低鉀血癥與鉀缺乏治療新進展

1、低鉀血癥與鉀缺乏治療新進展住院患者的低鉀血癥發(fā)生率約為20%,其中最常見原因為胃腸道疾病及手術。盡管低鉀血癥中多數患者的血鉀水平都在3.03.5 mmol/L之間,但仍有近25%的患者血鉀低于3.0 mmol/L。-2-n消化系統(tǒng)疾病引起低鉀血癥的因素肝性腦病肝腎綜合征昏迷的患者消化道梗阻頻繁嘔吐嚴重腹瀉，長期腹瀉使用瀉藥胃腸引流因此低鉀血癥成為臨床非常常見的病理改變。缺鉀癥與細胞內鉀缺失n機體失鉀時，動員細胞內鉀這一“巨大的鉀貯存池”，釋放鉀進入血循環(huán)池與組織間隙池以阻止血鉀降低，細胞內鉀外移達到 100-200mmol時血鉀濃度才開始降低。n血鉀從血鉀從4.5mmol/L 4.5mmol/

2、L 降低到降低到3.5mmol/L3.5mmol/L，細，細 胞外液缺鉀胞外液缺鉀16mmol16mmol，機體總缺鉀量已達，機體總缺鉀量已達 300mmol 300mmol（主要為細胞內鉀缺失），占（主要為細胞內鉀缺失），占 機體總貯存量的機體總貯存量的8-10%8-10%。K K+ +NaNa+ +-K-K+ +ATPATP酶ATPATP依賴性K K+ +通道K K+ +H H+ +K K+ +NaNa+ +ATPATP-3-細胞內缺鉀可增加患者乳酸酸中毒風險，是細胞損害的原因之一。鉀缺乏對細胞代謝的影響：鉀缺乏對細胞代謝的影響：在體和離體動物實驗證明：缺鉀可抑制糖原和蛋白質合成，對葡萄糖

3、的耐量降低。低鉀培養(yǎng)液可使兔腦片有氧代謝轉化為無氧代謝。-4-動物實驗證明：動物實驗證明：缺鉀時細胞內外發(fā)生離子交換。即細胞內K+逸出而細胞外Na+和H+進入細胞。缺鉀比較嚴重時，細胞內Na+和H+的積聚可達到足以影響酶活性的程度。有學者研究發(fā)現：有學者研究發(fā)現：細胞鉀后造成細胞代謝障礙，導致大量自由脂肪酸及乳酸在細胞內堆積，使細胞膜的通透性增高，細胞內CK釋放入血，使血清CK增高缺鉀癥治療的首要目的缺鉀癥治療的首要目的：對于K+缺乏組織或即將進入K+缺乏狀態(tài)的組織，使K+接近并進入組織細胞內或防止其從組織細胞內漏出。血清鉀水平在4.0-3.5mmol/L是鉀缺乏的信號。 補鉀治療時，在血清鉀

4、顯著上升前，鉀耗竭的細胞必須重新補足鉀。應促進鉀 從細胞外轉移至細胞內, 增加細胞膜N a+- K+ - ATP酶的活力, 促使細胞攝取鉀, 降低細胞對鈉離子的通透性,使細胞發(fā)生超極化, 由此促進鉀在細胞內的被動蓄積力。-5-提高細胞內K+濃度，恢 復 細 胞 K+穩(wěn) 態(tài)優(yōu)化細胞能量代謝，提高細胞內ATP濃度抑制無氧酵解，緩解細胞酸中毒門冬氨酸鉀-6-門冬氨酸鹽的體內代謝；日本門冬氨酸鹽研究會研究報告集I：24-27門冬氨酸鉀小鼠腹腔注射后強制游泳實驗；日本門冬氨酸鹽研究會研究報告集I：191-196紅細胞對鉀的吸收對比試驗；日本門冬氨酸鹽研究會研究報告集I：191-196放射性門冬氨酸銣的血

5、中動態(tài)研究；日本門冬氨酸鹽研究會研究報告集II：23-25細胞內陽離子的補充；麻醉師（德國），（1987），36（1），26-23靜脈給鉀引起的體內電解質變化 日本臨床與研究 第47卷門冬氨酸鉀(Potassium aspartate, PA)是一種鉀離子補充劑，在臨床廣泛使用。門冬氨酸鉀的藥效既有鉀離子的作用，又有門冬氨酸的生化作用，兩者協(xié)同增效。門冬氨酸鉀是目前國際公認的唯一理想的能量型補鉀制劑：安全性高，可以大劑量給藥；細胞內K+的保有量高；K+容易迅速被細胞攝取利用。n門冬氨酸鉀是新型的能量型補鉀制劑:研究證實門冬氨酸對細胞的親和力很強，可作為鉀離子的載體（與Na+依賴性谷氨酸轉運體系

6、有關）并為鈉鉀泵提供能量，使K+迅速轉運至細胞內，提高細胞內K+濃度。與氯化鉀等無機鹽相比，在體內的行為有明顯差異-7-門冬氨酸對K+的主動轉運認為與Na+依賴型谷氨酸轉運系統(tǒng)（XAG）有關K K+ +NaNa+ +-K-K+ +ATPATP酶ATPATP依賴性K K+ +通道細胞損傷細胞內鉀離子濃度血鉀濃度C CB Ba ab bK K+ +H H+ +K K+ +N Na a+ +ASP-KASP-K+ +A AATPATPK+的跨膜轉運是機體防止高鉀血癥的主要機制。門冬氨酸鉀：優(yōu)化細胞能量代謝-同時作用于胞漿與線粒體n胞漿內-通過恢復細胞漿內鉀濃度，活化相應酶系，促進丙酮酸向乙酰輔酶A轉

7、化 降低氧耗、抑制酸中毒n線粒體內-門冬氨酸提升線粒體琥鉑酸脫氫酶和細胞色素氧化酶的活性，促進三羧酸循環(huán)及底物水平磷酸化，增加ATP生成,并節(jié)約氧耗。門冬氨酸鉀氧化磷酸化三羧酸循環(huán)ADP+Pi乙酰CoACoA葡萄糖丙酮酸2HCO2ATPO2 H2O線粒體內胞漿內乳酸提高細胞內鉀離子濃度草酰乙酸-8-門冬氨酸鉀：能夠提高肝細胞攝取、轉化和排泄膽紅素，降低轉氨酶，并提高對血氨的解毒能力門冬門冬氨酸氨酸門冬氨酸參與尿素循環(huán)，并為尿素合成提供能量-9-門冬氨酸鉀：參與細胞內氨基酸與核酸的合成，加速受損細胞的自我修復和再生過程。門冬氨酸 谷氨酸 谷氨酰胺 谷胱甘肽嘌呤堿結構嘌呤堿結構嘧啶堿結構嘧啶堿結構

8、CO2CN NCNCCCNC甲酰基谷氨酰氨甲?；拾彼衢T冬氨酸特異性提供氨基甲酰磷酸NCN NC CC CC C腺嘌呤A、鳥嘌呤G胞嘧啶C、胸腺嘧啶T門冬氨酸鉀參與細胞內氨基酸與核酸的合成，促進細胞三羧酸循環(huán)，優(yōu)化細胞能量代謝，加速受損細胞的自我修復和再生過程。-10-門冬氨酸鉀最新實驗研究門冬氨酸鉀最新實驗研究門冬氨酸鉀注射液與全靜脈營養(yǎng)輸液的配伍穩(wěn)定性考察中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院配液中心徐雅潔教授（投稿中）- 12 -方法：將配制好的各個處方溶液在室溫及4下放置48h，分別于0、4、8、12、24、28、48h取樣，觀察外觀并測定其pH值、滲透壓及粒徑分布的變化情況。n配制處方：參照醫(yī)院靜

9、脈藥物配置中心常用的TPN處方擬定6組配方進行實驗，每組處方中平行4個處方，分別為原處方、等離子濃度的門冬氨酸鉀處方、門冬氨酸鉀最大量處方*1和氯化鉀正常量門冬氨酸鉀最大量處方*2，6組配制處方詳見表1。第一組第二組第三組第四組第五組第六組復方氨基酸（18AA）注射液500ml500ml500ml500ml20%中長鏈脂肪乳注射液400ml250ml250ml250ml結構脂肪乳注射液250ml脂肪乳氨基酸葡萄糖注射液1440ml氨基酸葡萄糖注射液1000ml10%葡萄糖注射液500ml1000ml1000ml50%葡萄糖注射液300ml0.9%氯化鈉注射液500ml10%氯化鈉注射液10ml

10、50ml氯化鉀注射液40ml30ml30ml30ml40ml40ml葡萄糖酸鈣注射液10ml10ml10ml10ml10ml30ml注：按照臨床應用一價陽離子的總含量為130mmol/L計算1，*1為將氯化鉀變成最大量的門冬氨酸鉀，其他處方不變；*2為其他處方不變，加入最大量的門冬氨酸鉀。測定方法：n 室溫和4下每組TPN液配制后分別于0、4、8、12、24、28、48h取樣，觀察外觀并測定其pH值、滲透壓和粒徑分布的變化情況。-14-結 果：n 溶液外觀 ：六組實驗中分別配制的TPN在4下放置48h溶液穩(wěn)定，肉眼未見破乳、沉淀、變色等變化，室溫下的樣品在28h溶液穩(wěn)定，但在48h處方1、3、

11、4出現微量油滴。n pH值 ：各組TPN處方的pH值均為5.86.2，室溫及4下放置48h均無明顯變化。n 滲透壓 ：照中國藥典方法測定，各組處方滲透壓在室溫及4下放置48h均無明顯變化。n 粒徑分布和平均粒徑 ：取表1中各組TPN樣品，用純凈水稀釋后用粒徑分析儀測定粒徑分布，每個樣品測定兩次，考察平均粒徑變化。結果隨著時間的延長，平均粒徑無明顯變化，均在合格范圍內。-15-討 論n 門冬氨酸鉀注射液在臨床上作為電解質補充劑，用于各種原因引起的低鉀血癥。n 目前，臨床上最常用于補鉀的制劑為氯化鉀，門冬氨酸鉀為有機鉀，與氯化鉀相比不含氯離子，對機體內氯離子平衡無干擾，可用來解決高氯的低鉀血癥病人

12、的補鉀問題。n 門冬氨酸鉀在人體內具有跨細胞膜主動轉運能力，直接補充細胞內鉀，提高了藥品的臨床療效，降低了副作用。-16-門冬氨酸鉀對肝細胞內鉀離子濃度變化及細胞膜Na+-K+-ATP酶活性的影響上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院消化科上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科上海南京軍區(qū)肝病中心發(fā)表于2012年4月第17卷第4期肝臟雜志后續(xù)研究國內已完成，現國際投稿翻譯中德國部分研究進行中本課題由國家科技部“十二五”科技重大專項基金資助：No. 2012ZX09401-004曾民德教授、陸倫根教授、陳成偉將軍曾民德、 陸倫根等：門冬氨酸鉀對肝細胞內鉀離子濃度變化及細胞膜Na+K+-ATP酶活性的影響，肝

13、臟 2012年 4月 第17卷 第4期 論著-17-門冬氨酸鉀明顯促進K+進入細胞內，門冬氨酸鉀組人和大鼠細胞內K+濃度均比空白組及KCL組升高（P005)人和大鼠肝細胞內鉀離子濃度測定結果人和大鼠肝細胞內鉀離子濃度測定結果-18-門冬氨酸鉀對細胞膜Na+-K+-ATP酶活性有明顯的促進效應，該酶活性的升高顯然與門冬氨酸鉀促進K+進入胞內和其成分門冬氨酸促進細胞內能量代謝有關細胞株細胞株 空白組空白組 KCl 24h KCl 24h 門冬氨酸鉀門冬氨酸鉀24h KCl48h 24h KCl48h 門冬氨酸鉀門冬氨酸鉀48h48h L02 0.890.27 0.980.29 1.031.03 0

14、.31 0.31 1.2050.44 1.331.33 0.30.3 BRL 1.0710.23 1.0820.31 1.261.26 0.11 0.11 1.240.46 1.361.36 0.30.3門冬氨酸鉀和氯化鉀分別對兩株細胞胞膜門冬氨酸鉀和氯化鉀分別對兩株細胞胞膜NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶活性的影響酶活性的影響-19-門冬氨酸鉀促進K+ 進入細胞內，門冬氨酸可通過內質網、線粒體發(fā)揮能量代謝作用及ATP補充，減輕了細胞內質網應激，抑制內質網相關性細胞凋亡。nL02細胞空白組、軟脂酸處理組、門冬氨酸鉀干預組圖片n圖中軟脂酸處理組24h時可見大量漂浮的死細胞，48h時

15、已貼壁細胞呈斑片狀死亡，軟脂酸+門冬氨酸鉀處理組在同時間點細胞死亡相對減少。顯微鏡觀察顯微鏡觀察L02細胞超微結構細胞超微結構-20-國內多中心臨床研究國內多中心臨床研究茅益民等 門冬氨酸鉀注射液治療低鉀血癥的臨床研究 中國實用內科雜志 2009,2,29(2),165-167二期臨床，門冬氨酸鉀注射液治療各種原因引起的低鉀血癥的多中心臨床研究 本研究顯示：門冬氨酸鉀能夠有效改善肝細胞損害所致的酶學改變，這種作用有可能與門冬氨酸建立和恢復正常的細胞穩(wěn)態(tài)有關。治療前后肝功能改善情況比較治療前后肝功能改善情況比較 ALT(IU/L) AST(IU/L) SB(mmol/L) DSB(mmol/L)

16、 TP(g/L) ALT(IU/L) AST(IU/L) SB(mmol/L) DSB(mmol/L) TP(g/L) 131.99131.99128.18 187.29128.18 187.29241.15 85.40241.15 85.40105.66 35.41105.66 35.4164.46 53.1164.46 53.116.816.81 代甲組代甲組治療前治療前 89.2289.2265.82 81.9065.82 81.9075.71 69.8375.71 69.83123.82 29.23123.82 29.2371.03 58.2971.03 58.298.908.90代甲

17、組代甲組治療前治療前 P值值P=0.0021 P=0.0001 P=0.0125 P=0.0117 P=0.0006-21-門冬氨酸鉀注射液治療價值：預防和治療缺鉀癥的同時，改善細胞能量代謝、修復肝損害。作用于線粒體水平，降低細胞耗氧，對缺血性和非缺血性肝損作用于線粒體水平，降低細胞耗氧，對缺血性和非缺血性肝損傷均有益?zhèn)幸鎛輕度缺鉀（血鉀3.0-3.5mmol/L左右，或長時間不能正常進食）患者，每日需補鉀 量30-40mmoln中度缺鉀（血鉀2.5-3.0mmol左右）患者，每日需鉀量50-70mmol，n重度度缺鉀（血鉀2.5mmol）患者，每日需補鉀量80-100mmol，n也可以按

18、照公式計算補鉀量：代甲（代甲（mlml）= =（4.5-4.5-實測血漿實測血漿K K+ +濃度）濃度） 體重（體重（kgkg） 0.4 0.4采用靜脈滴注：每500ml液體，可加入2支代甲，滴速每分鐘不超過8ml也可采取微量泵大靜脈泵入：推薦30ml門冬氨酸鉀+20ml液體，3-5小時泵入對于特殊患者可通過鼻飼或口服可與大部分藥物安全配伍代甲10ml/支，含門冬氨酸鉀1.712g，含鉀離子0.39g，10mmol 10%氯化鉀10ml/支，含氯化鉀1g，含鉀離子0.52g，13.3mmol4支門冬氨酸鉀與3支KCl含鉀量相當-22-門冬氨酸鉀注射液與 門冬氨酸鉀鎂注射液的比較藥品不良反應信息

19、通報（第50期） 警惕門冬氨酸鉀鎂注射劑的嚴重過敏反應 n國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數據庫數據顯示，門冬氨酸鉀鎂注射劑的安全性問題比較突出，嚴重過敏反應病例較多，主要不良反應表現為過敏性休克、過敏樣反應、呼吸困難等。存在超適應癥及超劑量用藥現象。游離Mg2+過高易發(fā)生過敏反應，而且游離的Mg2+抑制NCX正向轉運Ca2+的作用，加重因細胞內Ca2+超載而引起的損傷。相關建議相關建議門冬氨酸鉀鎂注射劑易發(fā)生過敏反應。在給藥期間應對患者密切觀察，一旦出現過敏癥狀，則應立即停藥或給予適當的救治措施。-23-含鉀量不同門冬氨酸鉀注射液 10ml含K+10mmol，有效成分全部為L-門冬氨酸鉀，藥

20、理活性高于消旋體。門冬氨酸鉀鎂10ml含K+2.92mmol。由DL-門冬氨酸合成。文獻報導 D-門冬氨酸鉀具有神經毒作用，臨床會引起副作用發(fā)生率的增加。臨床應用最大安全使用劑量不同門冬氨酸鉀注射液臨床最大安全使用劑量是門冬氨酸鉀鎂注射液的17倍門冬氨酸鉀鎂作為鉀離子、鎂離子的復方制劑，其鉀、鎂離子的比例不符合人體生理需求（人體鉀鎂離子的比值為6:1），在使用其補鉀時有可能造成患者的血漿鎂離子增高，引起患者神經肌肉系統(tǒng)癥狀：嗜睡、腱反射減弱或消失、腸麻痹以及呼吸功能抑制等一系列危險癥狀。門冬氨酸鉀注射液與 門冬氨酸鉀鎂注射液的比較-24-與傳統(tǒng)補鉀制劑KCl的比較n雖然補充氯化鉀是糾正低鉀血癥

21、最常用的辦法，但研究表明，在某些情況下，盡管持續(xù)低鉀，補充的鉀也會隨尿排出，血鉀并不升高。這是因為KClKCl為無機鉀，只能補充細胞外鉀只能補充細胞外鉀。需要細胞膜鈉鉀泵的耗能轉運，才能進入細胞。攝入的KClKCl約90%在4 h內可以從尿中排出。KClKCl與代謝性酸中毒與代謝性酸中毒：K+主要存在于細胞內,K+缺乏亦以細胞內為主,因此,在糾正鉀缺失的過程中幾乎所有的K+都存留在細胞內。輸注KClKCl的凈效應是細胞外液的強陰離子(Cl(Cl- -) )潴留,而大部分強陽離子進入了細胞內。這使血漿和細胞外液的SD 下降，SD ( 為強離子差= 強陽離子 - 強陰離子 )降低引起代謝性酸中毒。n門冬氨酸鉀注射液門冬氨酸鉀注射液：具有國家專利，能量型有機鉀，優(yōu)化細胞能量代謝，主動補充細胞內鉀，消除細胞腫脹，逆轉細胞損傷-25-KCl、門冬氨酸鉀補鉀效果比較（國外既往研究）給藥后尿液中給藥后尿液中K K+ +離子濃度的變化離子濃度的變化代甲組代甲組KClKCl組組注射前注射前 40min 80min 120min 160min40min 80min 120min 160min靜脈給鉀引起的體內電解質變化 日本臨床與研究 第47卷mmol/Kg/40/min耐受性試驗測試最大致死劑量耐受性試驗測試最大致死劑量結論：相同補鉀量下，代鉀的血漿鉀波動性低于KCl，同時