鼻咽癌綜述.doc

1、鼻咽癌相關(guān)基因的研究進展【摘要】：鼻咽癌是一種多基因遺傳性惡性腫瘤，在我國南方發(fā)病率極高，嚴(yán)重危害我國南方地區(qū)人民生命健康。鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展是多因素、多途徑的演變過程，多個癌基因和抑癌基因的突變和失活參與其中，目前發(fā)現(xiàn)鼻咽癌與cox-2、pcna、uparap、mmp9、hgf/c-met、p73、p14arf、survivin等基因相關(guān)，通過對這些基因結(jié)構(gòu)和功能的深入研究，將為鼻咽癌的臨床診治和預(yù)防提供新的途徑，對人類戰(zhàn)勝鼻咽癌有著重要的意義。【關(guān)鍵詞】：鼻咽癌；基因鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，npc）是一種好發(fā)于中國南方各省及東南亞地區(qū)的惡性腫瘤，其中在廣東、

2、廣西發(fā)病率最高，可達1530/10萬。其病因復(fù)雜，涉及eb病毒、遺傳因素（遺傳易感性）、多種癌基因及抑癌基因的相互作用以及環(huán)境和飲食因素等。鼻咽癌以低分化鱗癌最為常見，因此放射治療為首選治療方法，目前由于放療設(shè)備和技術(shù)的不斷進步及放化療的綜合應(yīng)用，使療效有所提高，五年生存率可達5261.2%1。但由于其具有生長迅速及高轉(zhuǎn)移性，仍有近50%的患者因局部復(fù)發(fā)和（或）遠處轉(zhuǎn)移而治療失敗，因而有必要新的預(yù)后指標(biāo)和新的治療策略。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，人們對鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展及其生物學(xué)行為的研究也已進入基因水平。關(guān)于鼻咽癌基因的研究方興未艾，發(fā)現(xiàn)有多種基因與鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)。蔡俊

3、宏2曾報道與鼻咽癌相關(guān)的基因以及候選癌基因：lmp1基因，bcl-2基因，ras基因，cerbb-2基因，tx基因，nag23/fbxo30基因；抑癌基因及候選抑癌基因：p53、p16基因，p130/rb2基因，nm23基因，nag7基因，nag11基因，nag12基因，ubap1基因，yh1基因，ngx6基因。但隨著這些基因的深入研究，發(fā)現(xiàn)除上述基因外，鼻咽癌還與cox-2、pcna、uparap、mmp9、hgf/c-met、p73、p14arf、survivin等基因相關(guān)，本文就這些相關(guān)基因做一綜述。1. cox-2基因 cox-2（環(huán)氧化酶-2）基因是前列腺素合成過程中重要的限速酶，長

4、約8.3kb，定位于染色體1q25.225.3，由10個外顯子和9個內(nèi)含子構(gòu)成，被稱為“快反應(yīng)基因”。其編碼由604個氨基酸組成的多肽，為誘導(dǎo)性表達，靜止時并不表達，在大多數(shù)組織中難以發(fā)現(xiàn)，一般只在受刺激時迅速合成，這些刺激因子可為細胞因子、生長因子、促癌劑及愛基因產(chǎn)物等3。研究表明cox-2參與多種致腫瘤機制，促進腫瘤新生血管的形成、調(diào)節(jié)機體免疫功能、增加腫瘤細胞的侵襲及轉(zhuǎn)移能力等4-5，此外，cox-2還可以產(chǎn)生或誘導(dǎo)產(chǎn)生金屬蛋白酶等降解細胞外基質(zhì)的蛋白酶，為腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移、侵襲開辟道路6。多項研究表明：cox-2基因在鼻咽癌中高表達7，而其表達與鼻咽癌的臨床分期6正相關(guān)并與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

5、有關(guān)8。2.pcna 增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，pcna）又稱為細胞周期蛋白，它的出現(xiàn)明顯與細胞增殖有關(guān)，pcna是dna聚合酶輔助因子，細胞增殖信號必須通過pcna參與才能引發(fā)dna合成9，是與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的基因10。研究發(fā)現(xiàn)其蛋白在鼻咽癌細胞核內(nèi)表達1113，表達量與鼻咽癌惡性程度正相關(guān)，并與鼻咽癌患者的預(yù)后及放療的敏感程度負相關(guān)，并與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及5年生存率有關(guān)。3. uparap 尿激酶型纖溶酶原激活劑相關(guān)蛋白（uparassociated protein，uparap），是最近發(fā)現(xiàn)的一種可與纖維蛋白相結(jié)合的up

6、ar相關(guān)蛋白，具有絲氨酸蛋白酶活性，參與細胞外基質(zhì)降解與組織重建，在促進腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用14。sulek等15通過對頭頸部鱗癌的研究，發(fā)現(xiàn)uparap在腫瘤中表達水平增高，尤其在低分化鱗癌的表達增強最為顯著。姜元琴等16研究發(fā)現(xiàn)uparap在鼻咽癌組織中陽性表達率明顯高于慢性鼻咽炎組織。4.mmp9 mmp9（基質(zhì)蛋白酶-9）是明膠酶型mmp，是基質(zhì)蛋白酶家族（mmps）中的重要成員，相對分子量92000，能有效降解基底膜（bm）的主要成分型膠原，同時也能降解胞外基質(zhì)（ecm）的其他成分，如纖維黏連蛋白，層黏連蛋白等而促進癌細胞對周圍組織的浸潤17。姜元琴等16研究發(fā)現(xiàn)mm

7、p9在鼻咽癌組織中陽性表達率明顯高于慢性鼻咽炎組織，并與癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，對鼻咽癌的浸潤及轉(zhuǎn)移起促進作用。5. hgf/c-met 肝細胞生長因子（hgf）是一種多肽生長因子，具有強大的促分裂、組織形成、誘導(dǎo)上皮細胞侵襲遷移及又發(fā)血管生成的作用，其主要來源于基質(zhì)成纖維細胞，因而其受體c-met廣泛存在腫瘤細胞及血管內(nèi)皮細胞18。hgf/c-met主要通過mpak和p13k途徑傳導(dǎo)信號，并引起一系列的細胞生物學(xué)反應(yīng)，如細胞分化、增值、轉(zhuǎn)化及凋亡19。在許多實體瘤中發(fā)現(xiàn)hgf/c-met在mrna水平還是在蛋白水平都有過量表達20。腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移依賴細胞間的信號傳導(dǎo)，hgf/c-met通路

8、的激活對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移起關(guān)鍵的作用，而選擇性的阻斷細胞間信號傳導(dǎo)通路，控制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移21。6.p73 p73基因所定位的1號染色體短臂（1p36.33）在人類多種腫瘤發(fā)生缺失的頻率非常高，但p73基因極少突變，其蛋白產(chǎn)物在正常組織中呈廣泛低水平表達或陰性表達22。p73蛋白功能與p53高度相似，即能以p53蛋白相同的方式激活p53靶基因p21waf1等轉(zhuǎn)錄，抑制細胞生長，誘導(dǎo)細胞凋亡23。有研究顯示鼻咽癌組織中p73蛋白高表達，且與臨床分期正相關(guān)24。熊丹寧等22研究結(jié)果表明鼻咽癌組織中p73呈高表達，陽性率60.5%，期與陽性表達亦有顯著性差異，但其表達與患者年齡、性別及頸部淋

9、巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無關(guān)，表明鼻咽癌組織中p73基因可能參與調(diào)控鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展。7. p14arf p14arf為抑癌基因，其功能失活的機制主要包括基因的突變、缺失和甲基化。p14arf功能失活則導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，研究表明多數(shù)腫瘤中p14ah表達缺失，kwong等25對33例鼻咽癌組織的研究發(fā)現(xiàn)p14arf啟動子的甲基化率為18%。李永強等26報道p14arf蛋白在36例晚期鱗癌患者中陽性表達率為44.4%。楊治花等27研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌組織中p14arf陽性表達明顯低于慢性鼻炎炎癥組織。說明p14arf低表達可能與鼻咽癌的發(fā)生有關(guān)，在鼻咽上皮惡性轉(zhuǎn)化過程中起重要作用。8. survivin survivi

10、n是抑制細胞凋亡較重要的調(diào)節(jié)因子，主要作用于凋亡的下游途徑，通過直接或間接抑制caspase-3與caspase-7的活性來阻斷細胞的凋亡過程、在結(jié)腸癌、肺癌、膀胱癌、胃癌和肝癌等腫瘤組織中均可見survivin的高表達，有報道28-30在npc中的表達率一般在65.7%82.4%。有學(xué)者報道survivin與鼻咽癌的臨床分期、分化程度28具有相關(guān)性，而與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性。綜上所述，鼻咽癌是一個多因素遺傳性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展具有多階段性。遺傳因素與環(huán)境因素共同作用致使與鼻咽癌相關(guān)的多個基因發(fā)生改變，從而導(dǎo)致鼻咽癌的發(fā)生和發(fā)展。長期以來，鼻咽癌領(lǐng)域研究者一直在試圖分離克隆或在大量的抑瘤基

11、因中篩選、鑒定鼻咽癌易感遺傳基因，并對這些基因在鼻咽癌中的表達規(guī)律、細胞生物學(xué)功能及參與的細胞周期、細胞凋亡、侵襲與轉(zhuǎn)移分子機制進行了比較系統(tǒng)、深入的研究，但是迄今尚無確切的鼻咽癌遺傳易感基因的報道。但它們之間的協(xié)同或拮抗作用在細胞分裂生長及轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮重要的作用，對鼻咽癌易感基因的研究將為進一步闡明鼻咽癌病變機理及了解其生物學(xué)行為等方面具有重要的理論意義和臨床應(yīng)用前景。參考文獻：1 洪明晃，郭翔主編，閔慶華 名譽主編.鼻咽癌，北京，中國醫(yī)藥科技出版社，20032 蔡宏俊.鼻咽癌基因研究進展.中國熱帶醫(yī)學(xué).2001,4（1）：131-1343 turini me，dubois rn.cycl

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