肺動脈高壓PH簡介及治療[共62頁]

1、1 肺動脈高壓肺動脈高壓 (pulmonary hypertension, PH) 2 肺動脈高壓定義 n正常人肺動脈壓力為1530/5 10mmHg，平均為15 mmHg。 n若肺動脈收縮壓30 mmHg，或平均壓 20 mmHg，即為肺動脈高壓。 nWHO規(guī)定：靜息狀態(tài)下肺動脈收縮壓 25 mmHg，運(yùn)動過程中肺動脈壓30 mmHg，即為肺動脈高壓。 3 肺動脈高壓分類 n按病因分類： 原發(fā)性肺動脈高壓：病因未名者。 繼發(fā)性肺動脈高壓：常見原因?yàn)樽笙?右分流的先天性心臟病如：ASD，VSD， PDA等。 4 肺動脈高壓分類 n按病理及血流動力學(xué)改變分類： 動力性肺動脈高壓：由肺循環(huán)血流明顯

2、增加 所致。 反應(yīng)性肺動脈高壓：缺氧致肺小動脈痙攣 肺動脈壓力升高；肺小動脈管腔器質(zhì)性病變 梗阻性肺動脈高壓。 被動性肺動脈高壓：因左心房、肺靜脈壓力 增高，引起肺動脈壓力升高，如二尖瓣狹窄， 三心房心等。 5 肺動脈高壓分類 n按肺動脈壓力升高的程度分類： 輕度肺高壓：肺動脈收縮壓3040 mmHg， Pp/Ps0.45，肺血管阻力為251500達(dá)因. 秒. 厘米-5. 中度肺高壓：肺動脈收縮壓4070 mmHg， Pp/Ps為0.450.75，肺血管阻力為5001000 達(dá)因. 秒. 厘米-5. 重度肺高壓：肺動脈收縮壓70mmHg, Pp/Ps0.75, 肺血管阻力1000達(dá)因. 秒.

3、厘米 -5. 6 肺動脈高壓分類 n按全肺阻力分為： 正常全肺阻力20300dyne.s.cm5或 2.53Wood單位， 輕度升高時(shí)全肺阻力為300 400dyne.s.cm5或3.755Wood單位， 明顯升高時(shí)全肺阻力450dyne.s.cm5或 5.6Wood單位。 7 繼發(fā)性肺動脈高壓繼發(fā)性肺動脈高壓 (secondary pulmonary hypertension) 8 繼發(fā)性肺高壓病因 n根流體力學(xué)原理肺動脈壓與肺靜脈壓、 肺血管阻力、肺血流量有關(guān)。 n平均肺動脈壓=平均肺靜脈壓+肺血管阻 力肺血流量 9 繼發(fā)性肺高壓病因 n肺血流量增加：左向右分流的先天性心 臟病均有肺血流量

4、增加，因而可使肺動 脈壓升高。 n肺血管病變：主要引起肺血管阻力增加， 肺動脈壓因而增加。 如：彌漫性肺栓塞，肺動脈炎等。 10 繼發(fā)性肺高壓病因 n肺部疾?。?慢性阻塞性肺部疾?。郝灾夤苎?，支氣 管哮喘，支氣管擴(kuò)張等。 彌漫性間質(zhì)性肺部病變：含鐵血黃素沉著癥、 肺間質(zhì)纖維化等。 肺泡通氣不足：原發(fā)性或神經(jīng)原性肺泡通氣不 足（格林巴利綜合征。 n高原性肺動脈高壓：由長期缺氧所致。 n肺靜脈高壓 11 先心病發(fā)病機(jī)理 n目前不清：研究認(rèn)為ET-1，NO，PGI， 細(xì)胞因子和生長因子（PDGF，TGF-， EGF）等參與了左向右分流肺動脈高壓的 形成。 12 先心病肺高壓發(fā)病機(jī)理 n目前認(rèn)為內(nèi)

5、皮素等促進(jìn)SMC增殖的信息傳遞途徑 為： ET-1與SMC膜上的ETA-R特異性結(jié)合 ETA-R與GTP調(diào)節(jié)蛋白偶聯(lián) 再與細(xì)胞膜上的磷脂酶C(PLC)偶聯(lián) 催化膜上的磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)水解 生成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二脂(DG) IP3能釋放肌漿網(wǎng)、線粒體等鈣庫中的Ca2+使細(xì)胞 內(nèi)鈣離子濃度升高； 13 先心病肺高壓發(fā)病機(jī)理 nDG能激活蛋白激酶C(PKC) PKCCa+ 胞漿蛋白磷酸化激活原癌基因c-fos和c-myc 編碼核調(diào)節(jié)蛋白FOS和MYC 二者與染色體DNA特異性結(jié)合 誘導(dǎo)DNA復(fù)制，促進(jìn)細(xì)胞增殖 中層血管平滑肌細(xì)胞增生肥大 肺血管壁增厚，管腔狹窄 肺血管

6、結(jié)構(gòu)重建初步形成 14 先心病肺高壓發(fā)病機(jī)理 ET-1等除了促使肺血管收縮及SMC增殖外，還促進(jìn)肺血 管平滑肌細(xì)胞分泌膠原等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白增加: 其機(jī)理可能為: nET-1促進(jìn)PASMC由靜止?fàn)顟B(tài)向合成狀態(tài)和分泌狀態(tài)轉(zhuǎn)化 nET-1通過增加基因轉(zhuǎn)錄水平上膠原等細(xì)胞外基質(zhì)mRNA的 表達(dá),上調(diào)了每個細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)合成的水平 膠原等細(xì)胞外基質(zhì)合成和分泌增加 膠原等在肺血管壁沉積 肺血管壁增厚，管腔狹窄 肺血管結(jié)構(gòu)重建形成。 15 缺氧性肺高壓發(fā)病機(jī)理 血管內(nèi)含氧低下與慢性肺泡缺氧都可以產(chǎn) 生肺血管收縮，使管腔狹窄，肺動脈壓 力升高。 n其機(jī)制有兩種學(xué)說： 直接學(xué)說認(rèn)為缺氧直接作用于血管平滑肌： 低

7、氧通過以下途徑致使肺血管收縮，肺 動脈壓力增高： 16 缺氧性肺高壓發(fā)病機(jī)理 植物神經(jīng)因素：肺血管接受腎上腺素能 交感神經(jīng)和膽堿能副交感神經(jīng)的支配， 有、受體，當(dāng)缺氧時(shí)，動脈血氧分壓 下降，二氧化碳分壓升高，H+濃度因而 升高，刺激主動脈體和頸動脈竇，通過 丘腦下部交感神經(jīng)中樞反射性引起肺動 脈收縮。若同時(shí)伴有酸中毒，肺血管的 這種反應(yīng)更明顯。 17 缺氧性肺高壓發(fā)病機(jī)理 體液因素：缺氧時(shí)，肺內(nèi)肥大細(xì)胞增殖，生成 組織胺能力增強(qiáng)，出現(xiàn)脫顆粒現(xiàn)象，釋放組織 胺及5羥色胺，直接影響細(xì)胞膜，使細(xì)胞內(nèi) K+濃度下降，Ca2濃度升高，肌肉興奮性增 高。缺氧還可觸發(fā)肺內(nèi)局部釋放血管活性介質(zhì)， 如前列腺素F

8、2 、血栓環(huán)素TXA2和內(nèi)皮素1、 腎上腺加壓素等強(qiáng)烈收縮肺血管的物質(zhì)而使肺 動脈壓力升高。同時(shí)，肺內(nèi)血管緊張素轉(zhuǎn)換 酶活性增強(qiáng)，使血管緊張素增多，引起肺血 管收縮。 18 缺氧性肺高壓發(fā)病機(jī)理 ：細(xì)胞因素：缺氧時(shí)，細(xì)胞膜ATP酶活 性減低，使肺動脈平滑肌Na-K+交換 紊亂，提高了肌肉興奮性，血管收縮， 肺動脈升高。 19 缺氧性肺高壓發(fā)病機(jī)理 間接學(xué)說認(rèn)為： n缺氧觸發(fā)局部釋放血管活性介質(zhì)異常 舒張血管的活性物質(zhì)如NO合成和釋放減少，收縮血 管的活性物質(zhì)如ET-1合成和釋放增加 間接導(dǎo)致肺血管收縮，肺動脈高壓形成。 n缺氧時(shí)平滑肌細(xì)胞生長刺激因子如ET-1、PDGF、EGF 等的產(chǎn)生與表達(dá)

9、增強(qiáng)，而平滑肌細(xì)胞生長抑制因子如 NO等生成減少 導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞異常增生 膠原等細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積于血管壁 肺血管結(jié)構(gòu)重建形成，產(chǎn)生不可逆性肺動脈高壓。 20 病理分級 Heath and Edwards將肺動脈的小血管病變依次分為六級： n中膜平滑肌增厚。 n內(nèi)膜有平滑肌細(xì)胞增生。 n內(nèi)膜增厚和纖維化，使許多小動脈梗塞。 n血管擴(kuò)張和血管叢樣改變，后者為栓塞中的內(nèi)皮細(xì)胞增生 形成的復(fù)通的微血管。 n除血管叢樣改變外，并有血管瘤樣、海綿樣病變，內(nèi)膜透 明變性。 n有壞死性動脈炎。 n前三級病變往往是可以恢復(fù)的，左向右分流所致肺動脈高 壓肺血管病變已達(dá)四級，手術(shù)效果不佳。 21 病理分級 R

10、eid和Rabinobitch分別從肺活檢組織及臨 床血流動力學(xué)進(jìn)展對不同時(shí)期肺血管床 生長及再塑的變化分為三期。 n一期（A級）：周圍小動脈有異常肌肉組 織擴(kuò)展進(jìn)入及正常肌性血管有輕度血管 壁增厚，血管壁厚小于正常的1.5倍。這 種變化是慢性高血流量和高壓力對血管 壁牽伸刺激使平滑肌新生及肥厚所致。 22 病理分級 n二期（B級）：肌肉組織進(jìn)一步增長及肥厚： 輕二期中層壁厚為正常的1.52倍，此時(shí)肺動 脈壓力已有升高。重二期中層壁厚為正常的2 倍以上，肺動脈壓力達(dá)體循環(huán)壓的一半。血管 壁因肌細(xì)胞肥厚、肌細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)蛋 白增加而增厚。 n三期（C級）：除以上改變外，血管數(shù)量減少， 血管

11、變細(xì)，肺循環(huán)阻力增加。若血管較正常減 少一半以上（嚴(yán)重三期），肺血管阻力將明顯 增加。因?yàn)樾律懿荒苷０l(fā)生以及部分血 管發(fā)生退變。 23 病理生理改變 肺循環(huán)是一低阻力、低壓力、高容量的器 官，決定肺動脈壓力的主要因素有： 肺靜脈壓力 肺血管阻力 肺血流量 24 病理生理改變 n肺靜脈壓力增高： 如MS ，三心房心 左心房壓力升高 肺靜脈回流受阻 肺靜脈壓力升高 肺動脈壓升高 25 病理生理改變 n肺血管阻力增高：影響肺血管阻力的因素有： 血粘度，血管數(shù)目，管腔半徑。 血粘度增高 血管數(shù)目減少 肺血管阻力增加 肺血管壁痙攣、增厚 肺動脈壓力增加 26 病理生理改變 n肺血流量增加： 肺血流

12、量增加 肺血管壁所受剪切力增加 肺血管痙攣 動力性肺動脈高壓 肺血管結(jié)構(gòu)重建 內(nèi)膜增厚、管腔狹窄 梗阻性肺動脈高壓 27 病理生理改變 n缺氧血管內(nèi)含氧低下，慢性肺泡缺氧 產(chǎn)生肺血管收縮使管腔狹窄肺動 脈壓力升高 28 臨床表現(xiàn) 癥狀：主要是非特異性癥狀。 n乏力：CO下降有關(guān) n勞力性呼吸困難：肺順應(yīng)性下降 n暈厥：腦缺氧所致 n心律失常 n心絞痛：心肌肥厚 n聲音嘶?。悍蝿用}增寬，壓迫喉返神經(jīng) 29 臨床表現(xiàn) n體征： 肺動脈第二心音亢進(jìn) 右心功能不全的體征： 30 輔助檢查 n胸部X線檢查： 肺血表現(xiàn)：肺血增多，肺門血管影增粗， 周圍血管纖細(xì) 右心房、右心室肥大 肺動脈段突出 31 輔助

13、檢查 n心電圖： 電軸右偏 P波高尖（右心房擴(kuò)大） 右心室肥厚或雙心室肥厚 32 輔助檢查 n超聲心動圖 發(fā)現(xiàn)心血管原有畸形 右心室舒張期內(nèi)徑擴(kuò)大 右室前壁及室間隔增厚 根據(jù)肺動脈瓣返流束頻譜或右心房返 流束頻譜估測肺動脈壓 33 輔助檢查 n心導(dǎo)管檢查及選擇性心血管造影 較準(zhǔn)確的測定肺動脈壓力，計(jì)算肺循 環(huán)阻力 測定血氧含量，計(jì)算左右心排血量 通過吸氧試驗(yàn)及藥物試驗(yàn)可判斷重癥 肺高壓是否可逆 肺動脈造影 肺動脈楔嵌造影 34 輔助檢查 n吸入試驗(yàn)：吸入純氧或620ppm的一氧化 氮20分鐘，觀察肺動脈壓力變化情況，如吸氧 后肺動脈收縮壓下降超過20mmHg以上可認(rèn)為 肺血管仍具備擴(kuò)張性。 n

14、藥物試驗(yàn)：常用藥物有前列腺素E1、妥拉蘇 啉。硝苯吡啶、氨力農(nóng)等。在基礎(chǔ)狀態(tài)下測定 肺動脈壓力，經(jīng)導(dǎo)管給予妥拉蘇啉1mg/kg靜脈 緩慢注射或前列腺素E12060ng/(kg、min)靜 脈滴注20分鐘，觀察肺動脈壓力變化，判定結(jié) 果同吸入試驗(yàn)。 35 輔助檢查 n心血管造影：一般病人造影時(shí)應(yīng)選擇多側(cè)孔導(dǎo) 管，頂端置于病變近端注藥。多選用非離子造 影劑，按1.5ml/kg（總量不超過60ml）以 20ml/s速度高壓注入并攝片。若肺動脈壓力超 過8.00kPa（60mmHg）以上，藥量及注入速 度減半。肺小動脈楔入造影時(shí)應(yīng)在肺小動脈處 用手較慢推注造影劑，造影劑量不超過10ml， 可顯示血管迂

15、曲異常、額外小動脈數(shù)目、肺動 脈變細(xì)率、毛細(xì)血管充盈相、經(jīng)肺循環(huán)時(shí)間劑 造影劑的返流等 36 輔助檢查 n肺活檢：評價(jià)肺血管結(jié)構(gòu)改變可為肺動脈高壓 患者提供重要的術(shù)前及預(yù)后資料。若病人肺血 管病變已達(dá)到Heath和Edwards病理分級的級 或Reid和Rabinobitch病理分級的C級則手術(shù)關(guān) 閉缺損后病變不可恢復(fù)，不宜進(jìn)行手術(shù)治療。 對三尖瓣閉鎖、單心室等需行Fontan手術(shù)時(shí)， 血管病變已達(dá)B級，肌層厚度達(dá)正常的一倍， 或已見血管達(dá)級，則右房與肺動脈連接后血 液不易自右房順利進(jìn)入肺循環(huán)，不易進(jìn)行 Fontan手術(shù)。 37 輔助檢查 n核磁共振：作為一種獨(dú)特的非侵入性檢 查方法已用于肺動

16、脈高壓的評價(jià)。在肺 動脈高壓和肺血管阻力增高的患者，旋 轉(zhuǎn)回聲成像時(shí)近端肺動脈內(nèi)MRI信號增 強(qiáng)與肺血管阻力的增加相關(guān)性良好。在 肺動脈高壓的患者速度成像可顯示肺動 脈擴(kuò)張及肺血流方式的顯著變化。 38 輔助檢查 n放射性核素顯像 經(jīng)心血池顯像通過測定右心室射血分?jǐn)?shù) （RVEF），來估測肺動脈壓力，此指標(biāo) 與肺動脈壓力呈負(fù)相關(guān)（-0.66）。若 RVEF40，則認(rèn)為肺動脈壓力升高。 此外還可以通過心肌灌注顯像、肺顯像 方法來估測肺動脈壓力。 39 診斷 n病史： n臨床表現(xiàn) n輔助檢查 40 治療 n先天性心臟病合并中、晚期肺血管病變 的治療： n一般治療：對于確診為先天性心臟病合 并肺動脈高

17、壓的病人應(yīng)注意休息，必要 時(shí)給予鎮(zhèn)靜。盡力限制鈉鹽攝入，少食 多餐，給予高營養(yǎng)高維生素易消化的食 物。 41 治療 n吸入治療：適用于手術(shù)前重度肺動脈高壓及手 術(shù)后肺動脈高壓持續(xù)存在者。 1、氧氣吸入：氧氣吸入可暫時(shí)使肺血管擴(kuò)張， 減輕右心室后負(fù)荷，改善缺氧狀態(tài)。因此，當(dāng) 病人出現(xiàn)明顯右心功能不全和靜息狀態(tài)下出現(xiàn) 低氧血癥時(shí)應(yīng)給予氧氣吸入治療，一般應(yīng)用鼻 導(dǎo)管或口鼻罩吸氧，氧流量13L/min，每次 30分鐘，一日23次。 42 治療 n低濃度NO吸入：2080ppm， 目前國外已將 NO吸入治療用于臨床，國內(nèi)某些醫(yī)院也開始試 用。其擴(kuò)張肺血管的機(jī)理是NO能迅速經(jīng)肺泡彌 散而直接作用于血管平滑

18、肌細(xì)胞，激活平滑肌 細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶(eNOS)，使細(xì)胞內(nèi)cGMP 水平升高而擴(kuò)張肺血管，而對體循環(huán)血壓無影 響。由于NO吸入可導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥和二 氧化氮中毒，因此，在應(yīng)用NO吸入治療時(shí)應(yīng)檢 測這兩項(xiàng)指標(biāo)。 43 治療 n擴(kuò)張血管藥物治療： 1、直接作用于血管平滑肌的擴(kuò)血管藥物：本藥靜脈應(yīng)用 釋放一氧化氮，松弛血管平滑肌，擴(kuò)張周圍小動脈， 減輕心臟后負(fù)荷，降低肺毛細(xì)血管楔壓。對原發(fā)性肺 動脈高壓出現(xiàn)心功能不全時(shí)可考慮靜脈應(yīng)用。常用硝 普鈉26mg/（kg、d）, 0.54g/（kg、min）靜脈 滴注。硝普鈉作用強(qiáng)，生效快，半衰期短，易從小劑 量開始應(yīng)用，逐漸增加劑量，用藥期間注意測量

19、血壓， 防止滴速過快致低血壓，原有低血壓者禁用。該藥代 謝過程中產(chǎn)生氰化物，需現(xiàn)用現(xiàn)配，超過4小時(shí)則棄掉 不用，并避光，以防氰化物中毒；硝普鈉為堿性藥物， 避免漏出血管外。目前應(yīng)用較少。 44 治療 n-受體阻滯劑： 臨床常用酚妥拉明，主要擴(kuò)張肺小動脈， 降低肺動脈壓力。其作用迅速，持續(xù)時(shí) 間短。但可增加去甲腎上腺素釋放，增 加心率甚至引起心律失常，同時(shí)滴速過 快可致體循環(huán)低血壓。一般用酚妥拉明 12mg/(kg、d)，25g/（kg、min）， 持續(xù)靜脈點(diǎn)滴。 45 治療 n血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）： ACEI通過以下幾個方面發(fā)揮作用：阻斷循環(huán)血中及心 血管局部血管緊張素的生物效應(yīng)

20、，防止肺血管平滑 肌細(xì)胞及心肌細(xì)胞肥厚，延遲心肌及肺血管重構(gòu)； ACEI可阻止緩激肽降解，加強(qiáng)內(nèi)源性緩激肽的作用， 后者有強(qiáng)烈擴(kuò)張肺血管作用，同時(shí)促使一氧化氮和前 列環(huán)素的釋放，使肺血管擴(kuò)張；抑制血管加壓素作用； 抑制醛固酮釋放，減輕水鈉潴留。臨床常用卡脫普利 （captopril） 0.51mg/(kg、d), 口服，或依那普利治 療。應(yīng)用時(shí)應(yīng)從小劑量開始，注意體循環(huán)低血壓發(fā)生。 46 治療 n前列腺素E1(PGE1)： 是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌的血管活性物 質(zhì)，具有擴(kuò)張肺血管、抑制肺血管平滑肌細(xì)胞 增殖的作用，它主要在肺內(nèi)代謝，對體循環(huán)血 壓影響較小。研究發(fā)現(xiàn)靜脈滴注PCE1可使重度

21、肺動脈高壓患者血流動力學(xué)改善，心臟指數(shù)增 加，有可能阻止或逆轉(zhuǎn)肺血管重建。目前兒科 一般采用PCE11060ng/(kg、min)，持續(xù)靜脈 點(diǎn)滴來選擇性擴(kuò)張肺血管，降低肺動脈壓力。 47 治療 n抗凝治療： 術(shù)前口服抗凝劑常用來延緩肺動脈高壓的 進(jìn)展，減少肺血管血栓形成。一般采用 口服低劑量華法令及新抗凝片安全。也 可以小劑量肝素治療，但要注意檢測凝 血酶原時(shí)間及纖維蛋白原濃度。 48 治療 n移植：目前心臟移植已由過去的終末期心肌病 擴(kuò)大到復(fù)雜先天性心臟病，心肺聯(lián)合移植治療 肺動脈高壓亦有十幾年歷史。近幾年來，更注 重單肺或雙肺移植，因肺移植供體比心肺聯(lián)合 移植多，多數(shù)患兒術(shù)后肺動脈壓力下

22、降。但由 于移植的療效并不都是理想的，先天性心臟病 梗阻性肺動脈高壓患者自然病史不同于原發(fā)性 肺動脈高壓，艾森曼格綜合征患兒長期隨訪5 年生存率為80，其移植?？赏七t多年。 49 治療 n結(jié)締組織疾病或心肌疾病所致肺動脈高 壓的治療： 結(jié)締組織疾病或心肌疾病所致肺動脈高壓 亦可應(yīng)用治療原發(fā)性肺動脈高壓的方法 進(jìn)行治療。但更需要注意應(yīng)用免疫調(diào)節(jié) 劑、非甾體類消炎藥、皮質(zhì)激素和/或其 他免疫移植劑等。 50 治療 n肺部疾病引起肺動脈高壓的治療： 肺部疾病引起肺動脈高壓主要是應(yīng)用支氣 管擴(kuò)張劑、敏感抗生素、皮質(zhì)激素口服 或吸入、低流量氧氣吸入等來改善肺部 通氣，緩解缺氧和高碳酸血癥引起的肺 血管痙攣收縮，已達(dá)到降低肺動脈壓力 的作用。 51 原發(fā)性肺動脈高壓原發(fā)性肺動脈高壓 Primary Pulmonary Hypertension 52 病理解剖 n1973年WHO會議以后將原發(fā)性肺動脈高壓的 病理改變分為以下3型： 1、叢狀病變型：本癥的本質(zhì)為原因不明的持續(xù) 性肺小動脈收縮，平滑肌增生，肺小動脈中層 肥厚引起慢性低氧血癥