前列腺癌治療

1、 靡不有初，鮮克有終？ mCRPC何時(shí)停止治療才能最大化獲益？ 內(nèi) 容 v mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明” v mCRPC治療獲益最大化策略：如何善始善終 q 識(shí)別“季達(dá)的大爹” q 新桃換舊符 q 勝利往往在于再堅(jiān)持一下 內(nèi) 容 v mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明” v mCRPC治療獲益最大化策略治療如何善始善終 q 識(shí)別“季達(dá)的大爹” q 新桃換舊符 q 勝利往往在于再堅(jiān)持一下 前列腺癌的自然病程* *Campbell-Walsh Urology：11th Edition 前列腺癌隨著ADT時(shí)間延長(zhǎng)，前 列腺癌細(xì)胞不斷變異，終將進(jìn)入 去勢(shì)抵抗即CRPC階段 CR

2、PC的定義：睪酮達(dá)到去勢(shì)水平，PSA連續(xù)升高 1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)會(huì). 前列腺癌診斷治療指南. 2014. 2.Michael S. Cookson, et al. CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER: AUA GUIDELINE. April 2015. 3.European Association of Urology. Guidelines on Prostate Cancer. 2017. 權(quán)威指南CRPC的診斷標(biāo)準(zhǔn) CUA指南（2014）1 經(jīng)過(guò)初次持續(xù)ADT治療疾病依然進(jìn)展的前列腺癌。應(yīng)同時(shí)： 1.睪酮50ng/dl 或 1.7nmol/l

3、 2.間隔一周, 連續(xù)3次PSA上升, 較最低值升高50%以上。 AUA指南（2015）2 藥物或手術(shù)去勢(shì)下的PSA升高 睪酮50ng/dl 或 3個(gè)月）PSA仍然上升，此時(shí)可能是PSA進(jìn) 展，也可能是“PSA閃爍” 此時(shí)應(yīng)持續(xù)隨訪影像學(xué)，以判斷是否“PSA閃爍”或PSA進(jìn)展 即使出現(xiàn)PSA進(jìn)展，仍應(yīng)持續(xù)治療，直至隨后出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展 mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明” 開(kāi)始治療 治療 3個(gè)月 PSA進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展癥狀進(jìn)展停藥 PSAPSA閃爍閃爍 治療初始的3到6個(gè)月，可能出現(xiàn)PSA或骨閃爍。此時(shí)應(yīng)堅(jiān)持治療和隨訪， 突破治療初期“腫瘤閃爍”可能導(dǎo)致的治療停止過(guò)早 mCRPC治療期間最

4、早出現(xiàn)的疾病進(jìn)展很可能是PSA進(jìn)展（相對(duì)于影像學(xué)和 癥狀進(jìn)展），單一的PSA進(jìn)展不應(yīng)該停止當(dāng)前治療 PSA進(jìn)展 但是是否有辦法克服單純的PSA進(jìn)展？ 骨閃爍骨閃爍 內(nèi) 容 v mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明” v mCRPC治療獲益最大化策略治療如何善始善終 q 識(shí)別“季達(dá)的大爹”P(pán)SA與骨閃爍現(xiàn)象 q 新桃換舊符更換糖皮質(zhì)激素 q 勝利往往在于再堅(jiān)持一下 糖皮質(zhì)激素與CRPC 20世紀(jì)90年代，以潑尼松為代表的糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于晚期前列腺癌姑 息性治療；后來(lái)與化療聯(lián)用，發(fā)揮緩解癥狀、減輕不良反應(yīng)等作用1 潑尼松 5mg bid單藥治療CRPC，PSA應(yīng)答率在21%-26%之間2，目

5、 前主要聯(lián)合阿比特龍治療mCRPC 地塞米松 作為一種長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素， 0.5-1mg qd單藥治療CRPC， 具有比其他糖皮質(zhì)激素更高的PSA應(yīng)答率，約在50%-60%3 1.Chukwuma Ndibe, et al. Curr. Treat. Options in Oncol. (2015) 16:6 2. Fossa SD, Jacobsen AB, Ginman C, et al.Eur Urol. 2007 February 8 3.Nishimura K et al. Cancer 2000; 89 : 25706 糖皮質(zhì)激素能一定 程度上通過(guò)負(fù)反饋 減少腎上腺雄激素 生成、抑制

6、雄激素 受體，單獨(dú)應(yīng)用時(shí) 具有一定治療活性 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 阿比特龍治療mCRPC期間將潑尼松換為地塞米松 前瞻性、多中心、單臂、II期試驗(yàn) 2017 ESMO3 在阿比特龍?jiān)缙谂R床試驗(yàn)中，在不聯(lián)合類固醇的情況下，對(duì)出現(xiàn)PSA進(jìn)展 的患者加用地塞米松，33%的患者出現(xiàn)PSA下降1 一項(xiàng)回顧性研究中，化療后應(yīng)用阿比特龍的患者，出現(xiàn)PSA進(jìn)展后，潑尼 松更換為地塞米松，40%的患者出現(xiàn)了持續(xù)的PSA應(yīng)答2 1.Attard G et al. JCO, 2009; 2.Lorente D et al. Br J Cancer, 2014; 3. R. Lozano Mejoradae, et al. Ab

7、stract 789PD. Poster presented at ESMO 2017 mCRPC患者 接受阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療12 周（化療前和化療后） 發(fā)生PSA進(jìn)展 有限的影像學(xué)進(jìn)展 無(wú)癥狀 新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶3 軟組織病灶增大40% （RECIST 1.1） 無(wú)新發(fā)軟組織轉(zhuǎn)移 將潑尼松換成地塞米松 主要終點(diǎn) 地塞米松治療6周后PSA下降 30%的比例(PSA30) 次要終點(diǎn) 地塞米松治療12周后PSA下 降50%比例(PSA50) rPFS bPFS OS 不良反應(yīng) N=26 入組人群 背景 基線患者特征 入組時(shí)所有患者都出現(xiàn)了PSA進(jìn)展，部分出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展 轉(zhuǎn)移灶包含骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和

8、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 試驗(yàn)結(jié)果 換用地塞米松6周后，PSA30比例為46.2%；12周后PSA50比例為34.6% 換用地塞米松后bPFS即PSA無(wú)進(jìn)展時(shí)間為5.3個(gè)月；rPFS即影像學(xué)無(wú)進(jìn)展時(shí)間為 11.8個(gè)月 換用地塞米松后未觀察到新的不良反應(yīng) mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明” 開(kāi)始治療 治療 3個(gè)月 PSA進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展癥狀進(jìn)展停藥 糖皮質(zhì)激素在CRPC治療中仍然扮演一定角色，地塞米松作為特殊一員在和阿 比特龍聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，能夠替代潑尼松，延緩并逆轉(zhuǎn)治療中出現(xiàn)的PSA進(jìn)展 2015年圣加侖共識(shí)將3種進(jìn)展（PSA、影像、癥狀）出現(xiàn)2種作為停藥標(biāo)準(zhǔn)。 2016年P(guān)CWG3將“不再臨床獲益” 作

9、為停藥標(biāo)準(zhǔn)，將停藥標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)放寬、 更加個(gè)體化，目的是最大化當(dāng)前治療對(duì)患者的獲益 PSAPSA閃爍閃爍骨閃爍骨閃爍 影像學(xué)進(jìn)展 mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明” 開(kāi)始治療 治療 3個(gè)月 PSA進(jìn)展癥狀進(jìn)展停藥影像學(xué)進(jìn)展 影像學(xué)進(jìn)展作為前列腺癌進(jìn)展到一定階段的外在體現(xiàn)，通常晚于PSA進(jìn) 展，早于臨床癥狀進(jìn)展 在mCRPC治療期間，出現(xiàn)PSA進(jìn)展+影像學(xué)進(jìn)展（達(dá)到圣加侖共識(shí)的停 藥標(biāo)準(zhǔn)），如果繼續(xù)維持當(dāng)前治療直到癥狀進(jìn)展，相比較于立刻停止當(dāng) 前治療，是否能夠延長(zhǎng)患者的總生存？ PSA閃爍骨閃爍 內(nèi) 容 v mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明” v mCRPC治療獲益最大化策略治療

10、如何善始善終 q 識(shí)別“季達(dá)的大爹”P(pán)SA與骨閃爍現(xiàn)象 q 新桃換舊符更換糖皮質(zhì)激素 q 勝利往往在于再堅(jiān)持一下論持久治療 阿比特龍治療出現(xiàn)PSA和影像學(xué)進(jìn)展后持續(xù)治療試驗(yàn) 療效終點(diǎn) 主要: 總生存期 出現(xiàn)臨床進(jìn)展 次要： PRP-Free 生存期 繼續(xù)阿比特龍 1,000 mg + 潑尼松 5 mg QD 停止阿比特龍治療 mCRPC患者 ECOG 0或1 化療后接受阿比特龍 聯(lián)合潑尼松治療 出現(xiàn)影像學(xué)和PSA進(jìn) 展 回顧性分析、連續(xù)入組患者 PRP=PSA和影像學(xué)進(jìn)展 臨床癥狀進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)： 疼痛進(jìn)展 發(fā)生骨相關(guān)事件 潑尼松劑量增加或更換其他類固醇激素 研究決定開(kāi)始新的抗腫瘤治療 n=57 n

11、=57 Krisztina Bir, et al.Urol Oncol. 2017 Nov 15. pii: S1078-1439(17)30552-5. 患者基線特征 兩組患者基線條件均衡 阿比特龍持續(xù)治療顯著延長(zhǎng)總生 存 阿比特龍持續(xù)治療組 阿比特龍停用組 mCRPC阿比特龍治療期間，出現(xiàn)PSA進(jìn)展和影像學(xué)進(jìn)展，繼續(xù)阿比特龍 的患者總生存為21.9個(gè)月，停止阿比特龍治療的總生存為12.9個(gè)月 兩者總生存時(shí)間有顯著性差異（p=0.0000008） 21.9個(gè)月 （95%CI:16.925） 12.5個(gè)月 （95%CI：9.314.1） 阿比特龍持續(xù)治療組 停用組 阿比特龍治療進(jìn)展后聯(lián)合放療

12、多中心、回顧性研究、單臂 mCRPC患者 接受阿比特龍治療 接受過(guò)化療 不適合接受化療 疾病進(jìn)展 寡進(jìn)展（影像學(xué) 單一新病灶或單 一病灶進(jìn)展） 癥狀進(jìn)展 對(duì)進(jìn)展部位進(jìn)行 定向放療 或進(jìn)行姑息放療 研究終點(diǎn) 阿比特龍治療時(shí)間 （放療前/后） PFS OS N=32 OS 18.9個(gè)月 阿比特龍治療死亡 （95%CI=4.7-33.0） OS 16.9個(gè)月 放療死亡 （95%CI=5.8-27.9） PFS 12.6個(gè)月 自阿比特龍治療開(kāi)始 （95%CI=10.5-14.7） PFS 9.6個(gè)月 自放療開(kāi)始 （95%CI6.4-12.9） 阿比特龍中位治療時(shí)間 13個(gè)月 （3.8-40.9個(gè)月）

13、接受放療前 5.9個(gè)月 （0.4-40個(gè)月） 接受放療后 7.2個(gè)月 （0.1-29.7個(gè)月） 疾病進(jìn)展后聯(lián)合放療，延長(zhǎng)了阿比特龍治療時(shí) 間，延長(zhǎng)了PFS 局部治療可控制局部進(jìn)展，延長(zhǎng)當(dāng)前治療時(shí)間 BEATRICE DETTI, et al. ANTICANCER RESEARCH 37: 3717-3722 (2017) mCRPC治療之路上的“山重水復(fù)與柳暗花明” 開(kāi)始治療 治療 3個(gè)月 PSA進(jìn)展影像學(xué)進(jìn)展癥狀進(jìn)展停藥 針對(duì)PSA進(jìn)展和影像學(xué)進(jìn)展的患者，繼續(xù)維持治療至 癥狀進(jìn)展，能夠帶給部分患者生存獲益 針對(duì)局部進(jìn)展的患者，增加局部治療可能會(huì)給患者帶 來(lái)治療獲益，但是尚待更多研究證實(shí) PSAPSA閃爍閃爍骨閃爍骨閃爍 Take home message mCRPC的治療之路上幾種情況會(huì)導(dǎo)致當(dāng)前治療的過(guò)早停止，患者獲益不足。 有效治療需要善始善終 2016年P(guān)CWG3中的“不再臨床獲益”標(biāo)準(zhǔn)，使得針對(duì)mCRPC的治療停 止更加個(gè)體化 PSA閃爍和骨閃爍