外周T細胞淋巴瘤治療進展精編版

1、 前體前體T細胞淋巴瘤（細胞淋巴瘤（Precursor T-cell neoplasm) 前體前體T淋巴母細胞淋巴瘤淋巴母細胞淋巴瘤/白血病白血病 成熟（外周）成熟（外周）T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 u白血病白血病/播散型（播散型（Predominantly Leukemic/Disseminated） u結(jié)內(nèi)型（結(jié)內(nèi)型（ Predominantly Nodal） u結(jié)外型（結(jié)外型（Predominantly Extranodal） T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤WHO 分類分類 Rudiger T, et al. Ann Oncol. 2002;13:140-149. T細胞前淋巴細胞白血病細胞前淋巴細

2、胞白血病 T-cell prolymphocytic leukemia T細胞粒淋巴細胞白血病細胞粒淋巴細胞白血病 T-cell granular lymphocytic leukemia NK細胞白血病細胞白血病 NK-cell leukemia 成人成人T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤/白血病白血病(HTLV1+) Adult T-cell lymphoma/leukemia (ATL) 白血病白血病/ /播散型播散型T T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 血管免疫母血管免疫母T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 Angioimmunoblastic T-cell lymphoma （AITL） 外周外周T細胞淋巴瘤細胞淋巴

3、瘤,非特異性非特異性 Peripheral T-cell lymphoma, unspecified （PTCL-u） 間變大細胞淋巴瘤，間變大細胞淋巴瘤，T/裸細胞，原發(fā)全身型裸細胞，原發(fā)全身型 Anaplastic large-cell lymphoma（ALCL） T/null cell, primary systemic type 結(jié)內(nèi)型結(jié)內(nèi)型T T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 蕈樣霉菌病蕈樣霉菌病/ / Szary綜合癥綜合癥 Mycosis fungoides/Szary syndrome(MF/SS) 間變大細胞淋巴瘤，間變大細胞淋巴瘤，T/裸細胞，原發(fā)皮膚型裸細胞，原發(fā)皮膚型 Anap

4、lastic large-cell lymphoma（ALCL），）， T/null cell, primary cutaneous type 結(jié)外結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型細胞淋巴瘤，鼻型 Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type 腸病型腸病型T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 Enteropathy-type T-cell lymphoma (ETCL) 肝脾肝脾T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma (HSTCL) 皮下脂膜炎樣皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 Subcutaneous

5、panniculitis-like T-cell lymphoma (SCPTCL) 結(jié)外型結(jié)外型T T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 外周外周T T細胞淋巴瘤概述細胞淋巴瘤概述 起源：成熟T淋巴細胞，不表達脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶（TdT) 流行病學 u發(fā)病率低：約占所有淋巴瘤12% u 明顯地域特征：亞洲高發(fā)，歐美低 病因： 不詳，部分與HTLV-1和EBV感染有關(guān) 臨床表現(xiàn)：結(jié)外病變合并淋巴結(jié)病變，前者更多見 臨床分期：多為/期病變，侵襲性臨床過程 病理類型：一組異質(zhì)性疾病 臨床預(yù)后：不良，5y-OS約30% 概概 述述 年齡：好發(fā)于老年人（50歲），ALCL除外 性別比例：男女 臨床表現(xiàn)： u淋巴結(jié)腫大

6、和B癥狀多見 u結(jié)外病變常見：皮膚、軟組織、胃腸道、肝、脾、 鼻咽部、骨和神經(jīng)系統(tǒng) 臨床特點臨床特點 亞型亞型ORR（CR）%5y-OS % 原發(fā)皮膚型原發(fā)皮膚型 間變大細胞淋巴瘤間變大細胞淋巴瘤100（89）78 原發(fā)全身型原發(fā)全身型間變大細胞淋巴瘤間變大細胞淋巴瘤 血管免疫母血管免疫母T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 76（55） 90（70） 43 36 非特異性外周非特異性外周T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤84（64）35 鼻型鼻型T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 腸病型腸腸病型腸T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 80（73） 78（33） 25 22 生存情況生存情況 Savage KJ, et al.Ann Oncol

7、. 2004 Oct;15(10):1467-75 成人成人T細胞白血病細胞白血病/淋巴瘤淋巴瘤 (ATL) 病因：HTLV-1感染 患病年齡：中位55歲 臨床表現(xiàn)：淋巴結(jié)腫大（72%） 皮膚病變（53%） 肝腫大（47%） 脾腫大（25%） 高鈣血癥（28%） ATL 亞亞 型型 急性型 ：表現(xiàn)為高鈣血癥、白血病表現(xiàn)和淋巴結(jié)腫大 預(yù)后最差，MST 6 月 淋巴瘤型：表現(xiàn)為淋巴結(jié)、肝、脾、CNS、骨和胃腸道病變， 循環(huán)中異常的淋巴細胞少 ( 5%，MST 24月 冒煙型：MST 尚未取得 ATL 分子遺傳學改變分子遺傳學改變 表達抗原：CD3、 CD4、 CD25和CD52 多染色體斷裂（6）

8、和非整倍體：多見于急性型和淋巴瘤型 染色體異常：1p, 1p22, 2q, 3q, 14q和 14q32異常，總生存較差 侵襲性病變：1q 和4q 更常見， 7q預(yù)后好 TCR基因重排和HLTV-1整合的證據(jù) ATL治療治療 聯(lián)合化療：MST 8月 CHOP減瘤后使用抗核苷、 IFN-和口服VP16 IFN- 聯(lián)合As2O3治療 全反式維甲酸ATRA IFN-疊氮胸苷：RR 70%-90%，MST 11-18月 新藥治療：denileukin diftitox 和阿侖單抗 ATL治療治療 血管免疫母血管免疫母T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 (AITL) 流行病學：占所有NHL的4%-6% 患病年齡：中

9、位64歲 臨床表現(xiàn) u結(jié)內(nèi)表現(xiàn)：廣泛淋巴結(jié)腫大 u全身表現(xiàn)：高熱、肝脾腫大、皮疹、胸腹水、蛋白尿 高球蛋白血癥、關(guān)節(jié)炎、嗜酸性粒細胞增多癥 臨床分期：多為III/IV期病變 AITL 分子遺傳學改變分子遺傳學改變 表達抗原：CD10、廣泛濾泡樹突細胞表達CD21 CD3+,CD4+,CD5+,CD45+ 染色體異常：3號、5號和X染色體三體性異常最常見 與預(yù)后關(guān)系： uTCR 鏈基因和Ig基因重排預(yù)后較差 u復(fù)雜的染色體組型與生存降低有關(guān) u受累的淋巴結(jié)均可檢測到EBV基因組 AITL 治療治療 治療：含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療，CHOP方案 療效和預(yù)后：CR 50-70%，5年OS 10-30%，M

10、ST 3年 復(fù)發(fā)患者對免疫抑制劑有效： 低劑量MTX/強的松、環(huán)胞霉素、 嘌呤類似物、 denileukin diftitox 治療方法治療方法 CR率率 穩(wěn)定型穩(wěn)定型危及生命型危及生命型復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)/難治型難治型 強的松29%- 聯(lián)合化療-56%64% AITL前瞻性非隨機的多中心研究前瞻性非隨機的多中心研究 中位隨訪OSDFS中位OS 28月40.5%32.3%15月 非特異性外周非特異性外周T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 (PTCL-u) 流行病學；占所有NHL的5%-7% 患病年齡：中位61歲 臨床分期：I/II期 27%,III期12%,IV期 61% 不良預(yù)后特征： B癥狀、LDH、巨塊（10

11、cm)、PS1和結(jié)外病變 最近研究表明：IPI也是確定PTCL-u預(yù)后的較好指標 PTCL-u 分子遺傳學改變分子遺傳學改變 表達抗原：CD3、 CD4、 CD5、CD7、CD8 TCR基因重排(位點的重排最常見） 基因突變：P53、k-ras、c-kit和beta-catenin P53基因突變： 與治療失敗、OS和DFS降低有關(guān) PTCL-u 治療治療 標準方案化療，5年總生存30%-35% 核苷類似物： Pentostatin（RR 15%-100%） 氟達拉濱和克拉屈濱 （2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA) 吉西他濱：單藥對于復(fù)發(fā)/難治的T細胞淋巴瘤 RR 60

12、% PTCL-u 治療治療 Denileukin diftitox (Ontak)： u白喉毒素/ IL-2基因重組融合蛋白 u復(fù)發(fā)/難治PTCL-u，單藥RR 40% Campath-1H（Alemtuzumab)阿倫單抗： w針對CD52人源化單克隆抗體 w復(fù)治PTCL-u， RR 36% 間變性大細胞淋巴瘤間變性大細胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type 流行病學；原發(fā)全身型占所有NHL的2%-3% 臨床表現(xiàn)：可有結(jié)外病變，但主要累及淋巴結(jié) 間變性淋巴瘤激酶（ALK）是預(yù)后特征性標志 間變性大細胞淋巴瘤間變性大細胞淋巴瘤 (ALCL)

13、 T/null cell, primary systemic type 原發(fā)全身型中，ALK陽性占50%-60% 原發(fā)全身型（尤其ALK+)是T細胞淋巴瘤中預(yù)后最好的亞型 ALCL(ALK+/-)中，CD56(神經(jīng)細胞粘附分子）陽性預(yù)后較差 變量變量ALK+ALK- 中位年齡3561 男女比例3:10.9:1 全身癥狀常見- 結(jié)外病變常見較少見 晚期病變常見- 5年總生存79%46% 根據(jù)根據(jù)ALK的原發(fā)全身型的原發(fā)全身型ALCL 臨床特征臨床特征 Survival of T-cell/null cell anaplastic large cell lymphoma (ALCL) patien

14、ts by anaplastic lymphoma kinase (ALK) expression Gascoyne RD, et al. Blood.1999;93(11):3913-3921. 特點特點 原發(fā)全身型原發(fā)全身型原發(fā)皮膚型原發(fā)皮膚型 ALCL ALK+ ALCLALK-ALCL T細胞表型CD4+CD4+CD4+ ALK蛋白+ CD30 Clusterin EMA/ 細胞毒素蛋白+(80%)+(50%)+(70%) 中位年齡5050 性別男女男女男女 5年生存率65%-90%30%-40%90% 原發(fā)全身型和原發(fā)皮膚型原發(fā)全身型和原發(fā)皮膚型ALCL臨床病理特征臨床病理特征 細胞

15、毒素蛋白：粒酶B、穿孔素、TIA-1(T細胞胞漿內(nèi)抗原） ALCL 分子遺傳學改變分子遺傳學改變 表達抗原：CD30（Ki-1）+、T細胞抗原或裸細胞抗原 TCR 基因重排,染色體易位，產(chǎn)生融合蛋白 其它：bcl-2增高、高甲基化、c-myc表達 基因異?；虍惓ｎl率頻率融合蛋白融合蛋白分子量分子量染色部位染色部位 t(2;5)(p23;q35)73%NPM-ALK80KD細胞漿、胞核 t(1;2)(q21;p23) 18%TPM3-ALK104KD細胞漿、胞核 t(2;3)(p23;q21) 3%TFG-ALK97KD細胞漿 t(2;22)(p23;q11) 3%CLTCL-ALK250KD

16、粒細胞漿 inv(2)(p23;q35) 3%ATIC-ALK96KD細胞漿 NPM:核磷蛋白基因 ALK陽性的陽性的ALCL的的融合蛋白特征融合蛋白特征 NPM-ALK 融合基因的作用機制融合基因的作用機制 NPM編碼穿梭于核和胞漿間的核糖體成分并廣泛表達，ALK編碼酪氨酸激酶受體 NPM-ALK融合蛋白能使細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化 ALCL 治療治療 兒童ALCL:根據(jù)預(yù)后因素,按照高度惡性B細胞 淋巴瘤治療,減瘤治療后，短程多藥強化治療 成人ALCL：全身型，采用含蒽環(huán)方案化療 首次CR后，采用自體造血干細胞移植（HSCT) Survival of patients with periphera

17、l T-cell lymphoma (PTCL) compared with anaplastic large cell lymphoma (ALCL) and diffuse large B-cell lymphoma (DLBC). Armitage JO, et al. Ann Oncol.2004;15(10):1447-1449. 蕈樣霉菌病蕈樣霉菌病/ /Szary綜合癥( MF/SS )( MF/SS ) 流行病學：約占所有NHL0.5%，占皮膚T細胞淋巴瘤80% 病因：可能與化學物質(zhì)接觸有關(guān)，與HTLV-1有關(guān) 患病年齡：中位55-60歲 病變部位：表皮真皮皮下組織 MF皮膚病

18、變：斑點期、斑塊期和腫瘤期 Szary綜合癥：MF的白血病改變 Szary綜合癥典型特征： u彌漫性紅皮病 u廣泛性淋巴結(jié)腫大 u皮膚、淋巴結(jié)和外周血存在高度超螺旋的瘤細胞(CD4+CD7-) MF/SS 臨 床 表 現(xiàn) 分子遺傳學改變分子遺傳學改變 表達抗原：記憶輔助性T細胞CD3+CD4+CD45RO+ CD2、CD3和CD5 TCR基因重排 MF/SS 治療及預(yù)后 局部化療：激素，HN2，BCNU 早期病變或緩解癥狀，CR 50%-60% 光化學治療：PUVA 長期治愈率15%-20% 皮膚全層電子束治療（TSEBT ） u早期病變IA期 10y-RFS 33-52; IB期以上10y-

19、RFS 16% u晚期病變T3、T4和N3的ORR分別是81%、61%和70% T3、T4和N3的5y-OS分別是37%、44%和32% MF/SS 治療及預(yù)后 體外光分離置換：增強腫瘤的免疫原性 u紅皮?。═4）：ORR 83%, CR 20% u難治MF/SS：ORR 73% 全身治療：難治性MF 細胞毒藥物、INF-、維甲酸類、融合毒素、單抗 MF/SS 治療及預(yù)后 細胞毒藥物 u單藥治療：CR30%，ORR 60%-70% 激素、烷化劑、甲氨喋呤、吉西他濱 Pentostatin(脫氧助間霉素) u聯(lián)合治療：強的松和苯丁酸氮芥 平均緩解期 16.5月 EPOCH方案 ORR 80%,

20、CR 27% MF/SS 治療及預(yù)后 INF-： 晚期難治ORR 45% , CR15% 早期初治ORR 80% 與化療聯(lián)合 ORR 40%-50% 維甲酸類: ORR 44%-68% u Bexarotene早期病變vs.晚期病變 中位緩解期 15月 vs.5月 Denileukin diftitox(ONTAK)：ORR 37%,CR14% 中位緩解期 7月 Campath-1H 結(jié)外結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤, 鼻型鼻型 流行病學：多流行于亞洲和中南美洲，西方少見 形態(tài)學：血管中心性浸潤、血管破壞和壞死 病因：與EBV感染有關(guān) 患病年齡：中位43歲 臨床表現(xiàn)：通常結(jié)外病變和局限性I

21、/II期 u好發(fā)于鼻腔和鼻竇，很少累及眼眶/眼 u結(jié)外病變：皮膚、軟組織、胃腸道、睪丸、腎、上呼吸道、 病理特征：血管破壞性增殖、侵襲性的臨床過程 預(yù)后較差：5y-OS20%-35% 結(jié)外結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤, 鼻型鼻型 分子遺傳學改變分子遺傳學改變 表達抗原：NK細胞來源（ CD2+, CD56+, 胞漿CD3,EBV+) 細胞毒顆粒（粒酶B和TIA-1) TCR 基因重排：-基因重排最常見 分子遺傳學改變分子遺傳學改變 染色體異常: del 6（q16-27)、del 13(q14-34)最常見 基因改變：P53過表達 K-ras突變 P14、P15、P16純合性缺失 EBV（

22、EBER-1RNA、LMP-1) 的證據(jù) 綜合治療：含阿霉素化療、受累野放療 局限期的患者：放療，放療化療的療效還未確證 放療后療效 uRR85%、CR66%； u復(fù)發(fā)率：局部50%、全身25% 結(jié)外結(jié)外 NK/T細胞細胞淋巴瘤治療淋巴瘤治療 結(jié)外結(jié)外 NK/T細胞細胞淋巴瘤治療淋巴瘤治療 各種治療手段的長期療效 治療手段 5y-OS 化/放療 59% 單放療 50% 化療 15% P值 0.01 5y-OS：I/II期40%,全組 36% 腸病型腸病型T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 （ETCL） 流行病學：腸上皮內(nèi)的T細胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤1% 既往史：有麩質(zhì)過敏史，也可表現(xiàn)為無腹腔疾病史 臨床表

23、現(xiàn)：老年男性，癥狀為腹痛、腹瀉、體重下降 并發(fā)癥：小腸穿孔、梗阻、胃腸道出血 腸病型腸病型T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 (ETCL) 高危因素：腹腔病變血清學標志陽性抗麩朊抗體陽性 HLA表型：DQA1*0501 DQB1*0201 DRB1*0304 預(yù)后不良：5y-OS20%； 5年DFS3% 部分原因是由于患者一般狀況差 ETCL分子遺傳學改變分子遺傳學改變 表達抗原：CD103（粘膜淋巴抗原）+,CD3+,CD7+, CD4，CD8 TCR 基因重排：基因重排常見 染色體異常： 9p21雜合性缺失 基因改變：P53過表達、EBV陽性的證據(jù) ETCL治療治療 積極營養(yǎng)治療：胃腸外或腸道營養(yǎng) 含

24、阿霉素方案聯(lián)合化療 明確有腹腔疾病的患者，堅持無麩質(zhì)飲食 肝脾肝脾 T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 (HSTCL) 患?。耗贻p男性，中位年齡35歲 臨床表現(xiàn)：B癥狀、肝脾腫大、骨髓受累 外周血淋巴細胞增多、淋巴結(jié)腫大 預(yù)后：侵襲性的臨床病程，MST 16月 分子遺傳學改變分子遺傳學改變 表達抗原：CD3、CD7、CD56， CD4、CD5、CD8 TCR 基因重排:-基因或-基因 染色體異常: 7q HSTCL治療治療 初治患者：多藥聯(lián)合化療 復(fù)發(fā)患者：核苷類似物（Pentostatin）、嘌呤類似物 臨床研究：單克隆抗體（阿侖單抗）治療后干細胞移植 流行病學：最少見亞型 發(fā)病部位：皮下脂肪，未累及真

25、皮和表皮 臨床表現(xiàn)：皮下紫紅色結(jié)節(jié)和/或斑塊 SCPTCL（型）：惰性的臨床過程，較少并發(fā)全身性 血液吞噬細胞綜合癥 分子遺傳學改變：CD8，TIA（T細胞內(nèi)抗原） 單克隆TCR基因重排和EBV陽性 治療：聯(lián)合化療或局部放療有效 預(yù)后：MST 2年（型5y-OS 80%） 原發(fā)皮膚T細胞淋巴瘤 型 vs. 型 MST 166月 vs. 15月 皮膚皮膚 T細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 (CGD- TCL) 更具侵襲性，先前曾作為SCPTCL的的表型 臨床表現(xiàn)：皮下病變，表皮、真皮、肌肉也可出現(xiàn)病變， 可并發(fā)血液吞噬細胞綜合征 分子遺傳學改變：TCR基因重排 CGD-TCL治療及預(yù)后治療及預(yù)后 積極治療

26、：采用局部治療加全身治療 u 局部治療 類固醇、補骨脂素、放療 u 全身治療 INF-、INF- 、CHOP、放療、HSCT 預(yù)后：皮下病變 MST 13月 表皮和真皮病變MST 29月 外周外周T細胞淋巴瘤臨床預(yù)后因素細胞淋巴瘤臨床預(yù)后因素 Overall survival of peripheral T-cell lymphoma, unspecified (PTCL-u) according to the International Prognostic Index Low risk: 0, 1 ; 5 y OS 59%; low-intermediate risk: 2 ; 5 y O

27、S 46%; high-intermediate risk: 3 ; 5 y OS 40%; high-risk: 4,5 ; 5 y OS 18%; P 60, performance status 2, elevated LDH, bone marrow involvement) Group 1: 0 factors, 5 y OS 62%; Group 2: 1 factor, 5 y OS 53%; Group 3: 2 factors, 5 y OS 33%; Group 4: 3 or 4 factors, 5 y OS 18%; P .0001. Gallamini A, et

28、al. Blood.2004;103(7):2474-2479. 外周外周T細胞淋巴瘤生物學預(yù)后因素細胞淋巴瘤生物學預(yù)后因素 細胞因子受體細胞因子受體CXCR3（Th1) 和和CCR4(Th2)與與T T細胞淋巴瘤的預(yù)后相關(guān)細胞淋巴瘤的預(yù)后相關(guān) Clin Cancer Research. 2004;10:5494-5500 CXCR3+superior to CXCR3- CCR4-superior to CCR4+ CCR4-superior to CCR4+ in the IPI 3-5 外周外周T T細胞淋巴瘤的治療細胞淋巴瘤的治療 CHOP類方案是外周T細胞淋巴瘤的一線化療方案 含蒽環(huán)

29、類藥物治療，5年OS 5年EFS 41% 33% 放療作為局限期NK/T的一線治療 外周外周T T細胞淋巴瘤的治療細胞淋巴瘤的治療 單藥吉西他濱在皮膚T細胞淋巴瘤中的治療價值 病例數(shù) 治療情況劑量周期數(shù) CRPR 30 復(fù)發(fā)/難治 1200mg/m2312% 59% 32一線治療1200mg/m2622% 53% 造血干細胞移植造血干細胞移植 (HSCT)的價值的價值 確切的作用尚未確定 初始化療未達CR，自體HSCT解救治療可長期生存 首次CR后的ALCL，接受PBSCT長期生存率約90% HSCT 在復(fù)發(fā)性外周在復(fù)發(fā)性外周T細細胞淋巴瘤中的價值胞淋巴瘤中的價值 變量變量中位隨訪中位隨訪3年年OSP T細胞淋巴瘤 （主要是PTCL-u和ALCL亞型）36-43月36%-58%- ALCL vs non-ALCL-79%vs44%0.08 復(fù)發(fā)/難治T細胞淋巴瘤vs DLBCL47月48%vs53%- 病