定洗凈期確定 n洗凈期（洗凈期（washout periodwashout period）: : 自身對照試驗時，兩次處理間的間隔

22、時間。自身對照試驗時，兩次處理間的間隔時間。 n洗凈期應在洗凈期應在7t 1/2 以上時間。以上時間。 n體內藥物存留分數體內藥物存留分數“fx”和消除百分率和消除百分率“P” nfx = X/X0 = X0 e-Kt /X0 = e-Kt nfx = 0.5n nP = 1 0.5n nn= t/ t 1/2 5.9 給藥劑量與方法確定給藥劑量與方法確定 劑量一般應與臨床用藥劑量一致。受試制劑和劑量一般應與臨床用藥劑量一致。受試制劑和 參比制劑需要使用不相等劑量時，應說明理由。參比制劑需要使用不相等劑量時，應說明理由。 試驗前禁食過夜試驗前禁食過夜10小時。于次日早晨空腹服小時。于次日早晨空

23、腹服 用受試制劑或參比制劑，用用受試制劑或參比制劑，用150200ml溫開溫開 水送服；服藥水送服；服藥2小時后方可再飲水，小時后方可再飲水，4小時后進小時后進 統一餐。統一餐。 受試者服藥后應避免劇烈運動，亦不得長時間受試者服藥后應避免劇烈運動，亦不得長時間 臥床。臥床。 5.10 采樣點的確定采樣點的確定 n在藥時曲線各時相及預計峰時間前后應有足在藥時曲線各時相及預計峰時間前后應有足 夠采樣點。夠采樣點。 n一般在吸收相至少取一般在吸收相至少取23個點，個點，Tmax附近附近 至少取至少取3個點，消除相取個點，消除相取35個點。個點。 n采樣持續(xù)到受試藥原形或其活性物采樣持續(xù)到受試藥原形或

24、其活性物3t1/2以上以上 時間，或持續(xù)采樣至血藥濃度為時間，或持續(xù)采樣至血藥濃度為110 Cmax 以后，或以后，或AUC0-t/AUC0-大于大于80%。 5.11 結果處理方法結果處理方法 n列表給出各受試者經時過程的血藥濃度數據、平均值及標準差，列表給出各受試者經時過程的血藥濃度數據、平均值及標準差， 并繪制血藥濃度時間曲線。并繪制血藥濃度時間曲線。 n 提供生物利用度評價所需參數：提供生物利用度評價所需參數： 峰值血藥濃度峰值血藥濃度Cmax 、達峰時間、達峰時間tmax：均為實測值。：均為實測值。 藥時曲線下面積藥時曲線下面積AUC0t 或或AUC0采用面積法計算；采用面積法計算；

25、 生物利用度生物利用度F： n FAUCTDR/AUCRDT n提供其它藥動學參數。如提供其它藥動學參數。如MRTMRT、t t1/2 1/2等。 等。 n盡量能提供用血藥濃度時間數據擬合得到的血藥濃度隨時間變盡量能提供用血藥濃度時間數據擬合得到的血藥濃度隨時間變 化的規(guī)律（藥動學公式）和其它藥動學參數?；囊?guī)律（藥動學公式）和其它藥動學參數。 5.12 統計分析統計分析 n等效性檢驗的統計方法：等效性檢驗的統計方法： n雙單側雙單側t檢驗法（檢驗法（two one side test）。）。 n等效性檢驗標準等效性檢驗標準 n受試制劑受試制劑AUC的的90可信限落在參比制劑可信限落在參比制劑

26、0.81.25 范圍內，范圍內，Cmax的的90可信限落在可信限落在0.701.43范圍內，范圍內， Tmax經非參數法檢驗無差異，可以認定受試制劑與經非參數法檢驗無差異，可以認定受試制劑與 參比制劑生物等效。參比制劑生物等效。 n雙單側雙單側t檢驗時檢驗時t1t1-（ （）, t2t1-（）可以認定受試 可以認定受試 制劑與參比制劑生物等效。制劑與參比制劑生物等效。 6 6 特殊藥物或劑型的生物利用度試驗特殊藥物或劑型的生物利用度試驗 n6.1 6.1 控控/ /緩釋制劑的生物利用度試驗緩釋制劑的生物利用度試驗 n6.2 6.2 前體藥物制劑前體藥物制劑 n6.3 6.3 內源性生物活性物質

27、內源性生物活性物質 n6.4 6.4 抗腫瘤藥物或成癮藥物抗腫瘤藥物或成癮藥物 7 臨床藥動學與生物利用度研究的記錄與文件臨床藥動學與生物利用度研究的記錄與文件 n7.1 原始資料復核內容原始資料復核內容 n受試者：受試者： nCRFCRF份數、實際入選例數、申報例數；份數、實際入選例數、申報例數； n知情同意書及簽字情況；知情同意書及簽字情況； n診斷情況；診斷情況； n參加單位、人員、臨床研究起止時間：參加單位、人員、臨床研究起止時間： n參加單位名稱參加單位名稱 n參加人員姓名、職稱、工作單位參加人員姓名、職稱、工作單位 n臨床研究起止時間臨床研究起止時間 7 臨床藥動學與生物利用度研究

28、的文件保存臨床藥動學與生物利用度研究的文件保存 n試驗方法試驗方法 n受試者組織與隨機分組方法受試者組織與隨機分組方法 n用藥情況：受試藥及對照藥名稱、來源、生產（研制）單位、用法與用用藥情況：受試藥及對照藥名稱、來源、生產（研制）單位、用法與用 量、用藥時間等量、用藥時間等 n生物樣本檢測方法的建立與評價記錄、對照品來源與純度、圖譜、試驗生物樣本檢測方法的建立與評價記錄、對照品來源與純度、圖譜、試驗 人員與試驗日期人員與試驗日期 n檢測方法的質量控制記錄檢測方法的質量控制記錄 n觀察或檢測記錄觀察或檢測記錄 n用藥前的各項檢查記錄用藥前的各項檢查記錄 n用藥后生物樣本采集、保存、測試數據、圖

29、譜的記錄情況、記錄時間、用藥后生物樣本采集、保存、測試數據、圖譜的記錄情況、記錄時間、 記錄人員記錄人員 n用藥后的臨床檢查記錄及各項檢查的時間、記錄人員，各項觀察記錄的用藥后的臨床檢查記錄及各項檢查的時間、記錄人員，各項觀察記錄的 時間相關性時間相關性 n參加人員的簽字情況、簽字時間參加人員的簽字情況、簽字時間 7 臨床藥動學與生物利用度研究的文件保存臨床藥動學與生物利用度研究的文件保存 n數據分析數據分析 n原始數據計算軟件、動力學參數計算與模型擬合等的過程與結果原始數據計算軟件、動力學參數計算與模型擬合等的過程與結果 n各項統計分析用數據各項統計分析用數據 n統計分析方法及過程統計分析方

30、法及過程 n統計分析結果統計分析結果 7 臨床藥動學與生物利用度研究的文件保存臨床藥動學與生物利用度研究的文件保存 n7.2 保存文件保存文件 試驗前資料試驗前資料 研究同意書研究同意書 財務規(guī)定財務規(guī)定 臨床實驗有關的實驗室檢測正常值范圍臨床實驗有關的實驗室檢測正常值范圍 醫(yī)學或實驗室操作的質控證明醫(yī)學或實驗室操作的質控證明 研究者手冊研究者手冊 國家藥品監(jiān)督管理局批件國家藥品監(jiān)督管理局批件 研究方案研究方案 藥檢證明藥檢證明 7 臨床藥動學與生物利用度研究的文件保存臨床藥動學與生物利用度研究的文件保存 倫理委員會批件申請（包括：臨床批件、試驗方案、臨床前資料、倫理委員會批件申請（包括：臨床批件、試驗方案、臨床前資料、 藥檢證明）藥檢證明） 倫理委員會批件倫理委員會批件 倫理委員會成員表倫理委員會成員表 科研協議科研協議