多基因遺傳病原發(fā)性高血壓

1、 一、概述一、概述 二、二、EHEH的定義的定義 三、三、EHEH的遺傳模式的遺傳模式 四、四、EHEH的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展 五、五、EHEH相關(guān)基因研究相關(guān)基因研究 六、問題與展望六、問題與展望 原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）占高血壓占高血壓 病的病的90%95%90%95%，是常見的心血管疾病，也是腦卒中、，是常見的心血管疾病，也是腦卒中、 心肌梗死和晚期腎功能衰竭等致死性疾病的獨(dú)立危心肌梗死和晚期腎功能衰竭等致死性疾病的獨(dú)立危 險(xiǎn)因素。險(xiǎn)因素。EHEH系多基因、多因素引起的高度異質(zhì)性疾系多基因、多因素引起的高度異質(zhì)性疾

2、病，具有遺傳遲滯性、易感基因外顯不完全及基因病，具有遺傳遲滯性、易感基因外顯不完全及基因 型和表型不相對(duì)應(yīng)等臨床特點(diǎn)。因此對(duì)型和表型不相對(duì)應(yīng)等臨床特點(diǎn)。因此對(duì)EHEH這類這類“復(fù)復(fù) 雜性狀雜性狀”疾病的遺傳學(xué)研究較單基因遺傳病難得多。疾病的遺傳學(xué)研究較單基因遺傳病難得多。 原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓(EH)(EH)作為一種嚴(yán)重危害人類健康且發(fā)病作為一種嚴(yán)重危害人類健康且發(fā)病 率呈逐年上升趨勢(shì)的常見、多發(fā)的多基因遺傳性疾病，率呈逐年上升趨勢(shì)的常見、多發(fā)的多基因遺傳性疾病， 它它是一種是一種遺傳遺傳與與環(huán)境因素環(huán)境因素相互作用所致的多基因遺傳相互作用所致的多基因遺傳 性疾病，性疾病，其相關(guān)基因研究在

3、近年來非?；钴S。以往其相關(guān)基因研究在近年來非常活躍。以往EHEH 的相關(guān)基因研究一般采用的相關(guān)基因研究一般采用候選基因策略候選基因策略，即任何基因，即任何基因 如果其編碼的蛋白質(zhì)參與了血壓調(diào)節(jié)機(jī)制，該基因就如果其編碼的蛋白質(zhì)參與了血壓調(diào)節(jié)機(jī)制，該基因就 可作為可作為EHEH的候選基因。的候選基因。 原發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓（essential hypertension）是以血壓升高是以血壓升高 為主要臨床表現(xiàn)，伴有或不伴有多種心血管危險(xiǎn)因素的綜合征。為主要臨床表現(xiàn)，伴有或不伴有多種心血管危險(xiǎn)因素的綜合征。 高血壓是多種心高血壓是多種心、腦血管、腎臟疾病等的重要病因和危險(xiǎn)因素。腦血管、腎臟疾病等

4、的重要病因和危險(xiǎn)因素。 心肌肥厚心肌肥厚腦出血腦出血 腎臟損傷腎臟損傷 群體中個(gè)體血壓的變異是一種質(zhì)量性狀，還是一群體中個(gè)體血壓的變異是一種質(zhì)量性狀，還是一 種連續(xù)分布的數(shù)量性狀？這個(gè)問題曾在種連續(xù)分布的數(shù)量性狀？這個(gè)問題曾在6060年代引年代引 起了一場(chǎng)爭(zhēng)論，并由此提出了高血壓的兩種遺傳起了一場(chǎng)爭(zhēng)論，并由此提出了高血壓的兩種遺傳 模式，即模式，即寡基因模式寡基因模式和和多基因模式多基因模式。前者指血壓。前者指血壓 的升高與一種或幾種主效基因的作用有關(guān)，而后的升高與一種或幾種主效基因的作用有關(guān)，而后 者涉及許多微效基因的累積效應(yīng)。隨著分子遺傳者涉及許多微效基因的累積效應(yīng)。隨著分子遺傳 學(xué)研究的

5、不斷深入，迄今不僅發(fā)現(xiàn)了符合寡基因?qū)W研究的不斷深入，迄今不僅發(fā)現(xiàn)了符合寡基因 模式的單基因遺傳性高血壓，而且對(duì)高血壓病有模式的單基因遺傳性高血壓，而且對(duì)高血壓病有 了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，遺傳異質(zhì)性、外顯不全、表了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，遺傳異質(zhì)性、外顯不全、表 型模糊等特點(diǎn)使其更傾向于型模糊等特點(diǎn)使其更傾向于多基因遺傳模式多基因遺傳模式。 近年來近年來, , 隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展和分子生物學(xué)新技術(shù)的應(yīng)隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展和分子生物學(xué)新技術(shù)的應(yīng) 用用, , 其遺傳機(jī)制研究取得了重要進(jìn)展。其遺傳機(jī)制研究取得了重要進(jìn)展。 ( ( 一一) EH ) EH 是是 “ “基因基因-基因基因”與與“基因基因-環(huán)境環(huán)境”

6、 ” 相互作用相互作用 的產(chǎn)物的產(chǎn)物 ( ( 二二) EH ) EH 遺傳機(jī)制研究的策略和方法遺傳機(jī)制研究的策略和方法 1 1、EH EH 具有遺傳性具有遺傳性, , 因其具備以下特征：因其具備以下特征： (1) (1) 家族聚集傾向家族聚集傾向: :研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn), EH, EH患者的一級(jí)親屬更易患高患者的一級(jí)親屬更易患高 血壓血壓; 55; 55歲前發(fā)病的歲前發(fā)病的EHEH患者中患者中, ,有有EHEH家族史者高出無家族家族史者高出無家族 史者倍之多史者倍之多; ; (2) (2) 同卵雙生子發(fā)病一致性同卵雙生子發(fā)病一致性; ; (3) (3) 種族差異性種族差異性: : 研究顯示研究顯

7、示, ,黑人更易患高血壓黑人更易患高血壓, ,具有高血壓具有高血壓 的種族素質(zhì)。的種族素質(zhì)。 2 2、EH EH 為多基因共同作用的產(chǎn)物為多基因共同作用的產(chǎn)物, , 這一觀點(diǎn)已得這一觀點(diǎn)已得 到廣泛認(rèn)同。多基因模式更符合血壓變異的數(shù)量到廣泛認(rèn)同。多基因模式更符合血壓變異的數(shù)量 性狀特征。這些基因既具有各自獨(dú)立的效應(yīng)性狀特征。這些基因既具有各自獨(dú)立的效應(yīng), ,呈顯呈顯 性或隱性遺傳性或隱性遺傳, ,又相互作用又相互作用, ,并通過分子、細(xì)胞、并通過分子、細(xì)胞、 組織、器官等不同水平的數(shù)種中間表現(xiàn)型組織、器官等不同水平的數(shù)種中間表現(xiàn)型 ( intermediate phenotype, IP)(

8、intermediate phenotype, IP)的介導(dǎo)的介導(dǎo), ,最終導(dǎo)最終導(dǎo) 致血壓升高。致血壓升高。 使） 有人曾提出有人曾提出閾值閾值的概念的概念, , 即只有相關(guān)基因的共同作用達(dá)即只有相關(guān)基因的共同作用達(dá) 到一定程度方能引起血壓升高。據(jù)報(bào)道到一定程度方能引起血壓升高。據(jù)報(bào)道, , 約約30% 60%30% 60%的的 血壓變異可歸因于基因的作用。血壓變異可歸因于基因的作用。 3 3、EH EH 亦受環(huán)境因素的影響亦受環(huán)境因素的影響, , 如鈉、鉀、鈣等的如鈉、鉀、鈣等的 攝入、精神應(yīng)激、體力活動(dòng)程度、口服避孕藥等。攝入、精神應(yīng)激、體力活動(dòng)程度、口服避孕藥等。 環(huán)境因素通過與基因的

9、相互作用對(duì)血壓產(chǎn)生影響環(huán)境因素通過與基因的相互作用對(duì)血壓產(chǎn)生影響: : (1) (1) 影響基因表達(dá)影響基因表達(dá): :以鈉的攝入為例以鈉的攝入為例, ,有研究顯示有研究顯示, , 正常個(gè)體在高鈉攝入時(shí)腎素基因的表達(dá)相應(yīng)減弱正常個(gè)體在高鈉攝入時(shí)腎素基因的表達(dá)相應(yīng)減弱, , 以使腎排鈉增加以使腎排鈉增加, ,從而防止血壓升高。而某些從而防止血壓升高。而某些EHEH患患 者缺乏此保護(hù)機(jī)制者缺乏此保護(hù)機(jī)制; ; (2) (2) 作用于基因產(chǎn)物作用于基因產(chǎn)物: :如過量攝入甘草時(shí)如過量攝入甘草時(shí), ,甘草可甘草可 直接抑制直接抑制1111OHSDOHSD（1111羥固醇脫氫酶）羥固醇脫氫酶）的活性的活性

10、, , 產(chǎn)生類似于產(chǎn)生類似于AMEAME(11(11OHSDOHSD先天性缺陷先天性缺陷)的臨床表現(xiàn)。的臨床表現(xiàn)。 總之總之, EH , EH 是是 “ “基因基因-基因基因”與與“基因基因-環(huán)境環(huán)境” 相互作用所致的多基因遺傳性疾病。正因?yàn)橛卸嘞嗷プ饔盟碌亩嗷蜻z傳性疾病。正因?yàn)橛卸?種因素參與種因素參與, , 賦予其既具有遺傳異質(zhì)性賦予其既具有遺傳異質(zhì)性, ,又具有臨又具有臨 床異質(zhì)性的特征。床異質(zhì)性的特征。 ( (二二) EH ) EH 遺傳機(jī)制研究的策略和方法遺傳機(jī)制研究的策略和方法 如何如何 “ “找到找到”EH EH 的相關(guān)基因的相關(guān)基因: : 多基因遺傳性多基因遺傳性 疾病的相

11、關(guān)基因研究已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)疾病的相關(guān)基因研究已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué) 研究的前沿研究的前沿, , 功能克隆、候選基因策略、定位功能克隆、候選基因策略、定位 克隆和定位候選策略等是其主要的研究策略。克隆和定位候選策略等是其主要的研究策略。 EH EH 的相關(guān)基因研究多采用的相關(guān)基因研究多采用候選基因策略候選基因策略。 EH EH 的遺傳分析方法的遺傳分析方法: : （1 1）連鎖分析）連鎖分析 （2 2）相關(guān)分析）相關(guān)分析 (1) (1) 連鎖分析連鎖分析: : 根據(jù)重組率來計(jì)算兩基因之間的染色體圖距稱為連鎖分析。根據(jù)重組率來計(jì)算兩基因之間的染色體圖距稱為連鎖分析。 主要包括主要包括: :

12、家系連鎖分析家系連鎖分析: :又稱又稱Lods Lods 分析分析, , 可以提供標(biāo)記位點(diǎn)與疾可以提供標(biāo)記位點(diǎn)與疾 病之間距離的信息。家系選擇是該方法的關(guān)鍵所在。病之間距離的信息。家系選擇是該方法的關(guān)鍵所在。 受累同胞對(duì)分析（受累同胞對(duì)分析（ASPASP）: : 是目前較為流行的非參數(shù)分是目前較為流行的非參數(shù)分 析法析法, , 為連鎖分析的一種特殊形式為連鎖分析的一種特殊形式, , 屬于屬于“等位基因共享等位基因共享” 范疇。通過比較對(duì)子范疇。通過比較對(duì)子之間是否隨機(jī)地之間是否隨機(jī)地“共享共享”了某一點(diǎn)上了某一點(diǎn)上 相同的等位基因，推測(cè)出疾病的易感基因是否與該位點(diǎn)連相同的等位基因，推測(cè)出疾病的

13、易感基因是否與該位點(diǎn)連 鎖。其優(yōu)點(diǎn)在于不受遺傳方式的影響。鎖。其優(yōu)點(diǎn)在于不受遺傳方式的影響。 （2 2）相關(guān)分析）相關(guān)分析 是基于群體中無血緣關(guān)系的病例組與表現(xiàn)型正常的對(duì)照組是基于群體中無血緣關(guān)系的病例組與表現(xiàn)型正常的對(duì)照組 在某個(gè)遺傳標(biāo)記位點(diǎn)上會(huì)出現(xiàn)不同的頻率而設(shè)計(jì)的分析方在某個(gè)遺傳標(biāo)記位點(diǎn)上會(huì)出現(xiàn)不同的頻率而設(shè)計(jì)的分析方 法。法。 其優(yōu)點(diǎn)在于不僅可以檢測(cè)主效基因效應(yīng)，還可以觀察微效其優(yōu)點(diǎn)在于不僅可以檢測(cè)主效基因效應(yīng)，還可以觀察微效 基因效應(yīng)，后者正是連鎖分析的缺陷所在。嚴(yán)格選擇對(duì)照基因效應(yīng)，后者正是連鎖分析的缺陷所在。嚴(yán)格選擇對(duì)照 是該方法的關(guān)鍵所在。是該方法的關(guān)鍵所在。 3 3 3 1A

14、2A2B23 2 2 人人G G蛋白蛋白33亞單位基因定位于亞單位基因定位于12p1312p13。 研究顯示，研究顯示，EHEH患者該基因的患者該基因的T825T825等位基因頻率明等位基因頻率明 顯增高，且與顯增高，且與EHEH的左心室肥厚程度有關(guān)。的左心室肥厚程度有關(guān)。 雖然有一些不一致的報(bào)道，但目前認(rèn)為雖然有一些不一致的報(bào)道，但目前認(rèn)為GNB3GNB3基因基因 突變可以解釋一部分突變可以解釋一部分EHEH的發(fā)病。的發(fā)病。 多項(xiàng)研究中均發(fā)現(xiàn)該基因多項(xiàng)研究中均發(fā)現(xiàn)該基因Gly460TrpGly460Trp多態(tài)性與多態(tài)性與EHEH相相 關(guān)，且影響腎排鈉功能。但對(duì)不同人群研究結(jié)果關(guān)，且影響腎排鈉功能。但對(duì)不同人群研究結(jié)果 并不一致。并不一致。 盡管高血壓的遺傳機(jī)制研究取得了較大進(jìn)展盡管高血壓的遺傳機(jī)制研究取得了較大進(jìn)展, , 特特 別是克隆了一些單基因遺傳性高血壓的致病基因別是克隆了一些單基因遺傳性高血壓的致病基因, , 但但EH EH 的相關(guān)基因研究不