《藥物毒理學(xué)》1藥物毒理學(xué)緒論

1、藥物毒理學(xué)藥物毒理學(xué) Pharmaceutical Toxicology 北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院毒理學(xué)系北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院毒理學(xué)系 課課 程程 安安 排排 課課 程程 安安 排排 毒（有害作用，副作用）毒（有害作用，副作用） n50 年代末60年代初在德國(guó)等幾個(gè)歐洲國(guó)家發(fā)生的“ 反應(yīng)?！笔录?， 約造成12000個(gè)畸形兒的悲劇。 藥品安全問(wèn)題藥品安全問(wèn)題 一毒理學(xué)與藥物毒理學(xué)一毒理學(xué)與藥物毒理學(xué) 毒理學(xué)毒理學(xué) Paracelsus(1493-1541) “The dose makes the poison.” Descriptive 通過(guò)各種毒性試驗(yàn)研究環(huán)境因素的毒作用通過(guò)各種毒性試驗(yàn)研究環(huán)境因

2、素的毒作用 特征。以期為安全性評(píng)價(jià)和管理法規(guī)與措特征。以期為安全性評(píng)價(jià)和管理法規(guī)與措 施的制訂提供基礎(chǔ)資料。施的制訂提供基礎(chǔ)資料。 Categories of Toxicology Categories of Toxicology Descriptive 通過(guò)各種毒性試驗(yàn)研究環(huán)境因素的毒作用通過(guò)各種毒性試驗(yàn)研究環(huán)境因素的毒作用 特征。以期為安全性評(píng)價(jià)和管理法規(guī)與措特征。以期為安全性評(píng)價(jià)和管理法規(guī)與措 施的制訂提供基礎(chǔ)資料。施的制訂提供基礎(chǔ)資料。 Mechanistic 研究環(huán)境因素對(duì)生物體毒作用的細(xì)胞、分研究環(huán)境因素對(duì)生物體毒作用的細(xì)胞、分 子以及生化機(jī)制。子以及生化機(jī)制。 Categorie

3、s of Toxicology Descriptive 通過(guò)各種毒性試驗(yàn)研究環(huán)境因素的毒作用通過(guò)各種毒性試驗(yàn)研究環(huán)境因素的毒作用 特征。以期為安全性評(píng)價(jià)和管理法規(guī)與措特征。以期為安全性評(píng)價(jià)和管理法規(guī)與措 施的制訂提供基礎(chǔ)資料。施的制訂提供基礎(chǔ)資料。 Mechanistic 研究環(huán)境因素對(duì)生物體毒作用的細(xì)胞、分研究環(huán)境因素對(duì)生物體毒作用的細(xì)胞、分 子以及生化機(jī)制。子以及生化機(jī)制。 Regulatory 依據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)對(duì)毒作用規(guī)律的研依據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)對(duì)毒作用規(guī)律的研 究成果，協(xié)助政府部門制訂相關(guān)法規(guī)條例究成果，協(xié)助政府部門制訂相關(guān)法規(guī)條例 和管理措施并付諸實(shí)施，以確保對(duì)化學(xué)品、和管理措施

4、并付諸實(shí)施，以確保對(duì)化學(xué)品、 藥品、食品等進(jìn)行有效的管理，保障接觸藥品、食品等進(jìn)行有效的管理，保障接觸 人群的健康和環(huán)境安全。人群的健康和環(huán)境安全。 外源化學(xué)物外源化學(xué)物(xenobiotics)(xenobiotics) 在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī) 體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生 物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源外源 生物活性物質(zhì)生物活性物質(zhì)”。與外源化學(xué)物相對(duì)的概。與外源化學(xué)物相對(duì)的概 念是內(nèi)源化學(xué)物，是指機(jī)體內(nèi)原已存在的念是內(nèi)源化學(xué)物，是指機(jī)體內(nèi)原已存在的 和代謝過(guò)程

5、中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。和代謝過(guò)程中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。 外源化學(xué)種類和數(shù)量外源化學(xué)種類和數(shù)量 毒物毒物(toxicant)(toxicant) 以較小劑量進(jìn)入機(jī)體后，能夠使生物體以較小劑量進(jìn)入機(jī)體后，能夠使生物體 發(fā)生有害反應(yīng)、嚴(yán)重功能破壞甚至危及發(fā)生有害反應(yīng)、嚴(yán)重功能破壞甚至危及 生命的任何物質(zhì)。生命的任何物質(zhì)。 毒物毒物（ToxicantToxicant） n工業(yè)毒物：包括生產(chǎn)中的原料、中間體、輔助劑、雜質(zhì)、成品、工業(yè)毒物：包括生產(chǎn)中的原料、中間體、輔助劑、雜質(zhì)、成品、 副產(chǎn)品、廢棄物等。副產(chǎn)品、廢棄物等。 n環(huán)境污染物：包括生產(chǎn)中排放的廢氣、廢水和廢渣，這些污染物環(huán)境污染物：包括

6、生產(chǎn)中排放的廢氣、廢水和廢渣，這些污染物 可通過(guò)空氣、水、土壤或食物而危及人類健康?？赏ㄟ^(guò)空氣、水、土壤或食物而危及人類健康。 n食品中有毒成分：包括天然毒素或食品變質(zhì)后產(chǎn)生的毒素，以及食品中有毒成分：包括天然毒素或食品變質(zhì)后產(chǎn)生的毒素，以及 食品中不合格的添加劑。食品中不合格的添加劑。 n農(nóng)用化學(xué)物：包括農(nóng)藥、化肥、生長(zhǎng)激素等，常因誤用、濫用以農(nóng)用化學(xué)物：包括農(nóng)藥、化肥、生長(zhǎng)激素等，常因誤用、濫用以 及農(nóng)藥在食品中的殘留而造成危害。及農(nóng)藥在食品中的殘留而造成危害。 n嗜好品（如卷煙）、化妝品、其他日用品中的有害成分。嗜好品（如卷煙）、化妝品、其他日用品中的有害成分。 n生物毒素；又統(tǒng)稱毒素，

7、包括動(dòng)物毒素、植物毒素、細(xì)菌毒素、生物毒素；又統(tǒng)稱毒素，包括動(dòng)物毒素、植物毒素、細(xì)菌毒素、 真菌毒素。真菌毒素。 n醫(yī)用藥物，包括獸醫(yī)用藥。藥物常由過(guò)量使用、致敏作用或特異醫(yī)用藥物，包括獸醫(yī)用藥。藥物常由過(guò)量使用、致敏作用或特異 反應(yīng)性，引起毒性作用。反應(yīng)性，引起毒性作用。 n軍事毒物：主要指用作化學(xué)武器的化學(xué)物。軍事毒物：主要指用作化學(xué)武器的化學(xué)物。 n放射性核素，即具有放射能的元素。放射性核素，即具有放射能的元素。 藥理與毒理的主要任務(wù)區(qū)別藥理與毒理的主要任務(wù)區(qū)別 生理狀態(tài) 病理狀態(tài) 致?。〒p傷）過(guò)程致?。〒p傷）過(guò)程 治?。ɑ謴?fù)）過(guò)程治?。ɑ謴?fù)）過(guò)程 毒理學(xué)任務(wù)毒理學(xué)任務(wù) 藥理學(xué)任務(wù)藥理學(xué)

8、任務(wù) 毒理學(xué)在藥品開(kāi)發(fā)中的作用毒理學(xué)在藥品開(kāi)發(fā)中的作用 n按照管理機(jī)構(gòu)的有關(guān)規(guī)定和按照管理機(jī)構(gòu)的有關(guān)規(guī)定和GLPGLP，進(jìn)行毒理學(xué)，進(jìn)行毒理學(xué) 試驗(yàn)和安全性評(píng)價(jià)。試驗(yàn)和安全性評(píng)價(jià)。 n進(jìn)行非進(jìn)行非GLPGLP毒理學(xué)研究來(lái)評(píng)價(jià)動(dòng)物毒性與人類毒理學(xué)研究來(lái)評(píng)價(jià)動(dòng)物毒性與人類 危險(xiǎn)度的關(guān)聯(lián)性，并解決產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中出現(xiàn)危險(xiǎn)度的關(guān)聯(lián)性，并解決產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中出現(xiàn) 的安全和毒性問(wèn)題。的安全和毒性問(wèn)題。 n通過(guò)危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)，為產(chǎn)品的取舍決策提供科學(xué)通過(guò)危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)，為產(chǎn)品的取舍決策提供科學(xué) 依據(jù)。依據(jù)。 n在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)早期，通過(guò)毒性篩選或機(jī)制研究指在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)早期，通過(guò)毒性篩選或機(jī)制研究指 導(dǎo)合成更安全的同類化合物（發(fā)

9、現(xiàn)毒理學(xué)）。導(dǎo)合成更安全的同類化合物（發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)）。 1 1 資金投入：毒理學(xué)研究和評(píng)價(jià)在整個(gè)新藥研究開(kāi)發(fā)的費(fèi)用資金投入：毒理學(xué)研究和評(píng)價(jià)在整個(gè)新藥研究開(kāi)發(fā)的費(fèi)用 中占了相當(dāng)大的比例，毒理學(xué)研究和評(píng)價(jià)是整個(gè)新藥研究中占了相當(dāng)大的比例，毒理學(xué)研究和評(píng)價(jià)是整個(gè)新藥研究 開(kāi)發(fā)過(guò)程中投入最大的部分之一開(kāi)發(fā)過(guò)程中投入最大的部分之一 2 2 花費(fèi)的時(shí)間：毒理學(xué)研究和評(píng)價(jià)幾乎貫穿于新藥研究開(kāi)發(fā)花費(fèi)的時(shí)間：毒理學(xué)研究和評(píng)價(jià)幾乎貫穿于新藥研究開(kāi)發(fā) 的整個(gè)過(guò)程。非臨床的研究項(xiàng)目，藥理學(xué)研究所需的時(shí)間的整個(gè)過(guò)程。非臨床的研究項(xiàng)目，藥理學(xué)研究所需的時(shí)間 只占只占1010，其余均為毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，其中包括致突變實(shí)，其余

10、均為毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，其中包括致突變實(shí) 驗(yàn)驗(yàn)(10(10) )，急性亞慢性，急性亞慢性(20(20) )，生殖與發(fā)育毒性，生殖與發(fā)育毒性(25(25) ) 和致癌性和致癌性(35(35) )等實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目和研究?jī)?nèi)容等實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目和研究?jī)?nèi)容 3 3 藥政審批：藥政審批：“安全安全”是各國(guó)藥政管理監(jiān)督機(jī)構(gòu)審批新藥的是各國(guó)藥政管理監(jiān)督機(jī)構(gòu)審批新藥的 首要考慮首要考慮 1 In vivo study in experimental animals rat zebrafish guinea pigrabbit c. elegansmonkey dog mouse 1 In vivo study in experi

11、mental animals Advantages 化學(xué)物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生的作用，大多數(shù)情況下可以外推于人化學(xué)物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生的作用，大多數(shù)情況下可以外推于人 易于控制暴露條件易于控制暴露條件 能評(píng)價(jià)宿主特征的作用能評(píng)價(jià)宿主特征的作用 ( (如：性別、年齡、遺傳特征等如：性別、年齡、遺傳特征等) ) Disadvantages 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人對(duì)外源化學(xué)物的反應(yīng)敏感性不同，有時(shí)甚至存在著質(zhì)的差別實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人對(duì)外源化學(xué)物的反應(yīng)敏感性不同，有時(shí)甚至存在著質(zhì)的差別 暴露的濃度和時(shí)間的模式顯著地不同于人群的暴露暴露的濃度和時(shí)間的模式顯著地不同于人群的暴露 動(dòng)物保護(hù)和動(dòng)物福利的壓力動(dòng)物保護(hù)和動(dòng)物福利的壓力 2

12、 In vitro study Advantages 影響因素少，易于控制影響因素少，易于控制 可進(jìn)行深入的研究可進(jìn)行深入的研究( (如：機(jī)制，代謝如：機(jī)制，代謝) ) 人力物力花費(fèi)較少人力物力花費(fèi)較少 Disadvantages 不能全面反映毒作用不能全面反映毒作用 難以觀察慢性毒作用難以觀察慢性毒作用 Study Methods in Toxicology 3 Human clinical study Advantages 控制暴露條件控制暴露條件 直接獲得人體毒性資料直接獲得人體毒性資料 Disadvantages 倫理限制倫理限制 限于暫時(shí)、微小、可逆的效應(yīng)限于暫時(shí)、微小、可逆的效應(yīng)

13、一般不適于研究敏感的人群一般不適于研究敏感的人群 限于較少量的人群限于較少量的人群 ( (一般一般50) 50) Study Methods in Toxicology 期臨床試驗(yàn) 初步臨床藥理學(xué)及人體安全評(píng)價(jià) 人體耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué) 為期試驗(yàn)提供設(shè)計(jì)、劑量依據(jù) 100健康受試者 期臨床試驗(yàn) 初步評(píng)估治療作用和安全性 為期試驗(yàn)提供設(shè)計(jì)、劑量依據(jù) 100-幾百名患者 多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn) 期臨床試驗(yàn) 進(jìn)一步確證治療作用和安全性 為注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峁┮罁?jù) 幾百-幾千名患者 隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn) 4 Epidemiologic study in population Advantages

14、真實(shí)的暴露條件真實(shí)的暴露條件 涵蓋全部的人敏感性涵蓋全部的人敏感性 Disadvantages 有混雜暴露有混雜暴露 多為回顧性多為回顧性 Study Methods in Toxicology Study Methods in Toxicology In vivo study in experimental animals In vitro study Human clinical study Epidemiologic- study in population Advantages 多數(shù)情況下可以外推 于人 易于控制暴露條件 能評(píng)價(jià)宿主特征的作 用 影響因素少，易 于控制 可進(jìn)行深入的研究

15、 人力物力花費(fèi)較少 控制暴露條件 直接獲得人體毒 性資料 真實(shí)的暴露條件 涵蓋全部的人敏 感性 Disadvant- ages 動(dòng)物和人存在敏感性 甚至毒性性質(zhì)的差別 暴露模式不同于人群 健康動(dòng)物向年老 體弱 及患病個(gè)體外推的不 確定性 不能全面反映毒 作用 難以觀察慢性毒作 用 倫理限制 限于暫時(shí)、微小、 可逆的效應(yīng) 不適于研究敏感 人群 限于少量的人群 有混雜暴露 多為回顧性 GLP (Good Laboratory Practice) 為保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確、可靠，對(duì)于非臨為保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確、可靠，對(duì)于非臨 床的實(shí)驗(yàn)室研究在研究計(jì)劃制定、實(shí)施、床的實(shí)驗(yàn)室研究在研究計(jì)劃制定、實(shí)施、 監(jiān)督、

16、記錄及報(bào)告等各項(xiàng)工作的過(guò)程和條監(jiān)督、記錄及報(bào)告等各項(xiàng)工作的過(guò)程和條 件提出的要求和指導(dǎo)。件提出的要求和指導(dǎo)。 GLP的主要內(nèi)容的主要內(nèi)容 關(guān)鍵關(guān)鍵 - 人員素質(zhì)人員素質(zhì) 基礎(chǔ)基礎(chǔ) - 實(shí)驗(yàn)設(shè)施實(shí)驗(yàn)設(shè)施 手段手段 - SOP ( Standard Operation Procedure） 保證保證 - QAU （Quality Assurance Unit） 3Rs3Rs 在生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中減少在生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中減少(reduction)(reduction)、替代、替代 (replacement)(replacement)和優(yōu)化和優(yōu)化(refinement)(refinement)使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用

17、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 毒理學(xué)替代法（毒理學(xué)替代法（Toxicology Alternatives)Toxicology Alternatives) 包括用組織學(xué)、胚胎學(xué)、細(xì)胞學(xué)或計(jì)算機(jī)等方法包括用組織學(xué)、胚胎學(xué)、細(xì)胞學(xué)或計(jì)算機(jī)等方法 取代整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)取代整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn), ,以低等動(dòng)物取代高等級(jí)動(dòng)物等以低等動(dòng)物取代高等級(jí)動(dòng)物等 急性毒性替代方法急性毒性替代方法 固定劑量法固定劑量法(flxed dose procedure)(flxed dose procedure) 急性毒性分級(jí)法急性毒性分級(jí)法(acute toxic class method)(acute toxic class method) 上、下移

18、動(dòng)法上、下移動(dòng)法(up(updown method)down method) 皮膚腐蝕性體外替代方法皮膚腐蝕性體外替代方法 透皮電阻測(cè)定透皮電阻測(cè)定(transcutaneous electrical (transcutaneous electrical resistancetest resistancetest，TER)TER) 人皮膚模型法人皮膚模型法(human skin model test)(human skin model test) 皮膚變態(tài)反應(yīng)和皮膚光毒試驗(yàn)替代方法皮膚變態(tài)反應(yīng)和皮膚光毒試驗(yàn)替代方法 小鼠局部淋巴結(jié)試驗(yàn)法小鼠局部淋巴結(jié)試驗(yàn)法(1ocal lymphnode as

19、say(1ocal lymphnode assay， LLNA) LLNA) 3T3 3T3細(xì)胞中性紅攝取試驗(yàn)細(xì)胞中性紅攝取試驗(yàn)(in vitro 3T3 NRU (in vitro 3T3 NRU phototoxicity test) phototoxicity test) 毒理學(xué)家在藥物開(kāi)發(fā)的全部進(jìn)程中均應(yīng)發(fā)揮積極主動(dòng)的指毒理學(xué)家在藥物開(kāi)發(fā)的全部進(jìn)程中均應(yīng)發(fā)揮積極主動(dòng)的指 導(dǎo)和決策作用。在決定是否合成或測(cè)試某類化學(xué)藥物時(shí)，導(dǎo)和決策作用。在決定是否合成或測(cè)試某類化學(xué)藥物時(shí)， 毒理學(xué)家根據(jù)毒理學(xué)模型和毒理學(xué)家根據(jù)毒理學(xué)模型和 QSARQSAR對(duì)該類化合物作出預(yù)篩選對(duì)該類化合物作出預(yù)篩選 ，從

20、而找出毒性較低的潛在的有藥理活性的化合物。在化，從而找出毒性較低的潛在的有藥理活性的化合物。在化 學(xué)家合成出一系列類似化合物后，運(yùn)用快速、低消耗、高學(xué)家合成出一系列類似化合物后，運(yùn)用快速、低消耗、高 通量型體外毒性篩選系統(tǒng)，對(duì)其做藥理活性和毒性的同步通量型體外毒性篩選系統(tǒng)，對(duì)其做藥理活性和毒性的同步 篩選，找出真正的有希望的候選化合物。在此基礎(chǔ)上確定篩選，找出真正的有希望的候選化合物。在此基礎(chǔ)上確定 該類化合物臨床前毒性機(jī)制和該類化合物臨床前毒性機(jī)制和QSARQSAR，以此指導(dǎo)化學(xué)家合成，以此指導(dǎo)化學(xué)家合成 毒性較低的一系列新的化合物；最后毒理學(xué)家再按照該類毒性較低的一系列新的化合物；最后毒理

21、學(xué)家再按照該類 化合物的毒性機(jī)制選出合適的體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，?duì)有苗化合物的毒性機(jī)制選出合適的體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，?duì)有苗 頭的化合物做體內(nèi)毒性評(píng)價(jià)。頭的化合物做體內(nèi)毒性評(píng)價(jià)。 毒理學(xué)中的劑量通常是指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或給予機(jī)體化學(xué)物毒理學(xué)中的劑量通常是指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或給予機(jī)體化學(xué)物 質(zhì)的量，一般以質(zhì)的量，一般以mgmgkgkg體重表示。體重表示。 有觀點(diǎn)認(rèn)為，用單位體重表示劑量不如用單位體表面積合適，對(duì)于有觀點(diǎn)認(rèn)為，用單位體重表示劑量不如用單位體表面積合適，對(duì)于 引起等效生物學(xué)效應(yīng)的劑量，用單位體表面積表示的劑量在不同物引起等效生物學(xué)效應(yīng)的劑量，用單位體表面積表示的劑量在不同物 種間可能

22、更接近。種間可能更接近。 死亡死亡 中毒，患病中毒，患病 亞臨床變化亞臨床變化 體內(nèi)過(guò)量負(fù)荷體內(nèi)過(guò)量負(fù)荷 致突變作用致突變作用 致癌作用致癌作用 毒作用效應(yīng)譜毒作用效應(yīng)譜 (spectrum of toxic effects)(spectrum of toxic effects) 機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，依外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，依外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑 量，可引起從微小的生理生化指標(biāo)異常改變到明顯的量，可引起從微小的生理生化指標(biāo)異常改變到明顯的 臨床中毒表現(xiàn)，直至死亡的多種毒作用表現(xiàn)，稱為毒臨床中毒表現(xiàn)，直至死亡的多種毒作用表現(xiàn)，稱為毒 效應(yīng)譜。效應(yīng)譜。 T.I.= LD50 ED50 對(duì)于藥物，常用治療指數(shù)來(lái)計(jì)算其安全性，對(duì)于藥物，常用治療指