《骨代謝生化指標臨床應用指南》（2020）要點匯總

1、本word文檔 可編輯 可修改64.骨代謝生化指標臨床應用指南（2020）要點骨代謝生化標志物是從血液、尿液中可檢測出的骨代謝生化產(chǎn)物或相關激素，骨代謝生化標志物可反映骨代謝狀態(tài)，是協(xié)助代謝性骨病的診斷、鑒別診斷、治療以及療效評價的重要指標。近年來，骨代謝生化標志物的檢測發(fā)展迅速，臨床應用日益廣泛。然而，在實際應用中，各醫(yī)院對于標志物的選擇、實驗室檢測方法標準化、參考值制定、臨床意義解讀等存在著較大差別，亟需規(guī)范。骨骼是一種代謝相當活躍的組織，與全身其他組織器官一樣，存在生長發(fā)育、衰老、病損等生命現(xiàn)象。骨組織在合成與分解代謝過程中產(chǎn)生許多代謝產(chǎn)物，并以不同濃度和結構方式分布于骨骼、血液、尿液或

2、其他體液中;調(diào)節(jié)骨代謝的內(nèi)分泌和旁分泌激素不但影響骨塑建與骨重建，也反饋調(diào)控骨代謝的多個環(huán)節(jié)，維持骨代謝平衡和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。因此，臨床上可以通過檢測血液或尿液中的骨代謝產(chǎn)物和相關激素，間接推斷骨骼的各種代謝狀態(tài)。這些可被檢測的生化標志物與相關激素統(tǒng)稱為骨代謝生化標志物或骨代謝標志物，其中能反映骨代謝轉(zhuǎn)換的指標稱為骨轉(zhuǎn)換標志物(BTMs)。骨代謝標志物可大致分為一般生化標志物、骨代謝調(diào)控激素和骨轉(zhuǎn)換標志物3類。一般生化標志物主要指血鈣、血磷、尿鈣和尿磷等;骨代謝調(diào)控激素主要包括維生素D及其代謝產(chǎn)物、甲狀旁腺素(PTH)和成纖維生長因子23(亦稱排磷因子或排磷素，F(xiàn)GF23)等；BTMs則指反映骨骼

3、細胞活性與骨基質(zhì)代謝水平的生化產(chǎn)物，通常分為骨形成標志物和骨吸收標志物兩類，前者代表成骨細胞活性及骨形成狀態(tài)，后者主要反映破骨細胞活性與骨吸收水平。一般生化標志物血鈣血鈣分為血清總鈣和游離鈣，是反映鈣和磷穩(wěn)態(tài)變化的基本指標。血液中約50%的總鈣與白蛋白及球蛋白結合，因此，血清總鈣受血清白蛋白的影響，而未與蛋白質(zhì)結合的鈣稱為游離鈣。游離鈣受鈣調(diào)節(jié)激素(如甲狀旁腺素、維生素D和降鈣素)的嚴密調(diào)控，能更準確地反映鈣代謝狀態(tài)。血游離鈣一般情況下可估算為血清總鈣的一半，也可用游離鈣測定儀檢測，其正常水平為(1.180.05)mmol/L。血磷血清中的無機磷約12%與蛋白結合，絕大多數(shù)以H2PO4-或HP

4、O42-離子狀態(tài)存在，成年人正常參考范圍為0.971.45mmol/L，兒童為1.292.10mmol/L。引起血磷升高的主要原因包括慢性腎功能衰竭等腎濾過磷障礙性疾病、維生素D中毒和甲狀旁腺功能減退癥等。引起血磷降低的常見原因有維生素D缺乏癥、原發(fā)性或三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、范可尼綜合征、腎小管性酸中毒或其他腎小管病變等。需要注意的是，血磷易受飲食因素(特別是磷攝入量)的影響。尿鈣臨床上常用24h尿鈣排出量或尿鈣/尿肌酐比值反映尿鈣排泄水平。在飲食基本不變的情況下，24h尿鈣檢測較為穩(wěn)定。尿磷臨床上常用24h尿磷排出量、尿磷/尿肌酐比值反映尿磷排泄水平。骨代謝調(diào)控激素維生素D維生素D是調(diào)節(jié)

5、鈣磷代謝的重要激素。其生理作用主要包括:(1)促進小腸的鈣磷吸收；(2)促進腎小管鈣磷重吸收；(3)促進骨礦物質(zhì)動員。維生素D在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物超過40種，但是絕大多數(shù)在循環(huán)中的半衰期都很短暫。25羥維生素D(25OHD)在血液中與維生素D結合蛋白結合，半衰期約21d，是維生素D在體內(nèi)的主要儲存形式，其檢測不受進食和生理節(jié)律的影響。臨床上推薦用25OHD檢測反映個體的維生素D營養(yǎng)狀態(tài)(附錄1-3A級)。而1,25(OH)2D不能反映維生素D營養(yǎng)狀態(tài)，不推薦常規(guī)檢測，僅應用于某些代謝性骨病的鑒別診斷。國際骨質(zhì)疏松基金會(IOF)建議血清25OHD低于20g/mL判為維生素D缺乏，2030g/mL為

6、維生素D不足，老年人25OHD水平高于30g/mL可降低跌倒和骨折風險(附錄1-2B級)。需要注意的是，血清25OHD水平易受日照、地理位置、季節(jié)等因素影響。臨床醫(yī)師必須重視維生素D缺乏或不足的流行現(xiàn)狀及其對骨質(zhì)疏松癥等代謝性骨病的影響。甲狀旁腺素甲狀旁腺主細胞合成和分泌的PTH含84個氨基酸殘基。PTH的主要生理功能包括：(1)增加尿鈣重吸收、抑制尿磷重吸收并調(diào)節(jié)維生素D在腎臟的活化和代謝；(2)刺激骨形成和骨吸收，但通常情況下以刺激骨吸收占主導地位。循環(huán)血液中的活性PTH濃度較低，半衰期僅2min，而大量無活性的PTH片段可干擾PTH測定。1.PTH測定方法化學發(fā)光免疫分析法采用兩個單克隆

7、抗體分別針對人PTH的N-末端和C-末端，檢測PTH1-34與PTH1-84有交叉反應，但與PTH4-6、PTH28-48、PTH39-84、PTH44-68、PTH53-84以及PTHrP1-86沒有交叉反應。該方法可對絕大多數(shù)正常人循環(huán)中的PTH進行測定，能夠有效區(qū)分PTH與非PTH介導的高鈣血癥。PTH易受生理節(jié)律和進餐狀態(tài)的影響，推薦在過夜空腹狀態(tài)下檢測(附錄1-3A級)。建議正常參考值范圍是2.08.6pmol/L。2.PTH測定的臨床應用鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進時，可結合血鈣、PTH、血磷和維生素D水平一起分析，前者血鈣濃度增高或達正常高限，后者血鈣降低或達正常低限，再結

8、合尿鈣和腎功能及骨骼的特征性改變等臨床情況作出鑒別。成纖維生長因子23FGF23是一種由骨細胞分泌的重要磷調(diào)節(jié)激素，通過與Klotho-FGF受體復合物結合，抑制近端腎小管對磷的重吸收，增加尿磷排泄。目前可采用酶聯(lián)免疫測定法及自動化學發(fā)光法檢測血清FGF23濃度。有限的數(shù)據(jù)建議將25ng/L作為FGF23異常的切點，但需要更大樣本的研究進行論證。骨轉(zhuǎn)換標志物骨轉(zhuǎn)換標志物分類和來源BTMs分為骨形成標志物和骨吸收標志物兩類。1.骨形成標志物骨形成標志物是反映成骨細胞功能狀態(tài)的直接或間接產(chǎn)物。成骨細胞中含有大量的型前膠原，骨形成時型前膠原被分泌到細胞外，裂解為型前膠原N端前肽(P1NP)、型前膠原

9、C端前肽(PICP)和型膠原3個片段。檢測P1NP和PICP可以反映骨形成水平。相對于骨特異性堿性磷酸酶（bALP）和型原膠原，骨鈣素(OC)是骨基質(zhì)中含量最豐富和骨形成過程產(chǎn)生較晚的標志物，OC除了反映骨形成狀態(tài)外，更代表骨轉(zhuǎn)化水平的綜合狀態(tài)。骨鈣素的大N端片段(N-MidOC，143氨基酸殘基)比OC全段更穩(wěn)定，檢測敏感性和重復性更佳。2.骨吸收標志物骨吸收標志物是在骨吸收過程中由破骨細胞分泌的或被代謝的骨組織產(chǎn)物。血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（TAP-5b）與骨吸收水平呈正相關。在不同年齡段及各種代謝性骨病時，骨轉(zhuǎn)換標志物（BTMs）能及時反映全身骨骼代謝狀態(tài)和動態(tài)變化。骨轉(zhuǎn)換標志物檢測

10、1.影響因素BTMs的變異性可分為分析前變異和分析變異兩類。升高BTMs的因素包括絕經(jīng)、骨折、制動、妊娠與哺乳、藥物(芳香化酶抑制劑、抗驚厥藥物、促骨形成藥物如重組人PTH素等)；降低BTMs的因素包括高齡、藥物(糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿劑、肝素、抗骨吸收藥物如二膦酸鹽等)。其他值得關注的因素包括:分泌的生理節(jié)律(骨吸收標志物，如OC峰值出現(xiàn)在后半夜，谷值出現(xiàn)在下午或傍晚)、是否空腹狀態(tài)(進食會降低某些BTMs，特別是骨吸收標志物所受影響最大)。建議收集過夜空腹狀態(tài)下的血液和尿液標本，有助于減少分析前變異(附錄1-3A級)。雖然血液和尿液標本均可用于BTMs檢測，為減少個體內(nèi)變異，應盡量選擇血液

11、作為檢測標本(附錄1-3A級)。通常血液標本用于檢測OC、bALP、TAP-5b、P1NP、PICP等，尿液標本用于檢測PYD、DPD，血清和尿液標本均可用于測定NTX和CTX。用尿液標本檢測BTMs通常需要用肌酐(Cr)校正，以BTMs/Cr表示。2.參考范圍我國研究者得出基于3545歲女性的BTMs參考范圍為(采用羅氏點化學發(fā)光系統(tǒng)檢測)：N-MID4.9122.31g/L，P1NP13.7258.67g/L，-CTX0.1120.497g/L。另一個國內(nèi)研究選擇的是30歲至絕經(jīng)前的女性，采用同樣的實驗室檢測方法得出的參考范圍如下：P1NP17.10102.15g/L，-CTX0.080.

12、72g/L。3.結果解讀在診斷疾病時，如BTMs超過參考范圍上限的1.5倍(附錄1C級)，可認為骨轉(zhuǎn)換率明顯升高，常見于新發(fā)骨折、甲狀旁腺功能亢進癥、多發(fā)性骨髓瘤或骨質(zhì)軟化癥等疾病。4.推薦指標在疾病診斷和治療過程中，至少選擇一個骨形成標志物和一個骨吸收標志物；疾病隨訪、療效監(jiān)測時應檢測同樣的BTMs。目前國際上多推薦P1NP為首選骨形成標志物，-CTX為首選骨吸收標志物(附錄1A級)。骨質(zhì)疏松癥診治過程中骨代謝標志物的臨床應用骨質(zhì)疏松癥是一種中老年人最常見的代謝性骨病，其特征是骨強度下降和骨折風險增加。骨質(zhì)疏松癥的診斷采用世界衛(wèi)生組織推薦的基于雙能X線吸收法(DXA)測定骨礦密度(BMD)標

13、準，即BMD值低于同性別、同種族正常成人骨峰值2.5個標準差為骨質(zhì)疏松癥。然而，骨強度主要由BMD和骨質(zhì)量兩個方面決定，BMD僅反映了骨強度的一部分，其有意義的變化至少需要半年以上才能由DXA骨密度儀檢測出來。同時，BMD本身不能為骨質(zhì)疏松癥的鑒別診斷提供更多的臨床信息，在判斷骨轉(zhuǎn)換率、選擇干預措施、療效監(jiān)測和依從性等方面，BMD也無法充分滿足臨床需求。骨代謝生化標志物則可從一定程度上彌補BMD在骨質(zhì)疏松診治過程中的不足。一般生化指標和骨代謝調(diào)控激素的應用一般生化指標和骨代謝調(diào)控激素可用于代謝性骨病的診斷、鑒別診斷及疾病管理等多個環(huán)節(jié)。骨轉(zhuǎn)換標志物的應用BTMs與骨質(zhì)疏松性骨折的關系得到普遍認可。同時，BTMs還被推薦為骨質(zhì)疏松癥鑒別診斷、抗骨質(zhì)疏松藥物療效監(jiān)測和反映患者服藥依從性的可靠指標。1.BTMs在骨質(zhì)疏松診斷分型和鑒別診斷中的應用2.BTMs在骨折風險預測中的應用3.BTMs在選擇骨質(zhì)疏松治療方案中的應用4.BTMs在骨質(zhì)疏松癥療效監(jiān)測中的應用5.骨折后BTMs的變化其他常見代謝性骨