第37章 非霍奇金淋巴瘤正式

1、第三十七章 非霍奇金淋巴瘤第一節(jié) 概 況惡性淋巴瘤是來源于淋巴造血組織的惡性腫瘤。分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkins Lymphoma, HL）和非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma, NHL）兩大類。在美國NHL是發(fā)病人數(shù)增加最快的惡性腫瘤。發(fā)病率從1972-74年的8.8/10萬到1996-97年的15.8/10萬，二十年來增加了81%。2001年NHL占所有腫瘤發(fā)病的4.5%。約有56,200新發(fā)病例，年死亡病例數(shù)為26,300例.我國的惡性淋巴瘤相對少見，NHL占惡性淋巴瘤的90%左右，年發(fā)病率超過25,000。死亡率1.5/10萬，居惡性腫瘤死亡位數(shù)的第11-13

2、位。我國NHL的發(fā)病和世界發(fā)病趨勢一樣，也在上升。NHL多見于男性，男女比例為1.5：1。NHL的發(fā)病原因不明，可能與感染有關。例如I型人類T細胞淋巴病毒與成人T細胞白血病-淋巴瘤有關、艾滋?。ˋIDS）與高度惡性B細胞淋巴瘤有關、非洲兒童淋巴瘤（Burkitts淋巴瘤）與EB病毒有關、慢性幽門螺旋桿菌和胃淋巴瘤也有一定的相關性。此外免疫低下也是導致NHL發(fā)病的原因之一，AIDS、臟器移植后以及自身免疫性疾病患者，例如干燥綜合征、類風濕關節(jié)炎、橋本氏甲狀腺炎的NHL發(fā)病率高于普通人群。NHL是高度異質性疾病，不同細胞來源或同一細胞來源的各個亞型的腫瘤生物學行為、臨床表現(xiàn)、對治療的反應以及預后都

3、有很大差別。近年來，由于基礎研究的深入，NHL的診斷和治療都有長足進步?，F(xiàn)在已有可能對不同類型的NHL選擇較適當?shù)闹委煵呗?，提高治愈率，進而延長生存同時能有較好的生存質量。一. 病理學分類 NHL的病理學分類很復雜，自從1956年提出Rappaport分類后，各種分類方法在世界各地應用。近年來由于免疫學、細胞遺傳學、分子生物學、免疫組化、免疫電鏡、原位分子雜交、染色體分析等新理論和新技術應用于NHL的研究，使NHL的診斷和分類不斷更新。NHL病理學分類在歷史上較有影響的有Rappaport分類（1956年）,WHO工作分類（1982年）。 近年來有Kiel新分類（1992年）、Lukes-Co

4、llins分類（1994年）、修訂的歐美淋巴瘤分類（REAL，1994年）以及最新的WHO新分類（2001年）。在我國也多次召開了惡性淋巴瘤會議，制定了成都、洛陽等分類法，并對國際分類有一定影響。WHO工作分類將NHL按惡性程度的高低分為低度惡性、中度惡性和高度惡性三類，簡單明了，使用方便，對指導臨床的治療有一定價值，曾被各國臨床醫(yī)師廣泛接受，沿用了較長時間。但它也存在一些問題，即這種分類方法仍是形態(tài)學的分類，有一些特殊類型，例如套細胞淋巴瘤、邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤、縱隔大B細胞淋巴瘤、間變型大B細胞淋巴瘤等未包括在內。此外未考慮免疫分型，因此在同一類型中有不同細胞系（T細胞、B細胞）來源、不同生

5、物學行為以及不同預后的腫瘤。例如包括在小淋巴細胞淋巴瘤中的套細胞淋巴瘤在臨床病程、預后、治療方案與前者有很大不同。套細胞淋巴瘤病程發(fā)展快、中位生存僅3年，顯然不符合低度惡性。1994年國際淋巴瘤研究組在Kiel新分類和Lukes-Collins分類的基礎上根據細胞形態(tài)、免疫表型、基因特征、臨床特點提出了修改的歐美淋巴瘤分類（Revised European-American Lymphoma Classification, REAL分類）。REAL分類的診斷重復性和臨床相關性都較好。根據形態(tài)學即可明確的濾泡性淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤、結外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤或經免疫組化可明確的套細胞淋巴瘤、T細

6、胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤的重復性可85%，而較差的Burkitt淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤邊緣區(qū)B細胞的重復性有60%。表37-1是REAL分類的臨床相關性。表37-1 REAL分類的臨床相關性5年生存率亞型70%間變性大細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、結外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤、粘膜相關淋巴組織結外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤。50%60%結節(jié)性邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤、B細胞慢性/小淋巴細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤30%40%Burkitt淋巴瘤、縱隔大B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤/1）。這些因素在侵襲性NHL中相關性最強，IPI為0、1、2、3的8年生存率分別為72%、54%、34%和23%。Fed

7、erico等（2000年）回顧性分析987例濾泡型NHL，多因素分析顯示性別、年齡、結外累及的數(shù)目、LDH、全身癥狀、血沉（ESR）可預測總的生存情況。MD Anderson腫瘤中心用LDH和2微球蛋白作為預后指標，發(fā)現(xiàn)在大B和T細胞包括皮膚T細胞淋巴瘤中有顯著相關性。總之，預后因素反映了宿主和疾病的特征： LDH、分期、腫瘤的大小、2微球蛋白量、淋巴結和/或結外病變的數(shù)目、骨髓有無侵犯反映了腫瘤生長的速度和侵襲的傾向性；體能狀態(tài)和全身癥狀表現(xiàn)了病人對腫瘤的反應； 年齡、體能狀態(tài)、骨髓有無侵犯可以預測病人能否耐受積極的治療。此外病人的預后還與能否經較短時間治療后達到完全緩解有關。在用標準方案5

8、個療程后才能達到完全緩解者復發(fā)的可能性比2cm時有上腹不適，隱痛，脹痛。有潰瘍、繼發(fā)感染時有消化道出血癥狀，嘔血，黑糞，伴引流區(qū)淋巴結腫大。GI示圓形或橢圓形邊界清楚的充盈缺損。有潰瘍時表面有龕影，但周圍粘膜正常。胃鏡見肉瘤表面半透明周圍粘膜有“橋形皺襞”。2、腸的疾患（1）小腸惡性腫瘤小腸腺癌 較少見.早期癥狀無特異性。主要癥狀有：腹部不適、隱痛、噯氣。腫瘤增大至一定程度出現(xiàn)相應癥狀，十二指腸乳頭周圍癌有進行性加重的阻塞性黃疸。小腸腺癌常有出血，大便隱血7595%陽性，十二指腸腺癌大出血時有嘔血，黑便。腫瘤導致腸腔狹窄或阻塞時，出現(xiàn)梗阻癥狀：腹脹腹痛，惡心嘔吐, 腸鳴音亢進，氣過水聲。約20

9、%病人可觸及腹塊。內鏡和GI對十二指腸癌診斷準確率高?？漳c和回腸病變早期無特殊的檢查方法。有不明原因的惡心嘔吐、腹痛腹脹、大便隱血陽性應警惕小腸腫瘤。小腸平滑肌肉瘤 主要癥狀是腹痛、腹塊、腸道出血、腸梗阻。有時腸套疊、腸穿孔。巨大腫瘤在X片上見軟組織影。小腸類癌 大多數(shù)位于回腸。癥狀有腹痛、腹瀉、食欲不振、腸梗阻。8%有類癌綜合征：面部潮紅，腹痛腹瀉，心慌氣急，哮喘，肢體麻木等，嚴重者四肢冷，血壓下降，休克。（2） 小腸結核 常有腹塊，低熱，盜汗，胃納差，貧血，腹水。結核菌素試驗陽性。（3） 大腸癌 常見癥狀有腹痛，腹脹，大便習慣改變，便秘和腹瀉交替,便血,貧血，腹塊，腸梗阻等。直腸肛門指檢可

10、發(fā)現(xiàn)距肛門78cm的直腸腫塊。鋇灌腸見腸腔內充盈缺損、粘膜僵硬破壞。內鏡可見腫瘤表面潰瘍、糜爛壞死。（七） 乳腺NHL應與以下疾病相鑒別:1、 乳腺癌 常有乳房內無痛性腫塊,腫塊成浸潤性生長,累及懸韌帶時有皮膚粘連.較大腫塊時有皮膚水腫,桔皮樣改變,乳頭凹陷.晚期有腫瘤潰瘍.少數(shù)有乳頭溢液,乳房疼痛.鉬靶片上見腫塊影,邊緣有毛刺,細小鈣化影,皮膚增厚,導管影改變.2、乳腺增生病 有乳房疼痛,與月經周期有關,經前疼痛明顯.乳房內可觸及多個大小不等的結節(jié).3、纖維腺瘤, 巨纖維腺瘤,葉狀囊肉瘤 多見于青年女性,發(fā)病年齡高峰20-25歲.常有乳房腫塊,生長較緩慢. 葉狀囊肉瘤屬低度惡性腫瘤,較少淋巴

11、結轉移.腫塊質地硬,部分囊性.第三節(jié) 各種亞型NHL的臨床特征和治療一、各種亞型NHL的臨床特征和治療原則1、B細胞淋巴瘤（1） B細胞淋巴母細胞性淋巴瘤（B-cell Lymphoblastic Lymphoma,B-LBL）遠較T細胞淋巴母細胞淋巴瘤發(fā)生率低，占所有淋巴母細胞淋巴瘤不到20%。青少年多見。老年人有第二個發(fā)病高峰。常累及淋巴結，頭頸部皮膚和骨骼。骨骼病變表現(xiàn)為孤立性的腫塊。一般無縱隔腫塊?？偟念A后較T細胞淋巴母細胞性淋巴瘤好。青少年有多倍體或t(12;21)者有85%-90%可長期生存。但嬰兒和老年人預后差。治療方案與T細胞性淋巴母細胞淋巴瘤相同，采用治療急性淋巴細胞白血病的

12、LSA2-L2方案。播散性病變用異基因移植加大劑量化療可增加五年生存率30%（60%比30%）。2、 小淋巴細胞性淋巴瘤 (Small Lymphocytic Lymphoma,SLL)中老年多見，中位發(fā)病年齡65歲。診斷時70%-80%為晚期，其中約90%有骨髓侵犯。臨床表現(xiàn)為全身淋巴結腫大，肝脾腫大，結外病變。5年無病生存率約25%，5年生存率60%。其中國際預后指數(shù)（IPI）0/1的5年生存率76%，而IPI4/5者僅38%。3%-15%在病程中轉化成彌漫性大B細胞淋巴瘤。局限性的SLL極少見，5%。腫瘤切除后可密切隨訪觀察或局部放療。有些發(fā)展很慢的III期甚至有骨髓侵犯的IV期SLL也

13、可以不予治療，密切隨訪觀察。傳統(tǒng)的治療是給予單藥CB1348或CTX口服.氟達拉賓是近年來用于治療SLL有效的新藥，25mg/m2,連續(xù)5天，每月重復。在一個隨機對照試驗中，544例SLL隨機接受單藥氟達拉賓或CB1348或兩藥聯(lián)合。結果顯示有效率和完全緩解率都是單藥氟達拉賓比單藥CB1348好，兩者分別是70%比43%和27%和3%。但總的生存兩組無顯著性差異。也有臨床試驗結果表明氟達拉賓加CTX優(yōu)于氟達拉賓單藥。單克隆抗體美羅華（rituximab）和Campath-1(抗CD52)治療SLL有一定療效。美羅華單藥治療復發(fā)的SLL，有效率50%。 6、濾泡性淋巴瘤（Follicular L

14、ymphoma,FL）在歐美國家是第二位常見的惡性淋巴瘤，占所有NHL的20%，占低度惡性NHL的70%。在我國濾泡性淋巴瘤相對少見。發(fā)病年齡高峰為50-60歲，女性略多于男性。就診時大多數(shù)病人已晚期，主要是全身淋巴結腫大，亦有脾腫大，骨髓侵犯，外周血見腫瘤細胞或結外臟器累及。少數(shù)病人有自發(fā)緩解。濾泡性淋巴瘤 病變局限者約占20%，腫塊切除術后予局部放療，95%可達完全緩解，10年無復發(fā)生存約50%。化療對早期病變的作用不明。在單純放療和放療加CB1348，或加不含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療以及加BACOP化療均未能顯示加化療能延長生存。因此化療僅用于復發(fā)的病人。對廣泛性病變，無不良預后因素者（不良因素

15、為：60歲，III、IV期，LDH升高，有“B”癥狀以及PS2），約5%病人可自發(fā)緩解。大部分病人可穩(wěn)定1-4年。以后大部分病人病情進展，約40%-70%有組織學轉化。當有不良預后因素或疾病進展，腫瘤負荷大時應予以治療。常用的化療包括：單藥CB1348、CTX、氟達拉賓。聯(lián)合化療方案包括COP、CHOP、FMD（氟達拉賓、米托蒽醌、地塞米松）。氟達拉賓的有效率高，但TTP與CHOP相同或略低于CHOP加干擾素。氟達拉賓主要副作用是使感染增加。聯(lián)合化療常可在較短時間內達到完全緩解，但總的生存期是否更好尚無定論。-干擾素對濾泡性淋巴瘤有效。復發(fā)病例中30%-55%單藥-干擾素治療有效。大樣本薈萃分

16、析表明化療加干擾素或化療達緩解后用干擾素治療可提高無病生存率，延長總生存。復發(fā)的濾泡性淋巴瘤用美羅華治療有效率35%-50%。緩解期12-18月。美羅華加聯(lián)合化療有效率73%-95%，其中31%-55%達完全緩解。在另一個試驗中6次美羅華加CHOP有效率95%（完全緩解55%）。自體或異基因造血干細胞移植加大劑量化療已用于復發(fā)的濾泡性淋巴瘤的治療.已有的臨床試驗結果表明與標準化療方案相比，移植可顯著延長無病生存時間。初次復發(fā)后行自體造血干細胞移植使約50%病人穩(wěn)定5年。多次復發(fā)再移植則預后差。異基因移植有相當高的治療相關的死亡率，但復發(fā)率低。60%-70%的濾泡性淋巴瘤表現(xiàn)為bcl-2基因重排

17、。治療后外周血或骨髓中重排的分子標志物陰性者長期完全緩解率高。7、套細胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma, MCL）占NHL的7%-10%。老年男性多見。約占75%。就診時85%-90%為III、IV期，主要累及淋巴結、肝脾、口咽環(huán)、骨髓（60%）、外周血（50%）、胃腸道。易復發(fā)，中位無病生存約1年。5年生存率27%。對當前所采用的治療方法反應差，很少達完全緩解，緩解期6-18個月。就診時早期病變13%，但很快進展，提示有隱匿的病變。播散性疾病最常用的單藥是CB1348、氟達拉賓、Cladribine。但大多數(shù)人接受聯(lián)合化療.方案為COP和CHOP有效率60%-80%.其中

18、30%-60%。CR具體可根據不同的年齡采用不同的治療策略。老年病人非侵襲性病變，可選用CB1348或COP。有預后不良因素的老年病人可用CHOP，如果蒽環(huán)類藥物有禁忌，選用IFO加Vp-16。近年來有用hyper-CVAD方案治療MCL，療效高于CHOP。年青人采用CHOP加造血干細胞移植加大劑量化療強化可有較高的有效率。美羅華治療復發(fā)的MCL有效率約33%。美羅華加CHOP有效率90%，其中50%完全緩解。在造血干細胞移植加TBI中，動員造血干細胞前美羅華加化療作為體內凈化可能是有前途的治療方法。-干擾素在一些隨機對照試驗中可提高無病生存率。8、彌漫性大B細胞淋巴瘤（Diffuse Lar

19、ge B-Cell Lymphoma, DLBCL） 是最常見的NHL， 占NHL總數(shù)的30%左右。老年人多見。典型的癥狀是短期內淋巴結快速腫大。約1/3病人有“B”癥狀。就診時I、II期約50%。DLBCL起病時40%為結外病變，好發(fā)部位有胃腸道、骨骼、中樞神經系統(tǒng)。16%病人有骨髓侵犯。DLBCL可由幾種低度惡性NHL轉化而來，包括淋巴漿細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤。DLBCL惡性程度高，對化療敏感。治療后有一半病人可長期生存,其中局限性病變即I，II期，腫塊較小，無不良預后因素者預后較廣泛病變好，CR 80%，復發(fā)20%，10年生存率70-80%，在達到CR的

20、所有的病人中有60-70%可治愈，因此治療的第一目標是達到CR，對有2個以下不良因素的I，II期病人可給予CHOP 3療程。III，IV期，大腫塊或腫塊退縮慢的，給予6療程CHOP。達到CR者予局部放療.劑量應根據化療的療程數(shù)和腫塊的大小而制定。僅達PR或無效者予造血干細胞移植+/-放療。有2個以上不良因素者給予6-8療程CHOP。年輕病人行造血干細胞移植加大劑量化療。對以往治療療效好的病人復發(fā)后可行自體干細胞移植。異基因造血干細胞移植適用于多次復發(fā)或以往治療療效差者?；熍c單克隆抗體利妥昔或與-干擾素聯(lián)合，可提高有效率。 有些DBCL有一個明顯的反應性T細胞和組織細胞背景，稱為富于T細胞或組

21、織細胞的大B細胞淋巴瘤。與HL的淋巴細胞為主型和混合細胞型很相象。但富于T細胞或組織細胞的大B細胞淋巴瘤預后差，常有廣泛的病變，累及肝脾。DLBCL有三種特殊類型：（1）原發(fā)性縱隔（胸腺）大B細胞淋巴瘤（Primary Mediastinal(Thymic)Large B-cell Lymphoma MLBCL）約占DLBLC的7%，女性發(fā)病率略高，年輕人多見，中位發(fā)病年齡40歲，主要表現(xiàn)為前上縱隔胸腺部位的腫塊，有呼吸困難，上腔靜脈壓迫綜合征。局部侵犯常累及肺、縱隔周圍組織、頸部、較少累及淺表淋巴結。復發(fā)時常侵犯結外組織，包括肝、胃腸道、腎臟、卵巢、中樞神經系統(tǒng)等。MLBCL對放化療都敏感。

22、CR63-79%。治療方案同DLBCL，給予46療程CHOP后局部放療?？偟?年生存率50%（2）血管內大B細胞淋巴瘤（Intravascular Large B-cell Lymphoma,ILBCL）罕見，中老年發(fā)病。主要是大淋巴細胞在血管內廣泛的增生。常累及中樞神經系統(tǒng)，腎臟，肺，皮膚，或其他臟器。90%有“B”癥狀?；颊叱Ｓ猩窠浵到y(tǒng)癥狀，皮膚損害，溶骨性骨破壞，內分泌紊亂，DIC，血小板減少性紫癜，低蛋白血癥，水腫，常常因多系統(tǒng)功能衰竭而死亡。主要治療方式是聯(lián)合化療。（3）原發(fā)性滲出性淋巴瘤（Primary Serous Lymphoma,PSL）與感染人類皰疹病毒有關。在診斷淋巴瘤前

23、已有AIDS。主要表現(xiàn)為胸腔，腹腔，心包腔積液，常無明顯腫塊。此型淋巴瘤預后差，常死于淋巴瘤，卡波西肉瘤或感染。9、伯基特（Burkitt）淋巴瘤 伯基特淋巴瘤有典型的，散發(fā)的和免疫缺陷相關的三種類型。典型的伯基特淋巴瘤發(fā)生在赤道非洲，高發(fā)年齡90%.二、化療方案NHL常用的化療方案見表37-4表37-4 NHL常用方案COP CTX 650mg/m2 d1.8VCR 1.4 mg/m2 d1.8Pred 40 mg/m2 d1-14COPP CTX 650 mg/m2 d1.8VCR 1.4 mg/m2 d1.8PCB 100 mg/m2 d1-14Pred 40 mg/m2 d1-14CHOP CTX 750 mg/m2 d1ADM 50 mg/m2 d1VCR 1.4 mg/m2 d1P