血必凈注射液臨床研究方案

1、批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字z20040033血必凈注射液臨床研究方案血必凈注射液預(yù)防治療多發(fā)傷骨折全身炎性反應(yīng)綜合征(sirs)和sepsis以及多器官功能障礙綜合征(mods)臨床有效性和安全性多中心、隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)臨床研究組長單位：天津醫(yī)院臨床研究負(fù)責(zé)人：金鴻賓臨床研究參加單位： 申報(bào)單位：天津紅日藥業(yè)股份有限公司試驗(yàn)負(fù)責(zé)人：王騰飛 161研究題目血必凈注射液治療多發(fā)傷骨折全身炎性反應(yīng)綜合征(sirs)和多器官功能障礙綜合征(mods)觀察有效性和安全性多中心、隨機(jī)、對照臨床觀察。2研究背景長期以來，感染和全身炎癥反應(yīng)一直被視為同一病理概念，感染發(fā)展到一定程度必然引起機(jī)體的全身反應(yīng)。隨著對炎癥

2、的理解和研究的深入，人們對感染、由感染引起的全身炎性反應(yīng)綜合征的概念有了新的認(rèn)識(shí)。感染是一種微生物源性的臨床表現(xiàn)，指微生物浸入機(jī)體定植和引起炎性病灶。由感染引起的全身炎性反應(yīng)綜合征則強(qiáng)調(diào)宿主因感染及有高度可疑感染灶而引起的全身炎性反應(yīng)。病原體包括細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲等，是感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷、休克等臨床急危重癥患者的嚴(yán)重并發(fā)癥。現(xiàn)代創(chuàng)傷特點(diǎn)是由于致傷因子具有驚人的高能量,瞬間作用到人體可傷及多個(gè)部位多個(gè)臟器而造成既有局部損傷又有全身反應(yīng)不停演變和進(jìn)行性發(fā)展的復(fù)合臨床表現(xiàn)。多發(fā)傷骨折在臨床非常多見，此類患者在重要生命器官受損的同時(shí)，大多伴發(fā)肢體或軀干部骨折。此類傷者傷情復(fù)雜，機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂

3、嚴(yán)重，死亡率高。部分傷者送達(dá)醫(yī)院時(shí)已處于重度失血性休克等危急狀態(tài)，手術(shù)干預(yù)刻不容緩。但若按常規(guī)進(jìn)行復(fù)雜而費(fèi)時(shí)、創(chuàng)傷性大的確定性手術(shù)，往往帶來災(zāi)難性的結(jié)局，即使傷者不在手術(shù)中死亡，術(shù)后也極易出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征(mods)，存活機(jī)會(huì)較小。另外，創(chuàng)傷臥床時(shí)間較長而引起的并發(fā)感染，如褥瘡、肺炎、尿路感染等，都是誘發(fā)膿毒性休克、全身炎性反應(yīng)綜合征(sirs)和多器官功能失常綜合癥(mods)的重要原因。感染影響了組織的修復(fù)、傷口的愈合和骨的連接，甚則威脅患者的生命，應(yīng)予以控制和積極的預(yù)防。血必凈注射液為我國中西醫(yī)結(jié)合急救醫(yī)學(xué)奠基人王今達(dá)教授以古方血府逐瘀湯為基礎(chǔ)，反復(fù)精煉篩選出的靜脈制劑，主要成分

4、為丹參、川芎、當(dāng)歸、紅花、赤芍等活血化瘀中藥。由天津市先靈醫(yī)藥研究所研制、天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的中藥二類新藥，1998年經(jīng)國家藥品食品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)（批號：1998zl130）進(jìn)入臨床研究，由北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院臨床藥理基地作為臨床研究的組長單位，中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院、北京友誼醫(yī)院、北京中醫(yī)醫(yī)院等單位共同參加進(jìn)行了ii、iii期臨床試驗(yàn)，現(xiàn)已取得正式生產(chǎn)批號，批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字z20040033。臨床上主要用于治療急危重病，如由于細(xì)菌感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，及由感染引發(fā)的多臟器功能障礙綜合征等，經(jīng)過大量臨床實(shí)踐，療效滿意。大量基礎(chǔ)研究及臨床實(shí)踐證明，其藥理作用為：具有強(qiáng)效

5、拮抗由單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性炎性介質(zhì)失控性釋放的作用，能減少纖維蛋白原含量，同時(shí)具有提高超氧化物歧化酶活性的作用，能夠通過調(diào)節(jié)過高或過低的免疫反應(yīng)。本品于2006年2007年在全國78家醫(yī)院進(jìn)行了“血必凈注射液治療膿毒癥及多器官功能障礙綜合征”iv期多中心臨床試驗(yàn)，累計(jì)完成有效病例2509例，治療膿毒癥總有效率為78.92，治療mods總有效率為57.38，不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率僅為0.12。3研究目的評價(jià)血必凈注射液治療和預(yù)防多發(fā)傷骨折引起的膿毒癥和多器官功能障礙綜合征的有效性和安全性。4申報(bào)單位和研究單位申報(bào)單位：天津紅日藥業(yè)股份有限公司 地址：天津新技術(shù)產(chǎn)業(yè)園區(qū)武清開發(fā)區(qū)泉發(fā)路20號試驗(yàn)負(fù)責(zé)人

6、：王騰飛-mail: phon床監(jiān)查員：xxx：xxxxxxxxxxx e-mail:xxxxxxxxxxxxxxxx：xxxxxxxxxxx e-mail:xxxxxxxxxxx臨床研究組長單位：天津醫(yī)院地址：天津河西區(qū)解放南路406號試驗(yàn)負(fù)責(zé)人：金鴻賓 電話e-mail：參加單位：xxxxxxxxxxx 試驗(yàn)負(fù)責(zé)人：xxxxxxxxxxxxxxxxx 試驗(yàn)負(fù)責(zé)人：xxxxxxxxxxxxxxxxx 試驗(yàn)負(fù)責(zé)人：xxxxxx5. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用多中心、隨機(jī)、對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。入院后以時(shí)間（單雙號）或空間（病床號）隨機(jī)分組

7、，抽簽隨機(jī)分出用藥組和對照組。6. 病例選擇 多發(fā)傷骨折感染引起的全身炎性反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙綜合征患者。6.1診斷標(biāo)準(zhǔn)6.11全身炎性反應(yīng)綜合征（sirs） 1991年，accp/sccm（美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和危重病醫(yī)學(xué)會(huì)）聯(lián)席會(huì)議委員會(huì)在美國芝加哥聯(lián)合召開的學(xué)術(shù)討論會(huì)上，明確一系列命名和定義。 全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，sirs）是指任何致病因素作用于機(jī)體所引起的失控性的全身性炎癥反應(yīng)。臨床表現(xiàn)具有下述4項(xiàng)中的2項(xiàng)或2項(xiàng)以上者診斷即可成立： 體溫38或90次/min； 呼吸頻率20次/min，或paco212.0

8、109/l或10%。 sirs既可以由細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲等病原微生物引起，也可以由大手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷、急性胰腺炎等非感染因素造成。6.1.2膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn):膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（sirs），證實(shí)有細(xì)菌存在或有高度可疑感染灶，其診斷標(biāo)準(zhǔn)包括下列兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上體征：1.體溫38.3或90次/ min；3.呼吸頻率30次/min或 paco212.0109/l或10%。6.1.3病種的選擇（參照金鴻賓主編創(chuàng)傷學(xué)2003年10月第一版）多發(fā)傷骨折：在同一機(jī)械因素作用下，人體同時(shí)或相繼遭受兩處或兩處以上解剖部位或其中臟器損傷，其中一處損傷可危及生命。6.1.1.3細(xì)菌感染診斷標(biāo)

9、準(zhǔn)：復(fù)合以上診斷，細(xì)菌陽性率80。6.2多器官功能障礙綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn) 6.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照金鴻賓主編創(chuàng)傷學(xué)2003年10月第一版制定。6.2.1.1多器官功能障礙綜合征：是指機(jī)體遭受創(chuàng)傷、休克、感染及外科大手術(shù)等急性24小時(shí)后，同時(shí)或序貫出現(xiàn)兩個(gè)或兩個(gè)以上的系統(tǒng)或器官功能障礙或衰竭，即急性創(chuàng)傷患者多個(gè)器官功能改變不能維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的臨床綜合征。6.2.1.2病種的選擇（參照金鴻賓主編創(chuàng)傷學(xué)2003年10月第一版）多發(fā)傷骨折：在同一機(jī)械因素作用下，人體同時(shí)或相繼遭受兩處或兩處以上解剖部位或其中臟器損傷，其中一處損傷可危及生命。6.2.1.3細(xì)菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)合以上診斷，細(xì)菌陽性率80。6.

10、3 入選標(biāo)準(zhǔn)： 依據(jù)院內(nèi)評分，是指傷員到達(dá)醫(yī)院后，主要依據(jù)損傷的解剖學(xué)特征對傷員嚴(yán)重度定級，從量化角度對傷員預(yù)后進(jìn)行預(yù)測，常用的有簡明損傷定級（abbreviated injury scale，ais），損傷嚴(yán)重度評分（injury severity score，iss）。即17iss40(iss17即國際上規(guī)定的重創(chuàng)傷標(biāo)準(zhǔn))，18歲年齡65歲，符合全身炎性反應(yīng)綜合征（sirs）、膿毒癥(sepsis)或多器官功能障礙綜合征（mods）診斷標(biāo)準(zhǔn)。病情分期診斷及嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)（創(chuàng)傷學(xué)61頁）：創(chuàng)傷定級評分輕度傷1中度傷2嚴(yán)重傷無生命危險(xiǎn)3嚴(yán)重傷有生命危險(xiǎn)4危重傷存活不定5頭/顱1. 頭部外傷后

11、，頭痛/頭暈2. 頸椎扭傷，無骨折1. 意外事故致記憶衰缺失2. 嗜睡/木僵/遲鈍，能被語言刺激喚醒3. 失去知覺1小時(shí)4. 單純顱頂骨折5. 甲狀腺挫傷6. 臂叢神經(jīng)損傷7. 頸椎，棘突或橫突骨折8. 頸椎輕度壓縮骨折（20%）1. 昏迷16小時(shí)2. 昏迷1個(gè)椎體的壓縮骨折或前緣壓縮20%1. 昏迷16小時(shí)，伴神經(jīng)障礙2. 昏迷624小時(shí)3. 僅對疼痛刺激有恰當(dāng)反應(yīng)4. 顱骨骨折凹陷2cm5. 腦膜破裂或組織缺失6. 顱內(nèi)血腫100ml7. 頸髓不全傷8. 喉壓，軋傷9. 頸動(dòng)脈內(nèi)膜撕裂/血栓形成伴神經(jīng)障礙1. 昏迷伴有不適當(dāng)?shù)膭?dòng)作2. 昏迷24小時(shí)3. 腦干損傷4. 顱內(nèi)血腫100ml5.

12、 頸4或以下的頸髓完全損傷面部1. 角膜擦傷2. 舌淺表裂傷3. 鼻骨或下頜骨枝骨折4. 牙齒斷裂/撕脫或脫落1. 顴骨，眶骨，下頜體或髁狀突骨折2. lefort 骨折（上頜者）3. 鞏膜/角膜裂傷1. 視神經(jīng)裂傷2. lefort 骨折1. lefort 骨折胸部1. 肋骨骨折2. 胸椎扭傷3. 胸壁挫傷4. 胸骨挫傷（*有血、氣胸或血?dú)饪v隔加1）1. 23肋骨骨折2. 胸骨骨折3. 胸椎脫位或棘突或橫突骨折4. 胸椎輕度壓縮骨折（20%）1. 肺挫傷/裂傷1葉2. 單側(cè)血或氣胸3. 膈肌破裂4. 肋骨骨折45. 鎖骨下或無名動(dòng)脈內(nèi)膜裂傷/輕度裂傷/血栓形成6. 輕度吸入性燒傷7. 胸椎脫

13、位或椎板或椎弓根或關(guān)節(jié)突骨折8. 椎體壓縮骨折1椎骨或高度20%1. 多肺葉挫傷或裂傷2. 縱隔積血或積氣3. 雙側(cè)血?dú)庑?. 鏈枷胸5. 心肌挫傷6. 張力性氣胸7. 血胸1000ml8. 氣管斷裂9. 主動(dòng)脈內(nèi)膜撕裂10. 鎖骨下或無名動(dòng)脈重度裂傷11. 脊髓不完全損傷綜合征1. 重度主動(dòng)脈裂傷2. 心臟裂傷3. 支氣管/氣管破裂4. 鏈枷胸/吸入燒傷需機(jī)械通氣5. 喉、氣管分離6. 多肺葉撕裂傷伴張力性氣胸，縱隔積血積氣或血胸1000ml7.脊椎裂傷或完全損害腹部1. 擦傷/挫傷，表淺裂傷：陰囊、陰道、會(huì)陰2. 腰扭傷3. 血尿1. 挫傷/淺表裂傷：胃、腸系膜、小腸、膀胱、輸尿管、尿道2

14、. 輕度挫傷/裂傷：胃、肝、脾、胰3. 挫傷：1. 淺表裂傷：十二指腸/結(jié)腸/直腸2. 穿孔：小腸/腸系膜/膀胱/輸尿管/尿道3. 大血管重度挫傷/輕度裂傷或血腹1000ml的腎、肝、脾、胰4. 輕度髂動(dòng)、靜脈傷后腹膜血腫5. 腰椎脫位或椎板、椎弓根或關(guān)節(jié)突骨折6. 椎體壓縮骨折1椎骨或20%前緣高度1. 穿孔：胃、十二指腸、結(jié)腸、直腸2. 穿孔伴組織缺失：胃、膀胱、小腸、輸尿管、尿道3. 嚴(yán)重肝裂傷4. 嚴(yán)重髂動(dòng)或靜脈裂傷5. 不全截癱6. 胎盤剝離1. 重度裂傷伴組織缺失或嚴(yán)重污染：十二指腸、結(jié)腸、直腸2. 復(fù)雜破裂：肝、脾、腎、胰3. 完全性脊髓損傷四肢1. 挫傷：肘、肩、腕、踝2. 骨

15、折/脫位：指、趾3. 扭傷：肩鎖、肩、指、腕、髖、髁、趾1. 骨折：肱*、橈*、腓、脛*、鎖、肩胛、腕、掌、跟、跗、跖骨、恥骨支或骨盆單純骨折2. 脫位：肘、手、肩、肩鎖3. 嚴(yán)重肌肉/肌腱裂傷4. 內(nèi)膜裂傷/輕度撕裂：腕、肱、腘動(dòng)脈、股、腘靜脈（*開放、移位、粉碎加1）1. 骨盆粉碎性骨折2. 股骨骨折3. 脫位：腕、踝、膝、髖4. 膝下或上肢離斷5. 膝韌帶斷裂6. 內(nèi)膜裂傷/輕度撕裂傷：股動(dòng)脈7. 重度裂傷（）血栓形成：腋、腘動(dòng)脈、腘或股靜脈1. 骨盆碾壓性骨折2. 膝上外傷性離斷/碾壓傷3. 重度撕裂傷：股或肱動(dòng)脈開放骨盆碾壓性骨折體表1. 擦/挫傷：25cm面/手，50cm身體2.

16、表淺裂傷：5cm面/手，10cm身體3. 度燒傷至100%4. 度度燒傷/脫套傷10%體表面積1. 擦/挫傷：25cm面/手，50cm身體2. 裂傷：5cm面/手，10cm身體3. 度或度燒傷/脫套傷達(dá)體表總面積10%19%度或度燒傷/脫套傷體表總面積20%29%度或度燒傷/脫套傷體表總面積30%39%度或度燒傷/脫套傷體表總面積40%49%注：ais=6最大損傷，自動(dòng)確定為iss=75頭/頸部 碾壓骨折，腦干碾壓撕裂，斷頭，頸三節(jié)以上，頸髓下軋/裂傷或完全橫斷，有或無骨折胸部 主動(dòng)脈完全離斷，胸部廣泛碾壓腹部 軀干橫斷體表 度或度燒傷或脫套傷，90%體表總面積創(chuàng)傷嚴(yán)重度評分（iss）就是身體

17、傷情最重的三個(gè)區(qū)域的最高ais評分的平方和 iss=a2+b2+c26.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡65周歲者。妊娠或哺乳期婦女。藥物或食物過敏者。各種慢性病的晚期患者。腫瘤晚期患者。合并有心、肺、肝、腎、造血和內(nèi)分泌系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)病患者。依從性不良患者。6.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)入組但已入組的受試者，包括：（1）誤納；（2）誤診；（3）一次藥未用；（4）無任何檢測記錄者；（5）病例報(bào)告表記錄不全。剔除的病例應(yīng)說明原因，其crf表應(yīng)保留備查。不作療效統(tǒng)計(jì)分析，但至少接受一次治療，且有至少一次安全記錄者，可參加不良反應(yīng)分析。6.4 受試者中途撤出標(biāo)準(zhǔn)研究者從醫(yī)學(xué)或倫理角度考慮受試者有必要中止試驗(yàn)，如癥狀惡化必須采

18、取緊急措施者。患者自己要求停止試驗(yàn)。6.5脫落標(biāo)準(zhǔn)：已入組但未完成臨床方案的病例，在下列情況應(yīng)視為脫落：（1）病人自行退出；（2）失訪；（3）依從性差；（4）夾雜癥由醫(yī)師令其退出。脫落的病例應(yīng)說明原因，如有基線藥效數(shù)據(jù)，可將其最后一次的主要療效指標(biāo)結(jié)果轉(zhuǎn)接為最終結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其crf表應(yīng)保留備查。6.6全面中止試驗(yàn)：（1）研究者在發(fā)現(xiàn)安全性問題、療效太差或方案有重大失誤時(shí)；（2）申辦方因經(jīng)費(fèi)或管理原因；（3）行政主管撤消試驗(yàn)，均可中途停止全部試驗(yàn)。中止試驗(yàn)時(shí)，全部crf表應(yīng)予保留備查。7. 試驗(yàn)方法7.1 病例數(shù)按臨床觀察試驗(yàn)5：1對照、20富余的原則，總病例數(shù)選定為2400例，試驗(yàn)組20

19、00與對照組400例。應(yīng)該完成全程觀察病例數(shù)不低于2200例。各試驗(yàn)中心病例數(shù)分配方案如下：病種承擔(dān)任務(wù)單位對照試驗(yàn)單位血必凈+抗生素抗生素多發(fā)傷骨折天津醫(yī)院（icu）5010合計(jì)50107.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)：采用開放、隨機(jī)化方法進(jìn)行多中心試驗(yàn)。7.3試驗(yàn)藥物血必凈注射液，10ml/支，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字z20040033，有效期：18個(gè)月，由申辦者提供，患者自行購買。所有臨床研究用藥均已在符合gmp條件的車間制備，并已按國家藥品監(jiān)督管理局審批的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格。藥品的生產(chǎn)日期，有效期均在使用時(shí)提供，請注意核對。7.4給藥方法受試者入組后，接受7天的藥物治療。根據(jù)個(gè)體需要選擇最佳治療方案。7.5.

20、1 sirs:50ml加生理鹽水100ml靜脈滴注（根據(jù)原發(fā)病控制滴注速度），每日2次；病情重者，每天3次。點(diǎn)滴順序：抗生素血必凈注射液維持液抗生素血必凈注射液。7.5.2 sepsis：50至100ml加生理鹽水100ml靜脈滴注（根據(jù)原發(fā)病控制滴注速度），每日2次；病情重者，每天3次。點(diǎn)滴順序：抗生素血必凈注射液維持液抗生素血必凈注射液。7.5.3 mods：100ml加生理鹽水100ml靜脈滴注（根據(jù)原發(fā)病控制滴注速度），每日2次；病情重者，每天3次。7.5.4 感染性疾病：50ml加生理鹽水100ml靜脈滴注，每天12次，病情重者，遵醫(yī)囑。7.5.5 合并用藥抗生素類的選擇范圍：青霉素

21、類為青霉素鈉、氨芐青霉素；頭孢類為二代頭孢呋新、三代頭孢曲松、頭孢噻肟鈉等；喹諾酮類為環(huán)丙沙星等；大環(huán)內(nèi)酯類為紅霉素等。主要選用以上藥物，但可根據(jù)患者病情渴酌情選用其他藥物?；颊咴谠囼?yàn)期間不允許使用合并其他疾病必須需要服用的藥物需在合并用藥表中詳細(xì)記錄。 8. 療效評估8.1療效性評價(jià)指標(biāo)：由感染引起的全身炎性反應(yīng)綜合征觀察治療前后體溫、呼吸頻率變化；主要臨床癥狀、體征變化；實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查變化；炎性反應(yīng)指標(biāo)變化。多器官功能失常綜合癥觀察治療前后主要臨床癥狀、體征變化；實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查變化；炎性反應(yīng)指標(biāo)變化。受累臟器評分變化。8.1.1一般資料人口學(xué)資料：性別、年齡、身高、體重、民族。生命體征：血

22、壓、脈搏、呼吸、體溫。（第0小時(shí)、24小時(shí)、72小時(shí)、7天、14天、30天及3個(gè)月各記錄1次）一般臨床資料：本病病史、病情、病程，既往治療史、現(xiàn)合并用藥、其它病史及治療史。8.1.2實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查實(shí)驗(yàn)組及對照組病例在確診sirs或mods當(dāng)日，均取血測血常規(guī)、血?dú)夥治?、大生化、凝血常?guī)、尿常規(guī)、查心電圖、心功能、患肢b超、x光片。8.1.3炎性反應(yīng)指標(biāo) 在sirs、mods治療前、治療后第0小時(shí)、24小時(shí)、72小時(shí)、7天、14天、30天及3個(gè)月取血測內(nèi)毒素、il-6、tnf-a、c反應(yīng)蛋白、堿性磷酸酶。8.2療效判定標(biāo)準(zhǔn)：8.2.1由感染引起的全身炎性反應(yīng)綜合征8.2.1.1臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：

23、痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查（外周血白細(xì)胞、內(nèi)毒素、tnfa）三項(xiàng)均恢復(fù)正常。顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述三項(xiàng)中有一項(xiàng)未完全恢復(fù)正常。進(jìn)步：用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯。無效：用藥后病情無明顯進(jìn)步或有加重者。8.2.2多器官功能失常綜合癥8.2.2.1臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：臨床痊愈：各臟器評分均為0分。顯效：各臟器評分均降低，未恢復(fù)到0分。進(jìn)步：1個(gè)或1個(gè)以上臟器評分降低，且總評分降低。無效：各臟器評分均無變化，或各臟器評分升高或總體積分升高。死亡：死亡。8.3數(shù)值分析1、實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查（根據(jù)具體數(shù)值分析）2、炎性反應(yīng)指標(biāo)（根據(jù)具體數(shù)值分析）3、icu撤出率及撤出時(shí)間（根據(jù)具體數(shù)值分析）4、住院時(shí)

24、間（根據(jù)具體數(shù)值分析）5、骨折愈合時(shí)間（根據(jù)具體數(shù)值分析）6、患肢dvt指標(biāo)觀察（根據(jù)具體數(shù)值分析）9.安全性評價(jià)9.1 安全性評價(jià)指標(biāo)：治療前、后進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)潛血和肝功能（alt），腎功能（bun、cr）測定及心電圖檢查。9.2 不良事件9.2.1 定義：是病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥物后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。9.2.2 不良事件的觀察記錄對受試者在試驗(yàn)過程中發(fā)生的任何不良事件，包括實(shí)驗(yàn)室檢查異常都必需仔細(xì)詢問和追查。所有不良事件都必須判定其性質(zhì)、嚴(yán)重程度和與藥物的相關(guān)性，并嚴(yán)格記錄在病例報(bào)告表中。9.2.3 相關(guān)性評估不良事件與試驗(yàn)用藥相關(guān)性有：肯

25、定有關(guān),很可能有關(guān),可能有關(guān),可能無關(guān),肯定無關(guān)。其中用肯定有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。具體判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：u 肯定有關(guān) 有服用試驗(yàn)藥物證據(jù)；不良事件的出現(xiàn)與服用試驗(yàn)藥的時(shí)間順序是可信的；不良事件的產(chǎn)生由試驗(yàn)藥解釋較其他原因更合理；撤藥反應(yīng)陽性；重復(fù)用藥試驗(yàn)陽性；不良事件模式與既往對這種或這類藥物的了解一致。u 很可能有關(guān)有服用試驗(yàn)藥物證據(jù)；不良事件的出現(xiàn)與服用試驗(yàn)藥的時(shí)間順序是可信的；不良事件的產(chǎn)生由試驗(yàn)藥解釋較其他原因更合理；撤藥反應(yīng)陽性。u 可能有關(guān)有服用試驗(yàn)藥物證據(jù)；不良事件的出現(xiàn)與服用試驗(yàn)藥的時(shí)間順序是可信的；不良事件的產(chǎn)生可能由試驗(yàn)藥導(dǎo)致，也可能由其他原因所致；撤藥反應(yīng)

26、陽性。u 可能無關(guān)有服用試驗(yàn)藥物證據(jù)；不良事件更可能由其他原因?qū)е拢怀匪幏磻?yīng)為陰性或摸棱兩可；重復(fù)用藥試驗(yàn)陰性或模棱兩可。u 肯定無關(guān)患者未服用試驗(yàn)藥；或不良事件的出現(xiàn)與服用試驗(yàn)藥的時(shí)間順序不可信；或有其他顯著的原因可導(dǎo)致不良事件。9.2.4 嚴(yán)重程度評價(jià)不良事件的強(qiáng)度或嚴(yán)重程度按下標(biāo)準(zhǔn)分為三級：l 輕度：通常為一過性的，且不影響正常日?；顒?dòng)或功能。l 中度：相當(dāng)不適而影響到正常日常活動(dòng)，受試者自覺癥狀明顯，一定程度上影響到受試者的正常功能，但可忍受，無須停藥。l 重度：無法進(jìn)行正常日?；顒?dòng)，受試者自覺癥狀顯著或明顯影響受試者的正常功能，不能忍受，需要停藥。9.2.5 試驗(yàn)期間及試驗(yàn)之后對不良

27、事件的處理研究者應(yīng)隨訪觀察和記錄所有不良事件的轉(zhuǎn)歸，跟蹤由于不良事件而退出試驗(yàn)的患者直至不良事件完全解除。研究者必須判斷不良事件是否與研究藥物有關(guān)，并提供支持這一判斷的依據(jù)。10. 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析10.1病例報(bào)告表的填寫10.1.1對所有填寫知情同意書并篩選合格進(jìn)入試驗(yàn)的患者均需由研究者按說明及規(guī)定認(rèn)真填寫病例報(bào)告表中的任何項(xiàng)目，不得空項(xiàng)、漏項(xiàng)（無記錄的畫斜線）。如補(bǔ)充填寫需加以說明。10.1.2病例報(bào)告表上所有數(shù)據(jù)均應(yīng)填寫正確，并與原始資料一致。如有錯(cuò)誤或遺漏應(yīng)改正并注明，經(jīng)研究者簽名并注明日期。核實(shí)入選受試者的退出與失訪應(yīng)在病例報(bào)告表中予以說明。10.1.3原始化驗(yàn)單、檢查單粘貼病例報(bào)告表后相應(yīng)粘貼處。10.1.4對顯著偏高或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)須加以核實(shí)，由相關(guān)研究者做必要說明。10.2數(shù)據(jù)的錄入、修改與統(tǒng)計(jì)分析各試驗(yàn)中心完成的病例觀察表由監(jiān)查員審查后收回，交與組長單位進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。病例報(bào)告表的數(shù)據(jù)由制定單位采用雙人雙份錄入，對病例報(bào)告表中存在的疑問，數(shù)據(jù)管理員將制成疑問解答表，由監(jiān)察員交與研究者，研究者進(jìn)行書面解答并簽字后應(yīng)盡快交回監(jiān)察員