失眠患者的藥物選擇

1、失眠患者的藥物選擇失眠患者的藥物選擇 內(nèi)容內(nèi)容 常用鎮(zhèn)靜催眠藥物概述 失眠患者藥物選擇的指南推薦 唑吡坦治療失眠的優(yōu)勢 1980 1960 1900 巴比妥類巴比妥類 苯二氮卓類苯二氮卓類 非苯二氮卓類非苯二氮卓類 苯巴比妥 異戊巴比妥 司可巴比妥 地西泮 勞拉西泮 阿普唑侖 艾司唑侖 扎來普隆 佐匹克隆 唑吡坦 鎮(zhèn)靜催眠藥物發(fā)展史鎮(zhèn)靜催眠藥物發(fā)展史 鎮(zhèn)靜催眠藥物發(fā)展的重要時間點鎮(zhèn)靜催眠藥物發(fā)展的重要時間點 1904 第一個商品化的巴比妥 類藥物巴比妥上市 1912 苯巴比妥上市 1970s1960 第一個苯二氮卓類藥物 氯氮卓投入臨床使用 1963 地西泮投入 臨床使用 1988 第一個非苯

2、二氮卓 類藥物唑吡坦上市 1996 唑吡坦在中國上市 1987 佐匹克隆上市 2005 右佐匹克隆上市 2008 右佐匹克隆 在中國上市 1999 扎來普隆上市 常用失眠治療藥物常用失眠治療藥物 苯二氮卓類 非苯二氮卓類 褪黑素受體 激動劑 抗抑郁藥物 u 艾司唑侖、阿普唑侖、 地西泮、勞拉西泮等 u唑吡坦、佐匹克隆 扎來普隆、右佐匹克隆 u阿米替林、多塞平 文拉法新、度洛西汀 u雷美爾通、阿戈美拉汀 特斯美爾通 苯二氮卓類和非苯二氮 卓類合稱為苯二氮卓受 體激動劑(BZRAs) 中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012. 苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述苯二氮卓類

3、鎮(zhèn)靜催眠藥概述 u20世紀60年代后相繼問世的一類具有鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮等作用的藥物， 以其明顯優(yōu)于巴比妥類藥物的特性而被廣泛應(yīng)用于失眠的治療 u作用機制與巴比妥類藥物相似，同為GABA受體激動劑 u藥理學(xué)作用包括鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、肌松和抗驚厥作用 u除鎮(zhèn)靜催眠以外也用于抗焦慮和抗癲癇的持續(xù)治療 苯二氮卓類藥物的作用機制苯二氮卓類藥物的作用機制 GABAa受體 非特異性作用于1、2、3或5亞基 氯離子通道開放氯離子流入細胞內(nèi) u苯二氮卓在GABAa受體上具有與巴比妥類不同的 作用靶點 u與巴比妥增加氯離子通道開放時間不同，苯二氮卓 通過增加氯離子通道開放頻率使大量氯離子進入神 經(jīng)元細胞 鎮(zhèn)靜

4、催眠 開放頻率增加 楊世杰. 藥理學(xué). 第二版. 2010: 115. 苯二氮卓類作用于GABAa受體 苯二氮卓類藥物對睡眠結(jié)構(gòu)的影響苯二氮卓類藥物對睡眠結(jié)構(gòu)的影響 u縮短睡眠潛伏期 u減少覺醒次數(shù) u常減少非快速眼動期第一階段時間 u增加非快速眼動期第二階段時間 u顯著減少非快速眼動期第三、四階段時間(慢波睡眠) u增加從入睡到第一次快速眼動期睡眠的時間 u減少快速眼動期睡眠 苯二氮卓類增加睡眠總時間主要是通過增加非快速眼動期睡眠第二 階段實現(xiàn)的，長期使用常會使其對睡眠結(jié)構(gòu)的影響減弱 Hobbs WR, Rall TW, Verdoorn TA. Hypnotics and sedative

5、s; ethanol. In: Gilman AG, consulting ed.; Hardman JG, Limbird LE, eds-inchief; Molinoff PB, Roddon RW, eds. Goodman 1996:361396. 苯二氮卓類藥物的不良反應(yīng)苯二氮卓類藥物的不良反應(yīng) 苯二氮卓類藥物對GABAa受體非特異性的作用機制導(dǎo)致明顯的不良反應(yīng) GABAa受體 1亞基 氯離子 通道開放 鎮(zhèn)靜催眠1 3亞基 2亞基 5亞基 抗焦慮、肌松1 認知和記憶 功能損害1 抗焦慮2 1.Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445

6、-450. 2. Rebecca Dias, et al. The Journal of Neuroscience. 2005; 25(46): 10682-10688. 3. The American Psychiatric Press Textbook of Substance Abuse Treatment.1994; 179-190. 4. Longo LP, et al. Am Fam Physician. 2000;61:21212128. 此外，苯二氮卓類停藥可引起反跳性失眠和撤藥反應(yīng)3，并有導(dǎo)致濫用的傾向4 非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥概述 對苯二氮卓類藥物

7、不良反應(yīng)的日益關(guān)注促成了新一代非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥的 問世。自上個世紀80年代末期以來，該類藥物發(fā)展迅速，目前投入臨床使用的有 唑吡坦、佐匹克隆、扎來普隆、右佐匹克隆 唑吡坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)佐匹克隆的化學(xué)結(jié)構(gòu) 扎來普隆的化學(xué)結(jié)構(gòu)右佐匹克隆的化學(xué)結(jié)構(gòu) 非苯二氮卓類藥物的作用機制非苯二氮卓類藥物的作用機制 GABAa受體 1亞基 氯離子通道開放 神經(jīng)細胞 氯離子進入神經(jīng)細胞 細胞膜超極化 細胞興奮性降低 與苯二氮卓類相比，非苯二氮卓類特異性的作用于GABAa受體的1亞基， 因此不良反應(yīng)更少 1. Darcourt G, et al. J Psychopharmacol. 1999; 13(1): 81

8、-93. 2. Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 非苯二氮卓 類 內(nèi)容內(nèi)容 常用鎮(zhèn)靜催眠藥物概述 失眠患者藥物選擇的指南推薦 唑吡坦治療失眠的優(yōu)勢 失眠治療應(yīng)避免藥物的負面效應(yīng)失眠治療應(yīng)避免藥物的負面效應(yīng) 恢復(fù)社會功能 提高生活質(zhì)量 減少或消除 軀體疾病相關(guān)風(fēng)險 改善睡眠質(zhì)量 增加有效睡眠時間 避免藥物干預(yù)的 負面效應(yīng) 中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012. 治療藥物選擇的關(guān)鍵在于把握獲益與風(fēng)險的平衡治療藥物選擇的關(guān)鍵在于把握獲益與風(fēng)險的平衡 在選擇干預(yù)藥物時，需考慮藥物的不良反應(yīng)藥物的

9、不良反應(yīng)、癥狀的針對性、既往用藥反應(yīng)、 患者一般狀況、當(dāng)前用藥的相互作用以及現(xiàn)患的其他疾病1 半衰期 過短過長 唑吡坦 T1/2：2.4小時4 扎來普隆2 右佐匹克隆2 苯二氮卓類3 無法維 持睡眠 宿醉 1.中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012. 2. Clinical Guideline for Evaluation and Management of Chronic Insomnia in Adults, 2008. 3. Heather Ashton. Benzodiazepines: How They Work 10(4): 253-254.

10、5. 數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù). T1/2：1小時5T1/2：6小時5 失眠藥物治療策略失眠藥物治療策略 u失眠繼發(fā)于或伴發(fā)于其他疾病時，應(yīng)同時治療原發(fā)或伴發(fā)疾病 u藥物治療同時應(yīng)幫助患者建立健康的生活習(xí)慣 u治療開始后監(jiān)測并評估治療反應(yīng) u如條件具備，應(yīng)在藥物干預(yù)的同時進行認知行為治療 u原發(fā)性失眠首選短效BZRAs，如唑吡坦 u如首選藥物無效或無法依從，更換為另一種短中效BZRAs或褪黑素受體激動劑 u添加具有鎮(zhèn)靜催眠作用的抗抑郁藥，尤其適用于伴焦慮和抑郁癥狀的失眠患者 uBZRAs或褪黑素受體激動劑可與抗抑郁藥聯(lián)用 u老年患者推薦應(yīng)用非苯二氮卓類或褪黑素受體激動劑 u抗組胺藥物、抗過敏藥物或其

11、他輔助睡眠的非處方藥不宜用于治療慢性失眠 中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012. 苯二氮卓受體激動劑的不良反應(yīng)評價苯二氮卓受體激動劑的不良反應(yīng)評價 日間困倦日間困倦 頭昏頭昏 肌張力減退肌張力減退 認知功能減退認知功能減退 反跳性失眠反跳性失眠 藥物濫用藥物濫用 VS 半衰期短，次日殘余 效應(yīng)被最大程度地降 低，一般不產(chǎn)生日間 困倦，產(chǎn)生藥物依賴 的風(fēng)險較傳統(tǒng)苯二氮 卓類低，治療失眠安 全、有效，長期使用 無顯著藥物不良反應(yīng) 中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012. 慢性失眠應(yīng)使用非苯二氮卓類藥物間歇治療慢性失眠應(yīng)使

12、用非苯二氮卓類藥物間歇治療 對于慢性失眠患者，從安全角度和服藥的依從性方面考慮，提倡非苯 二氮卓類藥物間歇治療，即每周選擇數(shù)晚服藥而不是連續(xù)每晚用藥 間歇治療(每周給藥35次) 患者根據(jù)睡眠 需求按需服用 u 預(yù)期入睡困難時：于上床睡眠前510分鐘服用 u 根據(jù)夜間睡眠的需求：于上床后30分鐘仍不能入睡時服用 u 夜間醒來無法再次入睡，且距預(yù)期起床時間大于5小時，可以 服用(僅適合使用短半衰期藥物) u 根據(jù)白天活動的需求(次日有重要工作或事務(wù)時),于睡前服用 中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012. 共病精神障礙失眠患者的藥物治療共病精神障礙失眠患者的藥

13、物治療 精神障礙患者常存在失眠癥 狀，應(yīng)由精神科醫(yī)師治療和 控制原發(fā)病，同時治療失眠 癥狀 精神分裂癥合并失眠： 抗精神病藥物治療為主 必要時輔以鎮(zhèn)靜催眠藥 物治療失眠 抑郁障礙合并失眠： CBT-I治療失眠同時應(yīng)用 具有催眠作用的抗抑郁劑 抗抑郁劑(單藥或組合)+ 鎮(zhèn)靜催眠藥物(III級推薦) 焦慮障礙合并失眠： 以抗焦慮藥物為主 必要時睡前加用鎮(zhèn)靜催眠藥物 中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012. 老年失眠患者的藥物治療老年失眠患者的藥物治療 1 2 3 5 4 首選非藥物治療，尤其強調(diào)接受CBT-I (I級推薦) 藥物治療：推薦非BZDs或褪黑素受體

14、激動劑 (II級推薦) 必需使用BZDs時需謹慎，注意不良反應(yīng)及 意外傷害 治療劑量應(yīng)從最小有效劑量開始 短期應(yīng)用或采用間歇療法 中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012. 睡眠呼吸障礙合并失眠 慢性阻塞性肺病、睡眠 呼吸暫停低通氣綜合征 慎用BZDs 輕-中度COPD穩(wěn)定期 non-BZDs唑吡坦和佐 匹克隆尚無呼吸功能 不良反應(yīng)報道 老年睡眠呼吸暫停 單用唑吡坦等短效促 眠藥物可獲益 高碳酸血癥明顯的COPD 急性加重期、限制性 通氣功能障礙失代償期 禁用BZDs 褪黑素受體激動劑 雷美爾通 伴呼吸系統(tǒng)疾病失眠患者的藥物治療伴呼吸系統(tǒng)疾病失眠患者的藥物治

15、療 中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012. 缺乏資料 動物實驗中沒有致畸作用，必要時可 短期服用(IV級推薦) 推薦非藥物干預(yù)手段(I級推薦) 安全性 唑吡坦 哺乳期 妊娠期及哺乳期失眠患者的藥物治療妊娠期及哺乳期失眠患者的藥物治療 中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012. 65歲以上老年失眠患者首選唑吡坦歲以上老年失眠患者首選唑吡坦 唑吡坦作用時間短，減 少宿醉效應(yīng)，降低摔倒 風(fēng)險，是65歲以上老年 失眠患者的首選藥物 工作年齡人群中唑吡坦和 佐匹克隆均可使用，而佐 匹克隆可影響駕駛行為， 且在口腔中留下金屬味道

16、Guidelines for the Inpatient Treatment of Insomnia in Adult, Version 3. 變更藥物指征變更藥物指征 推薦的治療劑量無效 產(chǎn)生耐受性 不良反應(yīng)嚴重 與治療其他疾病的藥物有相互作用 使用超過6個月 高危人群(有成癮史的患者) 中國成人失眠診斷與治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 2012. NICE推薦：需考慮非苯二氮卓類藥物不良反應(yīng)換藥推薦：需考慮非苯二氮卓類藥物不良反應(yīng)換藥 對非苯二氮卓類藥物(如唑吡坦)無反應(yīng)的失眠患者不應(yīng)更換為其 他非苯二氮卓類，僅當(dāng)患者經(jīng)歷藥物引起的不良反應(yīng)(如佐匹克隆 的金屬味道)時才可

17、更換 由于佐匹克隆的宿醉風(fēng)險，65歲以上現(xiàn)服用佐匹克隆的老年患者 如需繼續(xù)服藥，應(yīng)更換為唑吡坦 現(xiàn)服用佐匹克隆的工作年齡人群如經(jīng)歷宿醉效應(yīng)和不良味道， 應(yīng)允許更換為其他非苯二氮卓類藥物 Guidelines for the Inpatient Treatment of Insomnia in Adult, Version 3. 內(nèi)容內(nèi)容 常用鎮(zhèn)靜催眠藥物概述 失眠患者藥物選擇的指南推薦 唑吡坦治療失眠的優(yōu)勢 鎮(zhèn)靜催眠藥物種類繁多，如何選擇呢？鎮(zhèn)靜催眠藥物種類繁多，如何選擇呢？ 療效療效 安全性安全性 唑吡坦唑吡坦 苯二氮卓類苯二氮卓類 非苯二氮卓類非苯二氮卓類 藥代動 力學(xué) 療效 安全 性 唑

18、吡坦的藥代動力學(xué)特點唑吡坦的藥代動力學(xué)特點 達峰時間0.53小時 半衰期平均2.4小時(0.73.5) 作用時間6小時 口服生物利用度70% 血漿蛋白結(jié)合率(92.50.1)% 表觀分布容積(0.540.2)L/k 肝的首過效應(yīng)35% 代謝途徑尿(56%) 糞便(37%) 起效快、半衰期短、生物利用度高、無蓄積作用 黃薛冰, 等. 臨床精神醫(yī)學(xué)雜志. 2000; 10(4): 253-254. 唑吡坦唑吡坦起效迅速起效迅速 鎮(zhèn)定催眠藥鎮(zhèn)定催眠藥起效時間起效時間(min) 奧沙西泮30-60 勞拉西泮30-60 氯硝西泮20-60 替馬西泮45-60 唑吡坦30 DAVID J. KUPFER

19、et al. The New England Journal of Medicine.1997, 36(5): 341-6. 唑吡坦唑吡坦半衰期短于苯二氮卓類藥物半衰期短于苯二氮卓類藥物 鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥半衰期半衰期(min) 勞拉西泮1 1012小時 地西泮1 1560小時 阿普唑侖1 1012小時 艾司唑侖1 1824小時 佐匹克隆1 46小時 唑吡坦2平均2.4小時 1. WHO Programme on Substance Abuse: Rationale Use of Benzodiazepines, 1996. 2.黃薛冰, 等. 臨床精神醫(yī)學(xué)雜志. 2000; 10(4):

20、253-254. 藥代動 力學(xué) 療效 安全 性 唑吡坦顯著縮短入睡時間唑吡坦顯著縮短入睡時間 l納入60例研究對象的對照實驗，分為失眠患者組(n=27)和正常對照組(n=33)，患者組給 予唑吡坦治療，通過多導(dǎo)睡眠圖(PSG)連續(xù)監(jiān)測探討唑吡坦對失眠癥患者睡眠腦電活動的 影響 患者組睡眠潛伏期時間(min) P0.01 患者的其他睡眠指標如睡眠總時間、覺醒時間、睡眠效率與基線值相比也得到明顯改善 李素芳, 等. 中國神經(jīng)精神疾病雜志. 2008; 34(5): 303-305. 治療前后患者組睡眠潛伏期對比 唑吡坦顯著減少覺醒次數(shù)唑吡坦顯著減少覺醒次數(shù) l納入95例失眠患者的雙盲隨機對照實驗，

21、分別給予唑吡坦(n=47)和三唑侖(n=48)治療， 于第890天內(nèi)評估臨床睡眠指標，對比唑吡坦和三唑侖的療效和安全性 8153045607590 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 * *與三唑侖相比P0.05 唑吡坦 三唑侖 與基線相比次數(shù)變化值 夜間醒來次數(shù)變化 . . . . . * 唑吡坦 三唑侖 *與三唑侖相比P0.05 815306090 平均夜間覺醒時間(min) 0 10 20 30 40 50 在第60天時唑吡坦組的夜間覺醒次數(shù)和時間均顯著低于三唑侖組 R. Pagot, et al. Current Therapeutic Research

22、. 1993; 53(1): 88-97. 夜間覺醒時間變化 (n=47) (n=48) (n=47) (n=48) 治療天數(shù)(日)治療天數(shù)(日) 唑吡坦持續(xù)有效減少入睡時間唑吡坦持續(xù)有效減少入睡時間 基線第1周第2周第3周第4周 睡眠潛伏期相比基線的變化值(min) l納入178例慢性失眠患者的隨機對照雙盲實驗，分別給予唑吡坦(15mg)、唑吡坦(10mg) 和安慰劑治療31天，評估患者的睡眠潛伏期、總睡眠時間等各項指標.結(jié)果顯示，唑吡坦 治療4周持續(xù)有效 唑吡坦治療4周持續(xù)有效 * * * *與安慰劑相比P0.05 Henry Lahmeyer, et al. Clin. Drug Inv

23、est. 1997; 13(3): 134-144. 唑吡坦唑吡坦顯著改善生活質(zhì)量顯著改善生活質(zhì)量 生活質(zhì)量評分改善率(%) 抑郁癥伴失眠患者聯(lián)用唑吡坦后生活質(zhì)量改善優(yōu)于單獨用藥組 l納入229例抑郁癥伴失眠患者的多中心隨機對照研究，比較帕羅西汀單獨用藥與 聯(lián)用唑吡坦對患者失眠癥狀、抑郁癥狀及其生活質(zhì)量的影響 P=0.00 季建林, 等. 中華醫(yī)學(xué)雜志. 2007; 87(23): 1585-1589. 失眠治療效果失眠治療效果唑吡坦唑吡坦 VS 阿普唑侖阿普唑侖 l納入20例各種精神障礙伴發(fā)失眠癥狀的患者，平均(38.5310.54)歲。采用自 身對照的開放性研究方法，分別給予唑吡坦和阿普唑

24、侖各治療一周，評估睡 眠質(zhì)量和安全性指標 入睡時間(分) 患者人數(shù)(名) 睡眠持續(xù)時間(小時) P0.05P0.05 行養(yǎng)玲, 等.中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志. 2002; 11(2): 186. 患者人數(shù)(名) 患者人數(shù)(名) 唑吡坦組患者醒后感覺顯著優(yōu)于阿普唑侖組 失眠治療效果失眠治療效果唑吡坦唑吡坦 VS 艾司唑侖艾司唑侖 l142名失眠患者隨機分為唑吡坦組(n=75)和艾司唑侖組(n=67)治療10天， 分別于治療前、治療后第5天和第10天評估患者的睡眠狀況和不良反應(yīng) 入睡時間的卡方檢驗值 睡眠時間的卡方檢驗值 治療前后比較P0.05 唑吡坦在減少入睡時間、增加睡眠時間、減少覺醒次數(shù)、提高睡

25、眠質(zhì)量等方面療效與艾司唑侖相當(dāng) 治療前后比較P0.05 李侃, 等. 世界臨床藥物. 2005; 26(12): 760-762. 失眠治療效果失眠治療效果唑吡坦唑吡坦 VS 佐匹克隆佐匹克隆 l納入479例慢性原發(fā)性失眠患者的雙盲等效性研究，分別給予唑吡坦和佐匹 克隆治療，對比唑吡坦和佐匹克隆的療效和安全性 唑吡坦組順利入睡的患者比例顯著高于佐匹克隆組 入睡時間得到改善的患者比例(%) P=0.041 S TSUTSUI, et al. The Journal of International Medical Research. 2001; 29: 163-177. 失眠治療效果失眠治療效果唑吡坦唑吡坦 VS 右佐匹克隆右佐匹克隆 l納入70名失眠患者的隨機對照研究，分別給予唑吡坦(n=35)和佐匹克隆 (n=35)治療2周，結(jié)果顯示唑吡坦和右佐匹克隆治療失眠療效相當(dāng) 睡眠障礙量表