嗎替麥考酚酯(MMF)在器官移植中應用的學術進展

1、嗎替麥考酚酯(MMF)在器官移植中應用的學術進展辛東 綜述中國醫(yī)學論壇報 編者按:在12月6日舉行的全國器官移植學術會議上,羅氏制藥舉辦衛(wèi)星會并邀請國內外多位器官移植專家討論了與嗎替麥考酚酯(MMF,驍悉)相關的學術進展,在此擷取會議的精彩內容與讀者共享。一、腎移植維持性免疫抑制治療的發(fā)展和趨勢 美國佛羅里達大學的著名器官移植專家烏爾夫邁耶-克里舍(Ulf Meier-Kriesche)教授首先對免疫抑制方案的發(fā)展進行了回顧。自1954年首例腎移植手術成功至今,50年間腎移植患者的一年生存率從40%上升到90 %以上,移植12個月內的排斥反應率下降至15%左右,其中環(huán)孢素A(CsA)和MMF的

2、應用,成為器官移植治療史上的兩次重大飛躍,抗CD25抗體、他克莫司(Tac)與雷帕霉素(Rapa)等免疫抑制劑則進一步豐富了免疫抑制方案的選擇。 從美國腎移植患者出院時的免疫抑制方案統(tǒng)計來看,鈣調磷酸酶抑制劑(CNI)聯(lián)合MMF仍占主導,其中Tac+MMF占76%左右,其他方案如Tac+Rapa、CsA+Rapa、Rapa+MMF等使用率均在10%以下。 盡管腎移植方案選擇日益豐富,移植物1年生存率也明顯提高,但移植物半數(shù)生存時間始終停留在810年左右,表明延緩慢性移植物腎病(CAN)的發(fā)生和進展、改善移植腎的長期生存仍是器官移植學界亟待突破的難題。 CAN的發(fā)生原因十分復雜,除免疫和非免疫因

3、素如供體質量、人類白細胞抗原(HLA)配型、移植物延遲復功(DGF)等外,免疫抑制不足引起的急性排斥和抑制過度帶來的CNI腎毒性及感染等均會導致CAN。CNI腎毒性是導致CAN的主要原因之一,因此探索最佳腎移植維持期免疫抑制方案至關重要。 從CAESAR研究的結果來看,撤除CNI會使急性排斥率明顯升高(25% 對 38%,P5的環(huán)境中釋放藥物,目的在于避免在胃中釋放藥物以減少上消化道不良反應。EC-MPS在上市前分別在新移植和移植后穩(wěn)定期的患者中進行了隨機對照臨床試驗。 兩項試驗在主要終點活檢證實的急性排斥(BPAR)、移植物丟失及死亡和消化道不良反應數(shù)據(jù)方面,EC-MPS與MMF均無顯著差異

4、,接受EC-MPS的患者由于總體不良反應和消化道作用及其他原因而停藥的比例與MMF組相比也無顯著差異,并未顯示出EC-MPS具有更好的耐受性。 EC-MPS雖然在腸道中釋放MPA,但既往研究顯示,靜脈注射或口服等效劑量的MMF所引起的消化道不良反應率和嚴重程度相似,提示MPA的消化道不良反應與其全身作用有關,而與其吸收部位無關,因此EC-MPS希望通過劑型改造來改變吸收部位,從而降低上消化道不良反應的設想不易實現(xiàn)。 MPA制劑是嚴格劑量藥物,即治療窗窄、個體對藥物反應差別大,需要監(jiān)測血藥濃度的一類藥物,其藥代動力學與療效、安全性密切相關。從2007年發(fā)表的兩項對照研究來看,EC-MPS不同于具

5、有穩(wěn)定藥代動力學特點的MMF,其最大血藥濃度和達峰時間(Tmax)多變,且由于腸道釋放導致藥物吸收延遲,增加了肝腸循環(huán)時間,導致EC-MPS的谷濃度(C0)顯著高于MMF且變化較大,因此,由MMF得出的計算AUC的簡化公式不適用于EC-MPS(圖2)。 造成EC-MPS藥代動力學特點改變的原因,很可能是腸溶片劑本身。由于腸溶片的崩解時間受胃排空的速率影響較大,從而增大了進食對藥物吸收的影響,而MMF的AUC并不隨進食情況而改變。此外,EC-MPS設計在下消化道吸收,因而較胃內吸收更慢,影響因素更多,同時不利于減少下消化道不良反應。 藥物間的相互作用也是應用MPA制劑時需要考慮的因素。2006年

6、發(fā)表的一項研究顯示,由于EC-MPS的藥代動力學特點與MMF不同,可導致同時使用的CsA的Tmax延遲,服藥后24小時血藥濃度增加,因此以C2(峰濃度)進行CsA監(jiān)測時,要注意MPA制劑的差異,否則可能會造成使用EC-MPS的患者免疫抑制不足。 接受MMF的患者轉為EC-MPS后,藥物的免疫抑制強度是否改變也是令人關注的問題。從今年發(fā)表的小樣本研究來看,轉換后T細胞增殖以及CD25、CD71表達均有增加趨勢,其臨床意義尚待進一步研究證實。 綜上所述,從現(xiàn)有資料看,EC-MPS降低MPA消化道不良反應的設想尚未得到臨床研究證實,因進食等因素影響其藥代動力學特點也較MMF多變。MMF在長期的臨床實踐中積累了豐富的療效和安全性數(shù)據(jù),與其他藥物相互作用的研究也更為充分。在進行MPA制劑的選擇和轉換時,以上因素都應納入考慮的范圍。 注:本文各項研究中MMF