美國(guó)結(jié)直腸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)《慢性放射性直腸炎臨床實(shí)踐指南》第1版解讀(最新版)

1、美國(guó)結(jié)直腸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)慢性放射性直腸炎臨床實(shí)踐指南第1版解讀（最新版）摘要慢性放射性直腸炎是盆腔惡性W瘤行放射治療的常見并發(fā)癥，對(duì)其進(jìn) 行規(guī)范診治對(duì)改善病人生活質(zhì)量至關(guān)重要。2018年，美國(guó)結(jié)直腸外科醫(yī) 師協(xié)會(huì)發(fā)布了第1版慢性放射性直腸炎臨床實(shí)踐指南，其內(nèi)容涵蓋了 慢性放射性直腸炎的預(yù)防、診斷及治療策略，重點(diǎn)論述了現(xiàn)有的常見治療 手段,并對(duì)其進(jìn)行分級(jí)推薦，為臨床醫(yī)生規(guī)范診治慢性放射性直腸炎提供 了依據(jù)。但其對(duì)CRP診療方法的應(yīng)用流程和劑量等描述不夠具體,尚需高 質(zhì)量的臨床研究來(lái)得出結(jié)論,以更好的指導(dǎo)臨床。隨著放療技術(shù)不斷發(fā)展，放療在盆腔惡性腫瘤治療中占有趣來(lái)越重要的地 位，并使腫瘤病人的臨床預(yù)

2、后得以不斷改善。與此同時(shí)，慢性放射性直腸 炎（chronic radiation proctitis, CRP ）則逐漸成為臨床醫(yī)師不可忽視的 難題,其發(fā)生率高達(dá)10% 30% ,且病程反復(fù)，遷延不愈，嚴(yán)重影響病人 的生活質(zhì)量1 o臨床醫(yī)生對(duì)CRP的治療進(jìn)行了廣泛地嘗試,已有報(bào)道 的治療方法多達(dá)數(shù)十種，但大都缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，不規(guī)范、 不合理應(yīng)用成為臨床常見問(wèn)題。為便于臨床實(shí)踐中合理選取安全有效的手 段治療CRP ,美國(guó)結(jié)直腸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)于2018年制定了慢性放射性直 腸炎臨床實(shí)踐指南（以下簡(jiǎn)稱指南），是國(guó)際上第一部關(guān)于CRP的臨床 實(shí)踐指南2 。該指南系統(tǒng)回顧了 2018年前文獻(xiàn)中

3、存在的循證醫(yī)學(xué)證據(jù), 并依據(jù) GRADE 系統(tǒng)(Grade of Recommendation , Assessment , Development, and Evaluation system , GRADE system )標(biāo);隹又寸現(xiàn)有 的診療策略進(jìn)行推薦等級(jí)分級(jí)，但該指南未深入探討各治療手段的適應(yīng)證 及禁忌證,亦未制定CRP的詳細(xì)診療流程，仍需要進(jìn)一步探索和完善。本 文從以下幾個(gè)方面對(duì)該指南的重點(diǎn)進(jìn)行解讀。1 CRP的診斷及評(píng)估扌旨南推薦在治療前詳細(xì)了解病人既往惡性腫瘤病史及放療方案，進(jìn)行 體格檢查排除惡性腫瘤復(fù)發(fā)，重點(diǎn)了解直腸出血的程度及病程持續(xù)時(shí)間 (推薦等級(jí)，1C)。盆腔惡性腫瘤

4、病史及放射治療過(guò)程非常重要，是診斷CRP的必 備條件。CRP的主要臨床表現(xiàn)包括直腸出血、疼痛、分泌物增多，以及排 便急迫，排便次數(shù)增加，里急后重等。1987年，Herrmann等3 提出 的RTOG/EORTC評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)病人的臨床癥狀進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)，目 前已成為公認(rèn)的放射反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。直腸出血是最主要和最嚴(yán)重的癥狀， ?？梢蜷L(zhǎng)期反復(fù)出血致病人重度貧血而需要反復(fù)輸血治療。Seow-Choen 等4 報(bào)道8例CRP病人，在治療中均輸入紅細(xì)胞，中位輸入量為2 U , 病人最多輸血量為32 U ,因而直腸出血是CRP病人診療的重點(diǎn)。同時(shí)， 由于盆腔惡性腫瘤復(fù)發(fā)可能會(huì)有與CRP相似的臨床表現(xiàn)，在診

5、斷CRP前 除外惡性W瘤復(fù)發(fā)至關(guān)重要,以免延誤病人病情,造成誤診誤治?；臼?段包括行直腸指檢、婦科雙合診等體格檢查，還應(yīng)行結(jié)腸鏡、盆腔CT、 MRI檢查。結(jié)腸鏡檢查是診斷CRP的首要輔助檢查，不僅可以協(xié)助除夕卜 腸道惡性腫瘤復(fù)發(fā)，還可以在直視下了解直腸黏膜受損情況，評(píng)估病變范 圍及程度。CRP腸鏡下主要表現(xiàn)包括黏膜糜爛、潰瘍、出血，甚至穿孔， 目前臨床已有多個(gè)內(nèi)鏡評(píng)分系統(tǒng)，廣泛應(yīng)用的包括維也納直腸鏡評(píng)分、 Zinicola內(nèi)鏡評(píng)分、Sherman分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等，在臨床實(shí)踐中顯示出與CRP 病情嚴(yán)重程度有較好的一致性。2 CRP的預(yù)防策略手術(shù)懸吊腸管、組織擴(kuò)張器植入、口服谷氨酰胺、短鏈脂肪酸灌腸等

6、 不常規(guī)推薦用于預(yù)防CRP。各種手術(shù)操作及藥物保護(hù)策略曾被廣泛探索性地用于減少放射 治療對(duì)直腸的損害，但均收效甚微，其對(duì)于CRP的預(yù)防尚缺乏充分的證據(jù) 支持，因而指南不常規(guī)推薦這些技術(shù)用于預(yù)防CRP。鑒于目前尚無(wú)安全有 效的手段用于預(yù)防CRP的發(fā)生，治療前仔細(xì)評(píng)估病人的一般情況、合并疾 病及生活方式，了解病人發(fā)生CRP的高危因素，并合理制定放療方案及劑 量，成為預(yù)防CRP的關(guān)鍵。近年來(lái)，精準(zhǔn)放療技術(shù)不斷進(jìn)步，三維適行技 術(shù)、調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)和圖像引導(dǎo)放療技術(shù)等的發(fā)展増加了靶區(qū)的精確性，減 少了正常組織受照射劑量，CRP的發(fā)生率已較前下降，繼續(xù)發(fā)展放療技術(shù), 進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)放療，在當(dāng)前仍是預(yù)防CRP

7、發(fā)生最可靠的策略5-6 。3 CRP的治療策略3.1 福爾馬林治療CRP病人出血癥狀（推薦等級(jí)JB）自1986年Rubinstein等7 第1次報(bào)道用福爾馬林治療放射性直腸炎致反復(fù)出 血以來(lái)，有關(guān)福爾馬林治療CRP開展了大量硏究并被廣泛用于臨床實(shí)踐4, 7-8 。在關(guān)于CRP治療策略文獻(xiàn)檢索中，硏究福爾馬林的文獻(xiàn)數(shù)量最多, 但大都是單中心、小樣本、非雙盲的臨床硏究4f 7-8 ，目前仍缺乏高 質(zhì)量、大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照研究為福爾馬林治療CRP提供循證醫(yī)學(xué)證 據(jù)支持。福爾馬林通過(guò)使蛋白質(zhì)凝固，在直腸黏膜新生血管中產(chǎn)生血栓， 進(jìn)而產(chǎn)生止血作用，作用表淺，不超過(guò)黏膜層，因而相對(duì)安全。臨床實(shí)踐 中每

8、周1次為1個(gè)療程，在現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道中，50.0% 87.5%的病人僅1 個(gè)療程即可獲得良好療效”療效不理想者可增加療程數(shù)量，總體有效率可 達(dá)90%以上4, 7-8 。雖然福爾馬林治療CRP效果比較理想，但指南 也指出其具有導(dǎo)致肛門疼痛、大便失禁、結(jié)腸炎、痿管形成的潛在風(fēng)險(xiǎn)， 因而在臨床實(shí)踐中需謹(jǐn)慎、規(guī)范地進(jìn)行操作。然而指南并未對(duì)具體操作進(jìn) 行規(guī)范，各地區(qū)各中心也往往無(wú)統(tǒng)一的操作標(biāo)準(zhǔn)，常見手段包括福爾馬林 保留灌腸、紗塊浸潤(rùn)、局部灌注等。有文獻(xiàn)報(bào)道采用結(jié)腸鏡直視下，以導(dǎo) 尿管球囊充氣擴(kuò)張腸道并阻斷直腸近端，避免福爾馬林流入近端腸道，直 視下將福爾馬林液浸泡至病變黏膜，2 min后待腸黏膜顏色變白或

9、滲血停 止，迅速清除殘余福爾馬林液9 ,此方法在直視下操作，避免對(duì)病變 以外黏膜造成損傷，安全性相對(duì)較高，適合在有條件的中心推廣。3.2 硫糖鋁保留灌腸治療CRP病人出血癥狀（推薦等級(jí)Z1C） 硫 糖鋁最初被用于治療胃十二指腸潰瘍，顯示出較好的臨床療效,后逐漸被 嘗試用于治療潰瘍性結(jié)腸炎等腸道炎性疾病。1991年Kochhar等10 首次通過(guò)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探索了用硫糖鋁保留灌腸治療CRP ,在連 續(xù)治療8周后，94%的病人癥狀得到有效改善。此后又有多項(xiàng)研究對(duì)硫糖 鋁保留灌腸治療CRP的療效加以驗(yàn)證，88% 100%的病人在接受了 4 16周的冶療后出血癥狀得到控制11 -12 。硫糖鋁可

10、在黏膜潰瘍表面形 成保護(hù)膜，同時(shí)刺激局部前列腺素合成和釋放，改善潰瘍局部血供，促進(jìn) 潰瘍愈合，其無(wú)福爾馬林對(duì)腸黏膜的強(qiáng)烈刺激，因而安全性更高，但起效 慢”需較長(zhǎng)的治療周期才能獲得較好療效。3.3 短鏈脂肪酸保留灌腸、美沙拉嗪、甲硝哩、臭氧等暫不推薦用 于治療CRP 短鏈脂肪酸可協(xié)助調(diào)節(jié)腸道黏膜，提供黏膜超過(guò)一半的能 量需要，在治療急性放射性直腸炎中顯示出較好的療效。但指南指出，目 前尚缺乏確鑿的證據(jù)支持短鏈脂肪酸治療CRP ,且其起效緩慢，治療需要 時(shí)間長(zhǎng)，治療停止后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，因而不推薦用于治療CRP。部分抗炎類 藥物、抗生素如美沙拉嗪、甲硝哩等以及臭氧也被嘗試用于治療CRP，但 目前其安全

11、性及有效性尚未被充分評(píng)估，缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)支持,因而同 樣不推薦用于治療CRP。3.4 內(nèi)鏡下氟離子凝固術(shù)（argon plasma coagulation , APC ）治 療CRP出血癥狀安全有效（推薦等級(jí),1B） 自Kenneth等于1987 年首次報(bào)道用氫離子凝固術(shù)治療放射性直腸炎的出血癥狀以來(lái)，目前 Pubmed能檢索到相關(guān)英文文獻(xiàn)已達(dá)40余篇，79%100%的病人獲得 了良好療效13-16。指南未具體推薦APC治療的具體操作方法及相關(guān) 參數(shù)設(shè)置，大多數(shù)中心設(shè)置輸出功率40 60 W ,氟氣流量1.0 2.0 L/min ,非接觸電凝止血1 2 s/次。未獲得理想療效者可重復(fù)操作,間

12、隔 時(shí)間4周z中位次數(shù)2次（范圍1 5次），可有效控制CRP病人出血癥 狀。常見并發(fā)癥包括直腸疼痛、黏液分泌及直腸潰瘍，但指南指出這些并 發(fā)癥通常具有自限性，無(wú)需臨床干預(yù)。其他少見并發(fā)癥包括直腸陰道痿、 直腸狹窄等，發(fā)生率在3%左右。盡管APC治療CRP通常安全有效，但 目前其治療適應(yīng)證及禁忌證仍比較模糊，最近的一篇研究指出直腸潰瘍面 積 1 cm2，行APC治療發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的可能性明顯增高(P=0.035 ), 繼續(xù)探索完善采用APC治療的指征對(duì)合理、安全、有效地使用這一治療 策略至關(guān)重要17。同時(shí)，由于APC操作需要相關(guān)專業(yè)設(shè)備才能完成, 操作相對(duì)復(fù)雜，目前臨床實(shí)踐中多在出血癥狀較重、病

13、人常規(guī)藥物治療療 效不滿意時(shí)選用。3.5 高壓氧艙治療(hyperbaric oxygen therapy , HBOT )改善CRP出血癥狀(推薦等級(jí)，1B )HBOT用于治療各種不愈切口由來(lái)已久，其機(jī)制在于提高血氧含量，改善創(chuàng)面組織缺血缺氧及微循環(huán)障礙,加 速愈合，促進(jìn)修復(fù)。HBOT治療CRP較其他各種藥物及內(nèi)鏡手段具有更 高的安全性，耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率極低。其對(duì)控制CRP出血癥狀不 如福爾馬林、APC等直接有效，顯效更慢，治療反應(yīng)率通常也較以上各種 策略更低，但對(duì)改善病人直腸疼痛、大便失禁、里急后重等癥狀更具有優(yōu) 勢(shì)。盡管HOPT治療CRP獲益明顯，但指南也指出其需要專業(yè)設(shè)備，治 療費(fèi)用高昂，顯效需要治療次數(shù)多，不利于在臨床實(shí)踐中廣泛開展。3.6 內(nèi)鏡下雙極電凝、射頻消融、摻敦銘鋁石榴石激光(Nd-YAG laser)、冷凍治療目前不推薦用于治療CRP 除以上常見策略用于治療 CRP以外，眾多現(xiàn)存的其他技術(shù)手段也被嘗試用