枸櫞酸鉍鉀工藝驗(yàn)證方案(36萬片)

1、上海健坤制藥有限公司 枸櫞酸鉍鉀片工藝驗(yàn)證文件方 案 起 草 人起草日期年月日設(shè)備管理中心審閱審閱日期年月日生產(chǎn)技術(shù)部審閱審閱日期年月日質(zhì)量管理部審核審核日期年月日總工程師批準(zhǔn)批準(zhǔn)日期年月日編號：V/RP-018-00驗(yàn)證項(xiàng)目立項(xiàng)申請編碼：QA(A)-004-R1-00申請部門申請日期立項(xiàng)題目計(jì)劃完成日期驗(yàn)證原因類 別驗(yàn)證要求及目的： 立項(xiàng)部門負(fù)責(zé)人簽名：主管部門意見簽名： 年 月 日QA中心意見簽名： 年 月 日驗(yàn)證委員會意見簽名： 年 月 日指定編制驗(yàn)證方案的部門及人員編制驗(yàn)證方案的要求及完成日期驗(yàn)證完成要求及日期 總工程師簽名： 年 月 日備注：1.引言1.1驗(yàn)證方案名稱：枸櫞酸鉍鉀片工

2、藝驗(yàn)證文件1.2驗(yàn)證方案編號:V/RP-018-001.3驗(yàn)證小組：1.3.1驗(yàn)證小組成員：組長：李小晶 組員:魏濤、曾洪斌、曾建根、葉海亮、付中華、彭財(cái)英1.3.2驗(yàn)證小組職責(zé)： 組長：李小晶（生產(chǎn)車間），主要負(fù)責(zé)驗(yàn)證管理的日常工作，制訂驗(yàn)證計(jì)劃，驗(yàn)證的協(xié)調(diào)及驗(yàn)證工作結(jié)束后對驗(yàn)證報(bào)告的匯總和結(jié)果評價(jià)。組員：魏濤（生產(chǎn)車間），主要負(fù)責(zé)參與驗(yàn)證方案制訂，實(shí)施驗(yàn)證并同時(shí)培訓(xùn)、起草生產(chǎn)有關(guān)規(guī)程，收集驗(yàn)證資料、數(shù)據(jù)、會簽驗(yàn)證報(bào)告。組員：曾洪斌、曾建根（生產(chǎn)車間）主要負(fù)責(zé)確定待驗(yàn)證的工藝條件、標(biāo)準(zhǔn)、限度，監(jiān)督工藝規(guī)程和崗位標(biāo)準(zhǔn)操作程序的執(zhí)行.，指導(dǎo)完成首批產(chǎn)品驗(yàn)證。 組員：葉海亮（生產(chǎn)車間），主要負(fù)責(zé)設(shè)

3、備預(yù)確認(rèn)，確定設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)、限度、能力和維護(hù)保養(yǎng)要求，設(shè)備操作、維護(hù)保養(yǎng)方面的培訓(xùn)，設(shè)備安裝及驗(yàn)證中提供技術(shù)服務(wù)。 組員：胡勇（QA中心），主要負(fù)責(zé)制訂產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和取樣程序。組員：彭財(cái)英（QC中心），主要負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程檢測方法和取樣檢驗(yàn)。1.4驗(yàn)證范圍：此次驗(yàn)證包括3個(gè)批次的枸櫞酸鉍鉀片，每批重量124.92kg，折合36萬片，片劑外觀為白色圓形片，采用主要設(shè)備請?jiān)斠娫O(shè)備描述，按照規(guī)范要求提供驗(yàn)證用的產(chǎn)品工藝規(guī)程、批記錄及相關(guān)操作SOP,連續(xù)生產(chǎn)3個(gè)批次，并按取樣計(jì)劃進(jìn)行取樣、監(jiān)控，按制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法進(jìn)行測定。逐個(gè)工序確認(rèn)工藝操作規(guī)程的有效性和重現(xiàn)性，對出現(xiàn)偏差的工藝參數(shù)做好偏差處理工作及

4、必要的調(diào)整。1.5產(chǎn)品處方： 物料名稱 備料量 枸櫞酸鉍鉀 108.0kg 淀粉（1） 7.2kg淀粉（2） 3.6kg羥丙纖維素5.4kg 硬脂酸鎂 0.72kg 合 計(jì) 124.92kg 共制成36萬片1.6工藝過程簡述：將枸櫞酸鉍鉀原料及淀粉、羥丙纖維素等輔料按工藝規(guī)程要求進(jìn)行備料，在濕法混合顆粒機(jī)內(nèi)混合，加入粘合劑10%淀粉漿，用搖擺顆粒機(jī)制粒，濕顆粒經(jīng)沸騰干燥床干燥，干顆粒整粒后加入潤滑劑，在多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)內(nèi)總混合，用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，在高效智能包衣機(jī)內(nèi)包衣，在泡罩包裝機(jī)上進(jìn)行鋁塑包裝，最后進(jìn)入外包工序進(jìn)行外包。三、生產(chǎn)工藝流程圖枸櫞酸鉍鉀、淀粉、 羥丙纖維素硬脂酸鎂、領(lǐng)料稱量備料制

5、粒干燥整粒總混壓片包衣材料包衣內(nèi)包材料鋁塑包裝外包材料包裝入庫30萬級區(qū) 一般生產(chǎn)區(qū)1.8驗(yàn)證目的：通過本驗(yàn)證證明被驗(yàn)證的枸櫞酸鉍鉀片的工藝處于“控制狀態(tài)”，即所有被定義為關(guān)鍵工藝及控制參數(shù)范圍已被驗(yàn)證，按此工藝能恒定地生產(chǎn)出符合預(yù)先規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。1.9主要設(shè)備描述：1.9.1對枸櫞酸鉍鉀片的生產(chǎn)過程中所涉及的粉碎機(jī)、濕法混合顆粒機(jī)、沸騰干燥床、總混機(jī)、壓片機(jī)、包衣機(jī)、鋁塑包裝機(jī)等設(shè)備的驗(yàn)證狀態(tài)的主要描述如下：表1：設(shè) 備 名 稱型 號設(shè)備編號驗(yàn)證狀態(tài)（文件編號）備 注濕法制粒機(jī)HLSG-220BZJ-007搖擺式顆粒機(jī)YK-160EZJ-008ZJ-009高效沸騰干燥機(jī)GFG-1.5

6、ZJ-021多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)HDA-600ZJ-023壓 片 機(jī)ZP-35DZJ-026包衣機(jī)BG02-1250ZJ-028鋁塑泡罩包裝機(jī)DPH130ZJ-032檢查人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日1.9.2公用系統(tǒng)的驗(yàn)證描述：表2：名 稱驗(yàn)證結(jié)果(文件編號)HVAC系統(tǒng)純化水系統(tǒng)空氣壓縮機(jī)檢查人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日 1.11驗(yàn)證所需相關(guān)文件：表3：文件名稱存放地點(diǎn)文件編號枸櫞酸鉍鉀片工藝規(guī)程QA中心枸櫞酸鉍鉀片批記錄QA中心枸櫞酸鉍鉀片原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)QA中心枸櫞酸鉍鉀片原輔料檢驗(yàn)規(guī)程QA中心枸櫞酸鉍鉀片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)QA中心枸櫞酸鉍鉀片中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)QA中心枸櫞酸鉍鉀片檢驗(yàn)規(guī)程QA中

7、心枸櫞酸鉍鉀片中間產(chǎn)品檢驗(yàn)規(guī)程QA中心粉碎崗位標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程QA中心 稱量配料崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程QA中心制粒崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程QA中心干燥崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程QA中心整粒崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程QA中心總混崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程QA中心壓片崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程QA中心包衣崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程QA中心鋁塑包裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程QA中心外包裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程QA中心TCS-60電子臺稱操作、清潔規(guī)程QA中心HLSG220濕法混合顆粒機(jī)操作、清潔規(guī)程QA中心YK-160E顆粒機(jī)操作、清潔規(guī)程QA中心高效沸騰干燥床操作、清潔規(guī)程QA中心HDA-600多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)操作、清潔規(guī)程QA中心ZP35D型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)操作、清潔規(guī)程QA中心

8、BG02-1250高效智能包衣機(jī)操作、清潔規(guī)程QA中心DPH130鋁塑泡罩包裝機(jī)操作、清潔規(guī)程QA中心檢查人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日2.工藝驗(yàn)證內(nèi)容：2.1原輔料備料前的監(jiān)控：驗(yàn)證目的：通過復(fù)核原輔料檢驗(yàn)報(bào)告單，核對原輔料品名、原批號、入庫編號、檢驗(yàn)單號、檢驗(yàn)結(jié)果、生產(chǎn)廠商等內(nèi)容；證明原輔料檢驗(yàn)報(bào)告單符合原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，原輔料可進(jìn)行投產(chǎn)。檢查結(jié)果：表4-1：產(chǎn)品批號：品 名原批號入庫編號生產(chǎn)廠商檢驗(yàn)單號檢驗(yàn)結(jié)果備注枸櫞酸鉍鉀淀粉羥丙甲纖維素硬脂酸鎂包衣粉檢查人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日 表4-2：產(chǎn)品批號：品 名原批號入庫編號生產(chǎn)廠商檢驗(yàn)單號檢驗(yàn)結(jié)果備注枸櫞酸鉍鉀淀粉羥丙甲纖維素

9、硬脂酸鎂包衣粉檢查人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日表4-3：產(chǎn)品批號：品 名原批號入庫編號生產(chǎn)廠商檢驗(yàn)單號檢驗(yàn)結(jié)果備注枸櫞酸鉍鉀淀粉羥丙甲纖維素硬脂酸鎂包衣粉檢查人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日表5：結(jié)果評價(jià)：評價(jià)人： 日期： 年 月 日偏差處理建議：建議人： 日期： 年 月 日2.2制粒、干燥、整粒：驗(yàn)證目的：通過檢查顆粒的水分、含量，證明按枸櫞酸鉍鉀片的工藝規(guī)程規(guī)定的條件進(jìn)行制粒、干燥、整粒，得出的顆粒符合質(zhì)量要求。工藝條件：按枸櫞酸鉍鉀片工藝規(guī)程的操作要求，按工藝規(guī)程要求在濕法混合顆粒機(jī)中加入枸櫞酸鉍鉀、淀粉、羥丙纖維素，使用攪拌速、切碎速干混5分鐘。干混結(jié)束后加入10%淀粉漿攪拌混

10、合120秒，根據(jù)軟材的干濕情況第二次加入10%淀粉漿攪拌60120秒，14目篩網(wǎng)制粒，干燥時(shí)進(jìn)風(fēng)設(shè)置進(jìn)、出風(fēng)溫度為30-40，干燥時(shí)間2535分鐘， 16目篩網(wǎng)整粒。檢查項(xiàng)目、檢查方法及檢查標(biāo)準(zhǔn)：A、 檢查項(xiàng)目：顆粒水分、外觀及含量。B、 檢查方法：1、顆粒水分用鹵素水分測定儀進(jìn)行檢測；2、顆粒外觀：目測C、 檢查標(biāo)準(zhǔn)：1、水分應(yīng)為2.0%-5.0%。2、顆粒外觀：色澤均一。取樣方法：整粒后隨機(jī)抽取5個(gè)樣品用鹵素水分測定儀測定水分和檢查外觀性狀。工藝參數(shù)及檢測結(jié)果記錄：表6：項(xiàng) 目工藝要求攪拌速度攪拌速，切碎速干混時(shí)間5分鐘粘合劑濃度10%淀粉漿第一次攪拌時(shí)間120秒第二次攪拌時(shí)間60120秒

11、制粒篩網(wǎng)目數(shù)14目干燥進(jìn)風(fēng)溫度30-40出風(fēng)溫度3040干燥時(shí)間2535分鐘顆粒水分2%-5%整粒篩網(wǎng)目數(shù)16目外觀色澤均一評估項(xiàng)目要 求123451234512345外觀色澤均一 水分2.0%-5.0%操作人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日結(jié)論：表7：結(jié)果評價(jià)：評價(jià)人： 日期： 年 月 日偏差處理建議：建議人： 日期： 年 月 日2.4總混：驗(yàn)證目的：通過檢查顆粒的性狀、含量，證明按枸櫞酸鉍鉀片工藝規(guī)程的總混要求進(jìn)行總混后，得出的顆粒符合質(zhì)量要求。后按規(guī)定抽取樣品檢測外觀性狀、水分、含量。工藝條件：按枸櫞酸鉍鉀片工藝規(guī)程的操作要求，整粒后的顆粒加入多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)內(nèi)進(jìn)行總混，總混批量為36萬片

12、，總混時(shí)間30分鐘。 檢測項(xiàng)目、檢測方法、檢測標(biāo)準(zhǔn)：A、 檢測項(xiàng)目：含量、性狀。B、 檢測方法：1、外觀性狀：目測；2、含量：按枸櫞酸鉍鉀片半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求進(jìn)行檢測。C、 檢測標(biāo)準(zhǔn)：1、外觀：同一樣品中和不同樣品之間應(yīng)均一2、含量：應(yīng)為30.36%-34.93%，含量的RSD%2%。取樣方法：分別在總混20、30、40分鐘結(jié)束后于總混機(jī)的上下左右中間分別各取一個(gè)樣品。 工藝參數(shù)及檢測結(jié)果記錄：表8： 產(chǎn)品批號 項(xiàng)目混合時(shí)間20分鐘30分鐘40分鐘標(biāo)準(zhǔn)要求123451234512345水分2%-5%性狀白色顆粒色澤一致含量30.36%-34.93%含量RSD%2%操作人： 復(fù)核人： 日期：

13、年 月 日產(chǎn)品批號 項(xiàng)目混合時(shí)間20分鐘30分鐘40分鐘標(biāo)準(zhǔn)要求123451234512345水分2%-5%性狀白色顆粒色澤一致含量30.36%-34.93%含量RSD%2%操作人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日產(chǎn)品批號 項(xiàng)目混合時(shí)間20分鐘30分鐘40分鐘標(biāo)準(zhǔn)要求123451234512345水分2%-5%性狀白色顆粒色澤一致含量30.36%-34.93%含量RSD%2%操作人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日結(jié)論：表9：結(jié)果評價(jià)：評價(jià)人： 日期： 年 月 日偏差處理建議：建議人： 日期： 年 月 日2.5壓片：驗(yàn)證目的：通過對素片外觀、片重差異，證明按枸櫞酸鉍鉀片工藝規(guī)程規(guī)定條件進(jìn)行壓片，素

14、片符合質(zhì)量要求。工藝操作：根據(jù)顆粒含量計(jì)算理論片重，將顆粒加入壓片機(jī)料斗后緩慢啟動(dòng)壓片機(jī)，調(diào)節(jié)裝量直至片重達(dá)到要求后開始正式壓片。壓片過程中按規(guī)定抽取樣品檢測片子外觀、片重差異、平均片重、硬度、厚度、脆碎度、溶出度旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，沖頭、沖模的型號、規(guī)格淺凹圓形9.0mm，調(diào)節(jié)壓輪壓力和片重控制輪。檢測項(xiàng)目、檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)：按產(chǎn)品的半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行外觀、片重差異、脆碎度、溶出度項(xiàng)目的檢測。外觀應(yīng)光潔平整，片重差異應(yīng)為3，脆碎度應(yīng)符合藥典的規(guī)定.取樣方法：每隔15分鐘抽取50片進(jìn)行以上項(xiàng)目的檢查。工藝參數(shù)及檢測結(jié)果記錄：表10：項(xiàng) 目工藝要求沖模規(guī)格淺凹圓形9.0mm檢測項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)要求123

15、451234512345外 觀光潔平整片重差異3%脆碎度符合要求操作人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日結(jié)論：表11：結(jié)果評價(jià)：評價(jià)人： 日期： 年 月 日偏差處理建議：建議人： 日期： 年 月 日2.6包衣： 驗(yàn)證目的：通過對包衣片外觀、片重差異，證明按枸櫞酸鉍鉀片工藝規(guī)程規(guī)定的條件進(jìn)行包衣，包衣片符合質(zhì)量要求。 工藝操作：按枸櫞酸鉍鉀片工藝規(guī)程要求，設(shè)定包衣機(jī)參數(shù)，配制好包衣溶液，再將素片倒入高效智能包衣機(jī)中進(jìn)行包衣。以純化水為溶劑，包衣粉溶液濃度為18-20%，進(jìn)風(fēng)溫度為70，出風(fēng)溫度為45-50，壓縮空氣壓力為0.3-0.5Mpa，包衣鍋轉(zhuǎn)速為2-8轉(zhuǎn)/分鐘。包衣后隨機(jī)抽取樣品檢測片重差

16、異、溶出度并檢查外觀 檢測項(xiàng)目、檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)：按成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分別檢測包衣片的外觀、片重差異、溶出度。外觀應(yīng)光潔平整，片重差異3%。 取樣方法：包衣結(jié)束后隨機(jī)抽取樣品50片進(jìn)行檢查。工藝參數(shù)及檢測結(jié)果記錄：表12：項(xiàng)目工藝要求包衣粉增重為素片重量的3%包衣溶液濃度18-20%進(jìn)風(fēng)溫度70包衣鍋轉(zhuǎn)速2-8轉(zhuǎn)/分出風(fēng)溫度45-50壓縮空氣0.3-0.5Mpa檢測項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)要求外觀光潔平整片重差異5%操作人： 復(fù)核人： 日期： 年 月 日結(jié)論：表13：結(jié)果評價(jià)：評價(jià)人： 日期： 年 月 日偏差處理建議：建議人： 日期： 年 月 日2.7鋁塑包裝：驗(yàn)證目的：通過對藥板外觀、密封性的檢查，證明按枸櫞酸鉍

17、鉀片工藝規(guī)程的要求進(jìn)行鋁塑，藥板符合質(zhì)量要求。工藝操作：按枸櫞酸鉍鉀片工藝規(guī)程要求，設(shè)定加熱板溫度及熱封輥溫度，調(diào)整轉(zhuǎn)速，將包衣片加入下料中，開動(dòng)下料震動(dòng)裝置，開啟鋁塑包裝機(jī)進(jìn)行鋁塑包裝。加熱板溫度為120-140，熱封輥溫度為220-240，調(diào)整設(shè)備沖裁頻率為6080次/分鐘。鋁塑包裝過程中按規(guī)定取樣做密封試驗(yàn)并檢查外觀。檢測項(xiàng)目、方法及標(biāo)準(zhǔn)：按產(chǎn)品成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對藥板進(jìn)行外觀、密封性進(jìn)行檢測。外觀無缺粒、平整、網(wǎng)紋清晰、無藥粉、鋁箔印字清晰等，密封試驗(yàn)無進(jìn)水現(xiàn)象。取樣方法及檢驗(yàn)方法：每隔十分鐘隨機(jī)抽取5板進(jìn)行外觀檢查，外觀不合格抽取總數(shù)不得多于1板；將每次樣品作好記號進(jìn)入水中，放入真空中抽取真空度至-0.04Mpa左右十分鐘，再至常壓中放置5分鐘，檢查是否有漏水現(xiàn)象，不得有漏水的現(xiàn)象產(chǎn)生。工藝參數(shù)及檢測結(jié)果記錄：表14：項(xiàng) 目工藝要求批號：批號：批號：加熱板溫度120-140熱封輥溫度220-240轉(zhuǎn) 速6085次/分鐘項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)要求123451234512345外觀按標(biāo)準(zhǔn)檢查密封試驗(yàn)按標(biāo)