地特胰島素關(guān)鍵信息解讀[各行內(nèi)容]

1、地特胰島素關(guān)鍵信息解讀 1專(zhuān)項(xiàng)材料 Whittingham ,et al. Biochemistry .1997;36:282631. 地特胰島素將脂肪酸與胰島素分子結(jié)合，分子結(jié)構(gòu)獨(dú)特 地特胰島素去掉了地特胰島素去掉了B30的蘇氨酸，在的蘇氨酸，在B29連接了連接了14碳脂肪酸側(cè)鏈碳脂肪酸側(cè)鏈 14碳脂肪酸側(cè)鏈 14碳脂肪酸側(cè)鏈 地特胰島素地特胰島素 長(zhǎng)效作用機(jī)制：與白蛋白可逆結(jié)合長(zhǎng)效作用機(jī)制：與白蛋白可逆結(jié)合 雙六聚體或六聚體與皮下組織中白蛋白可逆 的結(jié)合延緩單體吸收 單體與血液中白蛋白可逆的結(jié)合進(jìn)一步延長(zhǎng) 作用時(shí)間 Whittingham et al. Biochemistry 1997;

2、 36: 282631 地特胰島素的地特胰島素的脂肪酸脂肪酸側(cè)側(cè)鏈鏈?zhǔn)蛊淇梢允蛊淇梢耘c白蛋白與白蛋白可逆的可逆的結(jié)合結(jié)合 地特胰島素一天一次，顯著降低空腹血糖 體重增加少 內(nèi)容提要內(nèi)容提要 TITRATE: 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 地特胰島素起始劑量0.1-0.2 u/kg 或 10u，每天一次晚上或睡前注射 患者繼續(xù)原有口服降糖藥治療 N244 -2w16 w12 w8 w4 w0 w20 w 自我調(diào)整劑量目標(biāo) FPG 3.95.0 mmol/L 自我調(diào)整劑量目標(biāo) FPG 4.46.1 mmol/L 地特胰島素一天一次注射 主要入選標(biāo)準(zhǔn): 2型糖尿病 病程3個(gè)月 7%HbA1c9% BMI 45 kg/m

3、2 年齡18 years 未使用過(guò)胰島素 之前使用口 服藥治療 篩選期 多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、平行對(duì)照、治療達(dá)標(biāo)研究 Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623 5專(zhuān)項(xiàng)材料 Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623 TITRATE : HbA1c顯著改善 顯著改善 * 兩組20周時(shí)的變化 p = 0.019 的患者HbA1c達(dá)標(biāo)（7%） 6專(zhuān)項(xiàng)材料 King 2009 地特胰島素/甘精胰島素 頭對(duì)頭血糖控制研究試驗(yàn)設(shè)計(jì) 研究前 篩選 第一天 第一天 地特胰島素（n15）地特胰島素 甘精胰島素 記錄24 小時(shí)

4、血糖 甘精胰島素 (n=14) 調(diào)量期 調(diào)量期 記錄24 小時(shí)血糖 血糖連續(xù) 兩天達(dá)標(biāo) 血糖連續(xù) 兩天達(dá)標(biāo) 交叉 治療 血糖達(dá)標(biāo)： 70120mg/dl 血糖達(dá)標(biāo)： 70120mg/dl 第一周 第二周 King A. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1):S401 (P-993) 7專(zhuān)項(xiàng)材料 一天一次地特胰島素 與甘精胰島素: 具有相似全天血糖譜 血糖（mg/dl） 胰島素注射 甘精 胰島素 地特胰 島素 King A. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 6971 平均劑量：地特胰島素 26.3U/天；甘精胰島素2

5、6.6 U/天 隨機(jī)、交叉、對(duì)照試驗(yàn) n=29 T2DM, 8.4 4.6年 BMI 34.9 8.2 kg/m2 CGMS評(píng)價(jià)全天血糖譜 8專(zhuān)項(xiàng)材料 AB King 2010研究總結(jié) 達(dá)到相同血糖控制時(shí)，地特胰島素和甘精胰島素劑 量相同 無(wú)論是使用地特胰島素還是甘精胰島素，兩者在進(jìn) 行治療轉(zhuǎn)換時(shí)： 絕大部分患者不需要做劑量調(diào)整，如需調(diào)整，兩者相似 根據(jù)血糖控制需要，少數(shù)患者劑量調(diào)整幅度在5 U/天左右 更少數(shù)患者劑量調(diào)整幅度在20 U/天左右時(shí)，應(yīng)綜合考量患 者情況，調(diào)整治療方案，與考慮是否與藥物聯(lián)用有關(guān) A B King et al. J Diabetes Sci Technol. 201

6、0 ;4(1):151-4. 9專(zhuān)項(xiàng)材料 地特胰島素一天一次，顯著降低空腹血糖 體重增加少 內(nèi)容提要內(nèi)容提要 Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35 (6):1364-79. 有效降低血糖 對(duì)體重的影響小 低血糖風(fēng)險(xiǎn)小 糖尿病治療藥物選擇應(yīng)滿足三個(gè)要素 美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）/ 歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）指南（2012年）強(qiáng) 調(diào) 了以下三個(gè)要素對(duì)于糖尿病治療藥物選擇至關(guān)重要 地特胰島素是唯一具有體重優(yōu)勢(shì)的基礎(chǔ)胰島素* 6個(gè)月-3年后體重增加4.8-7.8 kg； 胰島素強(qiáng)化治療體重增加會(huì)更多； 50%的體重增加會(huì)出現(xiàn)在應(yīng)用的最初3個(gè)月 胰島素

7、 NPH若聯(lián)合口服藥晚間單次注射體重 增加的會(huì)少一些 甘精胰島素 3.3 kg/年，短期使用時(shí)比NPH體重增加少， 但1年后兩者體重增加相似 地特胰島素 短期應(yīng)用不增加體重， 1年后體重增加較甘精胰島素少 體重優(yōu)勢(shì)隨著B(niǎo)MI的增加而增加 Joanna Mitri ,et al. Expert Opin. Drug Saf. 2009, 8(5): 573-584. 對(duì)體重的影響 評(píng)價(jià) *截止目前可收集到的上市產(chǎn)品相關(guān)臨床數(shù)據(jù) 體重 (kg) 95 90 85 80 75 70 84.1 0.71 * 0.72 * Baseline values not provided2 0.34 * 89.

8、9 0.34 91.1 73.9 0.34 * 78.8 0.44 80.9 0.65 * 76.5 0.36 * 76.7 0.76 * 0.52 * * p0.01 90.5 0.23 * 75.5 0.03 PREDICTIVE SOLVEA1chieve 2型糖尿病1型糖尿病2型糖尿病 1.Dornhorst et al. Int J Clin Pract 2008;62:65965; 2. Dornhorst et al. Diabetes Obes Metab 2008;10:7581; 3. Sreenan et al. Int J Clin Pract 2008;62:1971

9、80; 4. Yenigun and Honka Int J Clin Pract 2009;63:42532; 5. Khunti et al. Diab Obes Metab 2012;14:112936; 6. Zilov et al. Diabetes Res Clin Pract 2013;101:31725。 * p0.05 * p0.001* p0.0001 臨床實(shí)踐中多種方案應(yīng)用地特胰島素不引起明顯的體重增加 已使用胰島素患者未使用胰島素患者已使用胰島素患者(basal-bolus), 轉(zhuǎn)換自一天一次甘精胰島素 已使用胰島素患者, 轉(zhuǎn)換自NPH已使用胰島素患者(basal-bo

10、lus), 轉(zhuǎn)換自一天兩次甘精胰島素 已使用胰島素患者(basal-bolus), 轉(zhuǎn)換自O(shè)D/BD NPH已使用胰島素患者, 轉(zhuǎn)換自甘精胰島素 地特胰島素體重增加少的可能機(jī)制 減少攝食增加大腦對(duì)胰島素的應(yīng)答 作用于調(diào)節(jié)飽腹感的激素減少能量攝入 相對(duì)于肝臟，減少外周組織的滲透量減少外周脂肪生成 可溶性制劑，與白蛋白可逆性結(jié)合 專(zhuān)項(xiàng)材料 1.Hennige ,et al. Diabetologia .2006;49:127482. 2. Banks , et al. Peptides. 2010;31:228488. 3.Begg ,et al. Diabetes .2015;64:245766

11、. 4. van Golen, et al. PLoS One. 2014 Apr 16;9(4):e94483. 血腦屏障血腦屏障 小鼠下腔靜脈注射胰島素小鼠下腔靜脈注射胰島素 地特胰島素地特胰島素 與人胰島素相比，大腦提取物中地特胰島素濃度更高與人胰島素相比，大腦提取物中地特胰島素濃度更高 小鼠和大鼠外周注射胰島素小鼠和大鼠外周注射胰島素 與與NPH相比，地特胰島素在中樞中達(dá)峰時(shí)間更短，峰相比，地特胰島素在中樞中達(dá)峰時(shí)間更短，峰 值更高，作用時(shí)間更長(zhǎng)值更高，作用時(shí)間更長(zhǎng) 與甘精胰島素相比，地特胰島素中樞濃度也持續(xù)較高與甘精胰島素相比，地特胰島素中樞濃度也持續(xù)較高 大腦大腦/腦脊液腦脊液*

12、相對(duì)于其他胰島素，地特胰島素更多通過(guò)血腦屏 障 T1DM患者皮下注射胰島素患者皮下注射胰島素 與與NPH相比，腦脊液中地特胰島素濃度更高相比，腦脊液中地特胰島素濃度更高 *一個(gè)研究提及地特胰島素不能通過(guò)血腦屏障 15專(zhuān)項(xiàng)材料 與人胰島素相比， 地特胰島素更快更強(qiáng)激活下丘腦胰島素受體及其下游底物 Hennige, et al. Diabetologia. 2006;49:127482. 人胰島素地特胰島素 *p0.05 IR：insulin receptor，胰島素受體；Irs2： insulin receptor substrate 2，胰島素受體底物2 下腔靜脈注射可以達(dá)到同等外周效應(yīng)的人胰

13、島素（1U/Kg）和地特胰島素（2U/Kg），相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)提取下丘腦，檢測(cè)胰島素 受體及下游底物的磷酸化情況。 PY-IR PY-Irs2 時(shí)間 (min) 時(shí)間 (min) 人胰島素地特胰島素 在肝臟和肌肉等外周組織，地特胰島素和人胰島素兩組胰島素受體的磷酸化程度和時(shí)程上類(lèi)似， 但在下丘腦和大腦皮質(zhì)胰島素受體及其底物活化更快更強(qiáng) *p0.005 酪氨酸磷酸化程度（%） 酪氨酸磷酸化程度（%） 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 NPY mRNA/actinNPY蛋白蛋白/GAPDH 0 0.5 1 1.5 2 2.5 Galanin mRNA/actin

14、Galanin蛋白蛋白/GAPDH NC DM DM+Det DM+Gla Galanin相對(duì)表達(dá)量 NPY相對(duì)表達(dá)量 P0.01 P0.05 與甘精胰島素相比，地特胰島素顯著降低與甘精胰島素相比，地特胰島素顯著降低 下丘腦促攝食相關(guān)基因表達(dá)，減少攝食，減少體重增加下丘腦促攝食相關(guān)基因表達(dá)，減少攝食，減少體重增加 SD大鼠被隨機(jī)分配到正常對(duì)照組（NC），糖尿病對(duì)照組（DM，STZ造模），糖尿病地特組（DM+Det）和糖尿病甘精組 （DM+Gla），治療4周后評(píng)價(jià)各組攝食、體重以及下丘腦NPY和Galanin的表達(dá)情況。 Zafar MI, et al. J Diabetes Res. 2014

15、;2014:458104. 與甘精胰島素相比，地特胰島素?cái)z食明顯少，體重輕，下丘腦NPY和Galanin表達(dá)量少 NPY mRNA/-actin NPY蛋白/GAPDHGalanin mRNA/-actin Galanin蛋白/GAPDH P0.01 P0.05 P0.05 P0.05 P0.05 P0.05 地特胰島素增強(qiáng)食欲調(diào)節(jié)相關(guān)區(qū)域大腦血流量，減少體重增加 大腦區(qū)域大腦區(qū)域NPH* IDet*P值值 左側(cè)腦島 0.40 0.070.44 0.090.04 右側(cè)腦島 0.39 0.080.43 0.080.05 左側(cè)殼核 0.40 0.070.44 0.090.04 右側(cè)殼核 0.40

16、0.060.45 0.090.02 右側(cè)尾狀核 0.31 0.060.36 0.090.02 紋狀體 0.37 0.060.42 0.090.02 右側(cè)丘腦 0.38 0.060.43 0.080.04 左前扣帶回 0.36 0.070.39 0.090.03 右前扣帶回 0.38 0.070.41 0.090.04 右后扣帶回 0.39 0.060.43 0.080.02 *平均 CBF SD (molcm-3min-1)；#平均 CMRglu SD (molcm-3min-1) 校正HbA1c、血糖和胰島素水平后，食欲相關(guān)區(qū)域的腦血流量（CBF）差 異仍然存在 12周平均體重變化(kg)

17、與NPH治療組相比，地特胰島素 治療組顯著相對(duì)降低患者體重 van Golen LW, et al. Diabetes Care. 2013 Dec;36(12):4050-6. 在與食欲調(diào)節(jié)和飽腹感相關(guān)的大腦區(qū)域， 使用IDet患者的CBF顯著高于使用NPH患者 地特胰島素治療組地特胰島素治療組 NPH治療組治療組 -3 -2 -1 0 1 2 3 內(nèi)源性及外源性胰島素在肝臟/外周組織胰島素濃度梯度 的差異 肝臟/外周組織胰島素濃度梯度 葡萄糖利用葡萄糖利用 葡萄糖生成葡萄糖生成 Andreani et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107:S1

18、5 外周組織過(guò)度胰島素化 葡萄糖攝取及脂肪生成增加 體重增加 肝臟/外周組織胰島素濃度梯度 19專(zhuān)項(xiàng)材料 地特胰島素相對(duì)恢復(fù)肝臟/外周組織胰島素濃度梯度 Herring et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:18 外周組織細(xì)胞肝臟細(xì)胞 地特胰島素 小分子 血管腔 內(nèi)皮細(xì)胞 組織 在外周組織，相對(duì)于小分子，像地特胰 島素這類(lèi)的大分子更難通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞， 到達(dá)靶組織發(fā)揮作用。 在肝臟，肝血竇通透性較高，使地特胰島 素這類(lèi)的大分子相對(duì)容易到達(dá)靶組織，這 在一定程度上恢復(fù)了胰島素的生理分布 20專(zhuān)項(xiàng)材料 與NPH相比，地特胰島素肝臟選擇性更高 Hordern et al.

19、 Diabetologia 2005;48:4206 NPH （0.3 IU/kg） 時(shí)間（分）時(shí)間（分） 外周作用外周作用 (Rd G) 肝臟作用肝臟作用 (Ra G) 治療間差異治療間差異:p0.01 GIR mg/kg/minGIR mg/kg/min 地特胰島素地特胰島素 （9 nmol/kg）3.5 2.5 1.5 0.5 0 -0.5 3.5 2.5 1.5 0.5 0 -0.5 28.7% 71.3% 90 36.7% 63.3% 3030 150150 209209 270270 330330 389389 450450 510510 570570 630630 690690 750750 840840 Swinnen SG, et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;(7):CD006383. 研究 Hollander 20082141058.5%