《CART細(xì)胞治療NHL毒副作用臨床管理專家共識》（2021）要點(diǎn)匯總

1、本word文檔 可編輯 可修改37.CART細(xì)胞治療NHL毒副作用臨床管理專家共識（2021）要點(diǎn)嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞(CART)已成為復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的重要治療手段。隨著研究的深入和臨床應(yīng)用的增加，臨床醫(yī)生對CART細(xì)胞相關(guān)毒副作用及臨床的防控措施愈發(fā)重視。本共識旨在為臨床醫(yī)生判別與處理CART治療NHL相關(guān)毒副作用提供更為規(guī)范的處置原則和探索性處理建議。1基線檢查與風(fēng)險(xiǎn)評估1.1病史采集病史采集包括淋巴瘤病史和基礎(chǔ)疾病病史。淋巴瘤病史應(yīng)涵蓋初診時(shí)淋巴瘤病理分型、分期，既往治療經(jīng)過等；目前病情，末次治療、病灶范圍、分布、受累器官等；近1個(gè)月內(nèi)病理活檢、免疫組化結(jié)果等；淋巴

2、瘤相關(guān)的既往病史，包括感染性、傳染疾病(如肝炎、EBV病毒感染)；推薦ECOG評分系統(tǒng)對患者一般狀態(tài)進(jìn)行評估。推薦對淋巴瘤受累器官功能進(jìn)行評估，根據(jù)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)內(nèi)窺鏡檢查結(jié)果，評估受累臟器功能(如壓迫、梗阻、潰瘍出血等)。1.2實(shí)驗(yàn)室檢查、特殊檢查及其他有創(chuàng)檢查1.2.1實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查推薦：血常規(guī)、尿常規(guī)；糞便常規(guī)+潛血；血生化(肝腎功能、甘油三酯、乳酸脫氫酶、心肌酶及電解質(zhì))；凝血功能(APTT、PT、TT、Fg、FDP、D-D二聚體)；病毒檢測(推薦檢測)：肝6項(xiàng)、丙肝、梅毒、HIV；病毒檢測(可選擇檢測)：EBV、CMV、人類皰疹病毒；細(xì)胞因子檢測(基線)(推薦檢測)

3、：C-反應(yīng)蛋白(CP)、IL-6；細(xì)胞因子檢測(基線)(可選擇檢測)：IL-1、IL-2、IL-15、血清腫瘤壞死因子TNF-、血清干擾素IFN-、IFN-；血?dú)夥治?可選)。1.2.2特殊檢查特殊檢查推薦項(xiàng)目：心電圖；超聲心動(dòng)圖；全身淺表淋巴結(jié)超聲；胸部(增強(qiáng))CT；腹部增強(qiáng)CT或增強(qiáng)核磁檢查；PET-CT；頭顱增強(qiáng)核磁檢查；肺功能檢查；其他視患者具體病情，需要完善的檢查(如腹腔積液應(yīng)完善腹部超聲檢查等)。1.2.3其他有創(chuàng)檢查病灶病理活檢及免疫組化檢測(推薦)；骨髓穿刺檢查：細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查(推薦)、骨髓細(xì)胞流式檢查(推薦)，骨髓病理學(xué)檢查(推薦)，骨髓染色體核型分析(可選)；腦脊液檢查：可

4、疑中樞受累病例(推薦)，其他病例(可選)；胃腸鏡檢查：可疑消化道受累病例(推薦)，其他病例(可選)；其他：視患者具體病情，需要完善的檢查(如大量胸腔積液、腹腔積液應(yīng)完善胸腔和腹腔穿刺引流，及胸腔和腹腔積液的常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)等檢測)。1.3CART治療風(fēng)險(xiǎn)評估根據(jù)病史、器官功能評估及檢查結(jié)果，對入組行CART治療的淋巴瘤患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，預(yù)判其可能發(fā)生嚴(yán)重毒副作用的可能性。如存在以下“高危因素”之一即可評價(jià)為“高危病例”。高危因素包括：ECOG3；年齡70歲；高腫瘤負(fù)荷；病灶(所有最大徑1.5cm的可測量病灶)最大直徑之和(SPD)100cm；巨塊型病灶：單個(gè)病灶直徑10cm；病灶位于咽部、氣

5、管旁且存在壓迫癥狀；病灶臨近胃腸、膽管等重要空腔臟器，如病灶增大可壓迫或侵犯周邊臟器并影響其功能；漿膜腔受累或存在中、大量漿膜腔積液(如胸腔積液、腹腔積液)；乙型肝炎病毒HBsAg(+)、HBVDNA拷貝數(shù)監(jiān)測高于正常值上限或?qū)？漆t(yī)生確診處于乙型肝炎病毒活動(dòng)期，且未行抗病毒治療；重要臟器淋巴瘤受累(如肺、胰腺、骨髓等)；存在腫瘤相關(guān)性發(fā)熱。2共識推薦證據(jù)級別說明3CRSCRS是由免疫治療引起的內(nèi)源性或輸注的T細(xì)胞以及體內(nèi)其他免疫細(xì)胞激活所產(chǎn)生的一種超生理反應(yīng)。CART細(xì)胞治療相關(guān)CRS在淋巴瘤病例中發(fā)生率為30%95%，嚴(yán)重CRS(G3)發(fā)生率為10%30%。與急性淋巴細(xì)胞性白血病不同，淋巴瘤

6、中CART細(xì)胞治療相關(guān)CRS在發(fā)生機(jī)制、臨床表現(xiàn)上具有特殊性，細(xì)化CRS分期、分型，有利于臨床醫(yī)生對這一不良事件進(jìn)行更為有效的管控。3.1CRS分期與分型按發(fā)生時(shí)間CRS可分為：急性CRS(發(fā)生時(shí)間：CART細(xì)胞回輸后13周)；遲發(fā)型急性CRS(發(fā)生時(shí)間：CART細(xì)胞回輸后36周)；慢性CRS(發(fā)生時(shí)間：CART細(xì)胞回輸6周后)。根據(jù)發(fā)生部位和影響范圍CRS可分為：局部CRS(Local-CRS)(免疫治療后病灶局部及周邊出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)，可表現(xiàn)為病灶增大，局部“紅腫熱痛”、病灶周圍可伴有滲出或積液，甚至出血、穿孔等)；系統(tǒng)性CR分期與分型。3.2CRS的分級標(biāo)準(zhǔn)表1。3.3急性CRSCART細(xì)

7、胞回輸后13周(急性CRS階段)是CRS以及嚴(yán)重CRS發(fā)生幾率最高的時(shí)間段，也是處置的關(guān)鍵時(shí)期。急性CRS階段根據(jù)臨床表現(xiàn)，CART細(xì)胞體內(nèi)增殖、分布的變化，可分為4個(gè)時(shí)期：CART細(xì)胞局部擴(kuò)增期(CART細(xì)胞回輸后15d)；CART細(xì)胞溢出期(CART細(xì)胞回輸后510d)；CART細(xì)胞再分布期(CART細(xì)胞回輸后1015d)；恢復(fù)期(CART細(xì)胞回輸后1521d)。3.3.1急性CRS期間的查體與監(jiān)護(hù)淋巴瘤病灶部位查體：病灶大小、質(zhì)地、局部溫度、壓痛；淋巴瘤累及重要臟器，應(yīng)關(guān)注受累臟器體征變化，如肺部淋巴瘤受累應(yīng)關(guān)注呼吸音、肺下界(胸腔積液體征)等；全身查體：生命體征、皮膚黏膜、胸部、腹部、

8、神經(jīng)系統(tǒng)等；CART細(xì)胞回輸后，每天查體至少2次，直至CRS降至1級；心電監(jiān)護(hù)推薦從CART細(xì)胞回輸開始；心電監(jiān)護(hù)項(xiàng)目：心率、呼吸、血壓、血氧飽和度；CRS降至1級時(shí)，可以考慮停止監(jiān)護(hù)儀監(jiān)護(hù)；“高危病例”的心電監(jiān)護(hù)：推薦從細(xì)胞回輸開始，直至回輸后3周或高危因素解除；34級CRS患者考慮轉(zhuǎn)入ICU監(jiān)護(hù)治療。3.3.2急性CRS期間的實(shí)驗(yàn)室檢查和特殊檢查實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目建議：血常規(guī)(推薦應(yīng)用)；血生化(肝腎功能、甘油三酯、乳酸脫氫酶、心肌酶及電解質(zhì)等)(推薦應(yīng)用)；凝血功能檢測(推薦應(yīng)用)；動(dòng)脈血?dú)夥治?推薦應(yīng)用)；感染相關(guān)檢測：降鈣素原(推薦應(yīng)用)；血清內(nèi)毒素(推薦嘗試應(yīng)用)；G/GM-試驗(yàn)(推薦

9、嘗試應(yīng)用)；細(xì)胞因子監(jiān)測項(xiàng)目：CRP(推薦應(yīng)用)；IL-6(推薦應(yīng)用)；IL-1(推薦嘗試應(yīng)用)；IL-2(推薦嘗試應(yīng)用)；IL-15(推薦嘗試應(yīng)用)；TNF-(推薦嘗試應(yīng)用)；IFN-(推薦嘗試應(yīng)用)；IFN-(推薦嘗試應(yīng)用)；CART細(xì)胞檢測：CAR基因定量PC檢測(推薦應(yīng)用)；外周血CART細(xì)胞流式檢測(推薦嘗試應(yīng)用)。實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目檢測頻次：(推薦嘗試應(yīng)用)CART細(xì)胞回輸前檢查項(xiàng)目(1“基線檢查與風(fēng)險(xiǎn)評估”)，回輸后第3天(d3)，d7，d10，d14，d21，d28，回輸后3個(gè)月，6個(gè)月，9個(gè)月，12個(gè)月；高危病例細(xì)胞回輸后應(yīng)每23d檢測；病情變化時(shí)，檢測項(xiàng)目及頻次參考由臨床醫(yī)生決定。

10、特殊檢查要點(diǎn)：(推薦嘗試應(yīng)用)特殊檢查項(xiàng)目選擇原則：評價(jià)淋巴瘤病灶及受累臟器變化(L-CRS)，以及SCRS累及臟器的功能評價(jià)；檢測項(xiàng)目及頻次參考由臨床醫(yī)生決定。3.3.3急性CRS的臨床分級處置策略CRS的臨床處置包括監(jiān)護(hù)和治療兩方面，根據(jù)CRS的嚴(yán)重程度(分級)采取不同強(qiáng)度的監(jiān)護(hù)模式和治療策略(表2)，托珠單抗單次治療最大劑量為800mg(推薦應(yīng)用)；如果需要，托珠單抗可6h后重復(fù)治療。治療措施實(shí)施后觀察24hCRS癥狀無改善或加重，應(yīng)升級至下一級處置(推薦嘗試應(yīng)用)；高危病例治療后觀察12hCRS癥狀無改善或加重，應(yīng)升級至下一級處置(推薦嘗試應(yīng)用)；高危病例如無受體阻滯劑治療禁忌，推薦C

11、AT細(xì)胞回輸后即給予受體阻滯劑(酒石酸美托洛爾片12.525mg口服每12h1次)(推薦嘗試應(yīng)用)。3.3.4急性CRS的對癥支持治療對癥支持治療，貫穿于各個(gè)級別CRS的處置。這里主要介紹針對發(fā)熱、低血壓、低氧血癥、電解質(zhì)紊亂的推薦處置。發(fā)熱：主要推薦物理降溫配合非甾體藥物退熱治療。低血壓(收縮壓90mmHg)：快速補(bǔ)充5001000mL的0.9%生理鹽水；若血壓不恢復(fù)，給予膠體補(bǔ)液，如羥乙基淀粉注射液500mL靜滴，或白蛋白注射液(0.250.4g/kg)靜滴；若血壓仍不恢復(fù)，給予1種血管活性藥物；無改善則多種血管活性藥物聯(lián)合治療，血管活性藥物如多巴胺劑量范圍220g(minkg)，逐漸加量

12、；去甲腎上腺素起始劑量2g/min，逐漸加量；腎上腺素起始劑量2g/min，逐漸加量。低氧血癥：低流量鼻導(dǎo)管吸氧，氧流量6L/min；低氧血癥未糾正，高氧流量(氧流量6L/min)鼻導(dǎo)管，或面罩，或文丘里面罩吸氧，低氧血癥仍未糾正，呼吸科會(huì)診后給予正壓通氣輔助呼吸(無創(chuàng)機(jī)械通氣，或氣管插管機(jī)械通氣)。3.3.5急性CRS期間，不同器官淋巴瘤受累涉及L-CRS的處置建議淋巴瘤可以累及全身各器官，因此不同部位L-CRS的處理存在其特殊性。本共識匯總已有文獻(xiàn)及多中心臨床研究經(jīng)驗(yàn)，對不同部位L-CRS的處置推薦如下：肺實(shí)質(zhì)受累：23級LCRS優(yōu)先選擇IL-6受體拮抗劑(如托珠單抗48mg/kg靜滴)(

13、推薦應(yīng)用)；4級L-CRS的處理，表4。腹腔內(nèi)巨塊型(最大徑10cm)病灶：預(yù)處理即開始按照移植模式感控管理(保護(hù)性隔離、食物消毒)(推薦嘗試應(yīng)用)；調(diào)節(jié)腸道菌群治療(預(yù)處理開始口服腸道益生菌，如酪酸梭菌三聯(lián)活菌片口服)(推薦嘗試應(yīng)用)；細(xì)胞回輸d3、d5給予預(yù)防性TNF-抗體治療(推薦嘗試應(yīng)用)；23級L-CRS時(shí)，優(yōu)先選擇以阻斷TNF-通路抗體組合治療為主(推薦嘗試應(yīng)用)。漿膜腔淋巴瘤受累致中、大量漿膜腔積液：CART細(xì)胞回輸前穿刺引流漿膜腔積液(推薦嘗試應(yīng)用)；留置漿膜腔引流管直至CRS糾正(推薦嘗試應(yīng)用)；CART細(xì)胞回輸前35d，漿膜腔局部注射托珠單抗80mg(推薦嘗試應(yīng)用)。心臟受

14、累：心內(nèi)科?？圃u估可能的不良事件(心律失常、心力衰竭、心肌損傷等)(推薦嘗試應(yīng)用)；推薦給予非CART治療清除心臟病灶后，再考慮CART細(xì)胞治療(推薦嘗試應(yīng)用)。皮膚、肌肉、結(jié)締組織受累：CART細(xì)胞治療前，減少或清除皮膚、軟組織病灶(推薦嘗試應(yīng)用)；加強(qiáng)皮膚局部感染預(yù)防(局部用藥、清創(chuàng)等)(推薦嘗試應(yīng)用)；CART細(xì)胞回輸后早期進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療(推薦嘗試應(yīng)用)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累：神經(jīng)內(nèi)科專科評估(推薦嘗試應(yīng)用)；療效尚不明確，高風(fēng)險(xiǎn)，慎重選擇CART細(xì)胞治療(推薦嘗試應(yīng)用)。頸部病灶壓迫致吞咽障礙：禁食、留置胃管鼻飼，避免誤吸(推薦應(yīng)用)；橋接治療或強(qiáng)化預(yù)處理，盡可能于回輸前解除壓迫癥狀

15、(推薦嘗試應(yīng)用)。頸部病灶壓迫致呼吸困難：禁食、留置胃管鼻飼，避免誤吸(推薦應(yīng)用)；橋接治療或強(qiáng)化預(yù)處理，盡可能回輸前解除壓迫癥狀(推薦嘗試應(yīng)用)；制定急診氣管插管預(yù)案、常規(guī)床旁配備氣管切開包(推薦嘗試應(yīng)用)。3.4遲發(fā)型急性CRS3.4.1遲發(fā)型急性CRS的定義、臨床表現(xiàn)及鑒別診斷遲發(fā)型急性CRS，臨床表現(xiàn)以系統(tǒng)性CRS為主，是急性CRS的延遲和滯后，發(fā)生在CART細(xì)胞回輸后的36周。遲發(fā)型急性CRS的臨床表現(xiàn)：發(fā)熱；外周血三系下降，多以血小板降低為主；部分患者伴有轉(zhuǎn)氨酶異常升高；出凝血指標(biāo)異常；外周血檢測CAR拷貝數(shù)升高；患者未達(dá)完全緩解，仍有腫瘤殘留。遲發(fā)型急性CRS應(yīng)該與預(yù)處理(化療藥

16、物)所致的血液學(xué)毒性、消化系統(tǒng)不良事件以及感染相鑒別。3.4.2遲發(fā)型急性CRS的處置查體、實(shí)驗(yàn)室檢查及特殊檢查：建議參照急性CS。處理意見：參照急性CRS處置。3.5慢性CRS3.5.1慢性CRS的定義、臨床表現(xiàn)及鑒別診斷慢性CRS是指回輸CART細(xì)胞后6周后出現(xiàn)的炎性相關(guān)或CART細(xì)胞回輸相關(guān)的不良事件。慢性CRS臨床表現(xiàn)：多表現(xiàn)為緩慢起病或持續(xù)性存在；間斷低熱(38以下)；乏力，納差；外周血三系下降，多以血小板降低為主；外周血中明確存在CAR拷貝數(shù)增加或CART細(xì)胞流式計(jì)數(shù)比例再次升高；腫瘤殘留，少數(shù)患者胸部CT顯示肺部間質(zhì)性炎癥樣特征，或者支氣管擴(kuò)張樣特征。慢性CRS應(yīng)該與CART細(xì)胞治療后感染以及血液學(xué)毒性相鑒別。3.5.2慢性CRS的處置對癥支持治療，T