結(jié)核病診斷和治療

1、1 結(jié)核病的發(fā)展史結(jié)核病的發(fā)展史 l18世紀(jì)中葉隨著工業(yè)革命的興起，勞動(dòng)力迅速 集中于城市，增加了結(jié)核病的傳染機(jī)會(huì)，當(dāng)時(shí) 倫敦結(jié)核病患者死亡率高達(dá)90010萬。 2 結(jié)核病的發(fā)展史結(jié)核病的發(fā)展史 l1869年法國(guó)的Villemin通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明結(jié)核 病為傳染性疾病 l1882年科赫發(fā)現(xiàn)了結(jié)核菌，明確了結(jié)核菌是 結(jié)核病的致病菌，為結(jié)核病的預(yù)防、診斷、治 療的進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)； 3 結(jié)核病的發(fā)展史結(jié)核病的發(fā)展史 l1944年發(fā)現(xiàn)鏈霉素 l1951年發(fā)現(xiàn)異煙肼 l1965年發(fā)現(xiàn)利福平 l在聯(lián)合化療原則指導(dǎo)下，新發(fā)現(xiàn)結(jié)核病的治愈 率達(dá)到95%。 4 目前形勢(shì)：全球惡化目前形勢(shì)：全球惡化 l20世

2、紀(jì)80年代中期以后，結(jié)核病出現(xiàn)了全球 惡化趨勢(shì)。世界衛(wèi)生組織（WHO）于1993年 宣布結(jié)核病處于“全球緊急狀態(tài)” 5 結(jié)核病再次流行的原因（一）結(jié)核病再次流行的原因（一） l人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的流行 l多重耐藥結(jié)核分枝桿菌感染的增多 l貧窮 l人口增長(zhǎng) l移民增加 6 結(jié)核病再次流行的原因（二）結(jié)核病再次流行的原因（二） l盲目樂觀 l政府忽視 7 全球疫情全球疫情 l全球約有三分之一的人（約20億）曾受到結(jié)核 分枝桿菌的感染 l結(jié)核病的流行狀況與經(jīng)濟(jì)水平大致相關(guān)，即結(jié) 核病的高流行與國(guó)民生產(chǎn)總值（GDP）的低 水平相對(duì)應(yīng) l全球80以上的結(jié)核病集中在印度、中國(guó)、俄 羅斯、南非、

3、秘魯?shù)?2個(gè)國(guó)家。 8 9 我國(guó)疫情我國(guó)疫情 l據(jù)WHO 2008年全球結(jié)核病控制報(bào)告估計(jì)， 2006年我國(guó)結(jié)核病發(fā)病人數(shù)為131萬，占全球 的14.3%，位居全球第二位，是全球22個(gè)結(jié)核 病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。 l2010年全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查 結(jié)果顯示與2000年相比，全國(guó)肺結(jié)核患病率 繼續(xù)呈現(xiàn)下降趨勢(shì)， 15歲及以上人群肺結(jié)核 的患病率由2000年的466/10萬降至2010年的 459/10萬， 10 我國(guó)疫情我國(guó)疫情 l其中傳染性肺結(jié)核患病率下降尤為明顯，由 2000年的169/10萬下降到66/10萬。 l但是調(diào)查結(jié)果也反映出在我國(guó)防治領(lǐng)域存在的 一些問題。 11 我國(guó)疫情

4、我國(guó)疫情 一、是肺結(jié)核疫情地區(qū)間差異顯著。西部地區(qū)傳染性肺結(jié)核患病率 約為中部地區(qū)的1.7倍和東部地區(qū)的2.4倍；農(nóng)村地區(qū)患病率約為 城鎮(zhèn)地區(qū)的1.6倍。 二、是肺結(jié)核患者耐多藥率為6.8%，與其他國(guó)家相比仍十分嚴(yán)重。 三、是肺結(jié)核患者中有癥狀者就診比例僅為47%，患者重視程度不 夠。 四、是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的患者規(guī)則服藥率僅為59%，服藥依從性有待提高。 五、是公眾結(jié)核病防治知識(shí)知曉率僅為57%。 12 結(jié)核病的病原學(xué)結(jié)核病的病原學(xué)(1) l結(jié)核分結(jié)核分枝枝桿菌（桿菌（Mycobacterium tuberculosis）是結(jié)核病的病原菌，在分類學(xué)）是結(jié)核病的病原菌，在分類學(xué) 上屬于原核生物界、厚壁

5、菌門、放線菌綱、放上屬于原核生物界、厚壁菌門、放線菌綱、放 線菌目、分枝桿菌科、分枝桿菌屬。線菌目、分枝桿菌科、分枝桿菌屬。 13 結(jié)核病的病原學(xué)結(jié)核病的病原學(xué)(2) l一般將結(jié)核分枝桿菌分為人型、牛型、非洲型一般將結(jié)核分枝桿菌分為人型、牛型、非洲型 和鼠型四類。和鼠型四類。 l人類肺結(jié)核的致病菌人類肺結(jié)核的致病菌90%以上為人型結(jié)核分枝以上為人型結(jié)核分枝 桿菌。少數(shù)為牛型和非洲型分枝桿菌桿菌。少數(shù)為牛型和非洲型分枝桿菌 14 病原學(xué)病原學(xué)_生物學(xué)特性生物學(xué)特性(1) l1.多形性：典型的結(jié)核分枝桿菌是細(xì)長(zhǎng)稍彎曲， 兩端圓形的桿菌，痰標(biāo)本中的結(jié)核分枝桿菌可 呈現(xiàn)為T、V、Y字形以及絲狀、球狀、

6、棒狀等 多種形態(tài)。 15 病原學(xué)病原學(xué)_生物學(xué)特性生物學(xué)特性(1) l1.多形性：典型的結(jié)核分枝桿菌是細(xì)長(zhǎng)稍彎曲， 兩端圓形的桿菌，痰標(biāo)本中的結(jié)核分枝桿菌可 呈現(xiàn)為T、V、Y字形以及絲狀、球狀、棒狀等 多種形態(tài)。 16 病原學(xué)病原學(xué)_生物學(xué)特性生物學(xué)特性(2) l2.抗酸性：結(jié)核分枝桿菌耐酸染色呈紅色，可 抵抗鹽酸酒精的脫色作用，故稱為為抗酸桿菌。 l一些非結(jié)核分枝桿菌也呈現(xiàn)抗酸性，二者的鑒 別需要通過特殊的菌種鑒定方法。 l一般細(xì)菌無抗酸性，因此抗酸染色是鑒別分枝 桿菌和其他細(xì)菌的方法之一。 17 病原學(xué)病原學(xué)_生物學(xué)特性生物學(xué)特性(3) l3.生長(zhǎng)緩慢：結(jié)核分枝桿菌的增代時(shí)間為14 20小

7、時(shí)。結(jié)核分枝桿菌對(duì)營(yíng)養(yǎng)有特殊要求，為 需氧菌，但5%10%的CO2 能刺激其生長(zhǎng)， 適宜生長(zhǎng)溫度為37 ，培養(yǎng)時(shí)間耗時(shí)長(zhǎng)，一 般24周。 18 病原學(xué)病原學(xué)_生物學(xué)特性生物學(xué)特性(4) l4.抵抗力強(qiáng)：結(jié)核分枝桿菌對(duì)干燥、冷、酸、 堿等抵抗力強(qiáng)。 l濕熱805分鐘 、951分鐘或煮沸1005分 鐘可； l5%石炭酸或1.5%煤酚皂溶液需要24小時(shí) l70%酒精2分鐘內(nèi) l太陽(yáng)光直射下痰中結(jié)核分枝桿菌經(jīng)27小時(shí)即 可被殺死，10W紫外線燈距照射物0.51m， 照射30分鐘具有明顯殺菌作用。 19 結(jié)核病的發(fā)生與發(fā)展結(jié)核病的發(fā)生與發(fā)展(1) l結(jié)核分枝桿菌肺泡巨噬細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖肺 組織炎性病變稱為原

8、發(fā)病灶。 l原發(fā)病灶中的結(jié)核分枝桿菌沿著肺內(nèi)引流淋巴 管到達(dá)肺門淋巴結(jié),引起淋巴結(jié)腫大。原發(fā)病 灶和腫大的氣管支氣管淋巴結(jié)合稱為原發(fā)綜合 征或原發(fā)性結(jié)核。 20 結(jié)核病的發(fā)生與發(fā)展結(jié)核病的發(fā)生與發(fā)展(2) 原發(fā)病灶 結(jié)核菌 大部分被 消滅 少量處于 休眠 持續(xù)休眠 繼發(fā)結(jié)核 病 21 結(jié)核病的病理（結(jié)核病的病理（1） l基本病理變化是炎性滲出、增生和干酪樣壞死。 l病理過程特點(diǎn)是破壞與修復(fù)常同時(shí)進(jìn)行 22 結(jié)核病的病理（結(jié)核病的病理（2） l滲出為主的病變，表現(xiàn)為局部中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)， 繼之由巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞取代 l主要出現(xiàn)在結(jié)核性炎癥初期階段或病變惡化復(fù) 發(fā)時(shí) lX線：云絮狀 23 結(jié)核病的

9、病理（結(jié)核病的病理（3） l增生為主的病變表現(xiàn)為典型的結(jié)核結(jié)節(jié)，直徑 約為0.1mm，數(shù)個(gè)融合后肉眼能見到，由淋巴 細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、朗漢斯巨細(xì)胞以及成纖維 細(xì)胞組成。 l增生為主的病變發(fā)生在機(jī)體抵抗力較強(qiáng)、病變 恢復(fù)階段。 lX線：密度高，纖維索條、結(jié)節(jié)、結(jié)核球 24 結(jié)核病的病理（結(jié)核病的病理（4） l干酪壞死病變鏡檢為紅染無結(jié)構(gòu)的顆粒狀物， 含脂質(zhì)多，肉眼觀察呈淡黃色，狀似奶酪，故 稱干酪樣壞死 l干酪樣壞死為主的病變多發(fā)生在結(jié)核分枝桿菌 毒力強(qiáng)、感染菌量多、機(jī)體超敏反應(yīng)增強(qiáng)、抵 抗力低下的情況。 lX線：大片實(shí)變、壞死形成空洞 25 結(jié)核病的病理（結(jié)核病的病理（4） l干酪壞死病變鏡檢

10、為紅染無結(jié)構(gòu)的顆粒狀物， 含脂質(zhì)多，肉眼觀察呈淡黃色，狀似奶酪，故 稱干酪樣壞死 l干酪樣壞死為主的病變多發(fā)生在結(jié)核分枝桿菌 毒力強(qiáng)、感染菌量多、機(jī)體超敏反應(yīng)增強(qiáng)、抵 抗力低下的情況。 lX線：大片實(shí)變、壞死形成空洞 26 27 28 29 臨床癥狀（臨床癥狀（1）全身癥狀全身癥狀 l發(fā)熱為最常見癥狀，多為長(zhǎng)期午后潮熱， l倦怠乏力 l盜汗 l食欲減退和體重減輕等 l育齡女性患者可以有月經(jīng)不調(diào)。 30 臨床癥狀（臨床癥狀（2）呼吸系統(tǒng)癥狀呼吸系統(tǒng)癥狀 l1咳嗽咳痰：是肺結(jié)核最常見癥狀。 l2咯血：約1/31/2的患者有咯血。 l3胸痛：結(jié)核累及胸膜時(shí)可表現(xiàn)胸痛，為胸 膜樣胸痛。隨呼吸運(yùn)動(dòng)和咳嗽

11、加重。 l4呼吸困難：多見于干酪樣肺炎和大量胸腔 積液患者。 31 臨床癥狀（臨床癥狀（3）肺外結(jié)核癥狀肺外結(jié)核癥狀 l結(jié)腦 l結(jié)腹 l腸結(jié)核 l淋巴結(jié)核 32 體征體征 l慢性消耗病容，營(yíng)養(yǎng)不良 l貧血 l肺部體征視病變性質(zhì)和范圍：結(jié)核性胸膜炎出 現(xiàn)胸水時(shí)可出現(xiàn)胸腔積液的相應(yīng)體征。 l少數(shù)患者可以有類似風(fēng)濕熱樣表現(xiàn)，多見于青 少年女性，常累及四肢大關(guān)節(jié)，在受累關(guān)節(jié)附 近可見結(jié)節(jié)性紅斑或環(huán)形紅斑，間歇出現(xiàn)，稱 為結(jié)核性風(fēng)濕熱。 l肺外結(jié)核的相應(yīng)體征:結(jié)腦、結(jié)腹、腸結(jié)核. 33 結(jié)核病的診斷結(jié)核病的診斷 結(jié)核病的臨床診斷結(jié)核病的臨床診斷 結(jié)核病影象學(xué)診斷結(jié)核病影象學(xué)診斷 結(jié)核病的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)核病

12、的實(shí)驗(yàn)室檢查 34 結(jié)核病的臨床診斷結(jié)核病的臨床診斷 病史特點(diǎn)病史特點(diǎn) 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 體征體征 35 下列情況警惕結(jié)核病存在下列情況警惕結(jié)核病存在- - 近期有結(jié)核病接觸史、尤其是與排菌肺結(jié)核病近期有結(jié)核病接觸史、尤其是與排菌肺結(jié)核病 人密切接觸者人密切接觸者 近期反復(fù)感冒遷延不愈者、或出現(xiàn)咳嗽兩周以近期反復(fù)感冒遷延不愈者、或出現(xiàn)咳嗽兩周以 上及上及/或痰中帶血以及咯血者?；蛱抵袔а约翱┭摺?36 警惕下列情況結(jié)核病存在警惕下列情況結(jié)核病存在- - 患有與結(jié)核病相關(guān)疾病、出現(xiàn)結(jié)核中毒癥狀者?；加信c結(jié)核病相關(guān)疾病、出現(xiàn)結(jié)核中毒癥狀者。 有肺外結(jié)核史、出現(xiàn)呼吸道癥狀者。有肺外結(jié)核史、出現(xiàn)呼

13、吸道癥狀者。 做過胃大部切除術(shù)、近期有遷延不愈的呼吸道做過胃大部切除術(shù)、近期有遷延不愈的呼吸道 癥狀者。癥狀者。 37 警惕下列情況結(jié)核病存在警惕下列情況結(jié)核病存在- - 長(zhǎng)期激素治療或用免疫抑制劑長(zhǎng)期激素治療或用免疫抑制劑 近期內(nèi)生活不規(guī)律、過勞、精神創(chuàng)近期內(nèi)生活不規(guī)律、過勞、精神創(chuàng) 傷、營(yíng)養(yǎng)不良、妊娠、分娩伴持續(xù)傷、營(yíng)養(yǎng)不良、妊娠、分娩伴持續(xù) 呼吸道癥狀者。呼吸道癥狀者。 38 警惕下列情況結(jié)核病存在警惕下列情況結(jié)核病存在- -（4 4） 皰疹性結(jié)膜角膜炎皰疹性結(jié)膜角膜炎 結(jié)節(jié)性紅斑結(jié)節(jié)性紅斑 全身風(fēng)濕性疼痛全身風(fēng)濕性疼痛應(yīng)警惕發(fā)生結(jié)核病。應(yīng)警惕發(fā)生結(jié)核病。 39 結(jié)核病的結(jié)核病的 發(fā)現(xiàn)發(fā)

14、現(xiàn) 健康體檢發(fā)現(xiàn)健康體檢發(fā)現(xiàn) 自行就診自行就診 相關(guān)科室轉(zhuǎn)診相關(guān)科室轉(zhuǎn)診 40 肺結(jié)核的影象學(xué)診斷（肺結(jié)核的影象學(xué)診斷（1） X線診斷：胸片及胸透線診斷：胸片及胸透 胸部胸部CT診斷診斷 超聲診斷超聲診斷 41 肺結(jié)核的影象學(xué)診斷（肺結(jié)核的影象學(xué)診斷（2） l病變好發(fā)于雙肺上葉尖段、后段、下葉尖段及 后基底段， l結(jié)核病多呈慢性經(jīng)過，因此經(jīng)常滲出、增殖、 硬結(jié)、鈣化多種性質(zhì)病變并存 l病變進(jìn)展、吸收緩慢 l病變干酪液化經(jīng)支氣管排出后形成空洞病變， 并伴有引流支氣管像，病變沿支氣管播散是結(jié) 核病惡化的常見表現(xiàn) 42 肺結(jié)核的影象學(xué)診斷（肺結(jié)核的影象學(xué)診斷（3） 滲出病變：云絮狀滲出病變：云絮狀

15、增殖病變：結(jié)節(jié)，斑點(diǎn)增殖病變：結(jié)節(jié)，斑點(diǎn) 43 肺結(jié)核的影象學(xué)診斷（肺結(jié)核的影象學(xué)診斷（4） 干酪病變：顆粒，結(jié)節(jié)，團(tuán)塊，大片實(shí)變干酪病變：顆粒，結(jié)節(jié)，團(tuán)塊，大片實(shí)變 直徑直徑5mm顆粒，顆粒，1cm結(jié)節(jié)結(jié)節(jié) 2-4cm結(jié)核球結(jié)核球 一個(gè)段，葉實(shí)變一個(gè)段，葉實(shí)變 纖維條索，鈣化灶纖維條索，鈣化灶 空洞空洞 44 45 46 肺結(jié)核的影象學(xué)診斷（肺結(jié)核的影象學(xué)診斷（5） 原發(fā)性肺結(jié)核：原發(fā)綜合征原發(fā)性肺結(jié)核：原發(fā)綜合征 原發(fā)病灶原發(fā)病灶+引流淋巴管炎引流淋巴管炎+腫大肺門淋巴結(jié)腫大肺門淋巴結(jié) 血播性肺結(jié)核：彌漫分布結(jié)節(jié)狀陰影血播性肺結(jié)核：彌漫分布結(jié)節(jié)狀陰影 急性急性 三均勻（大小，密度，分布）三

16、均勻（大小，密度，分布） 慢性慢性 三不均勻三不均勻 47 肺結(jié)核的影象學(xué)診斷（肺結(jié)核的影象學(xué)診斷（6） 繼發(fā)性肺結(jié)核：繼發(fā)性肺結(jié)核： 浸潤(rùn)性浸潤(rùn)性 有可逆病變有可逆病變 纖維空洞纖維空洞基本無可逆病變基本無可逆病變 干酪肺炎干酪肺炎大片濃密的陰影大片濃密的陰影 48 肺結(jié)核的影象學(xué)診斷（肺結(jié)核的影象學(xué)診斷（7） 結(jié)核性胸膜炎：結(jié)核性胸膜炎： 密度均勻一致，邊界清楚密度均勻一致，邊界清楚 典型形態(tài)：外高內(nèi)低反拋物線典型形態(tài)：外高內(nèi)低反拋物線 不典型：膈肌抬高，不典型：膈肌抬高，D D型，梭形型，梭形 49 50 51 52 53 54 55 56 57 胸部CT診斷 CT檢查在結(jié)核診斷中的作用

17、：檢查在結(jié)核診斷中的作用： 發(fā)現(xiàn)胸部隱蔽部位病變發(fā)現(xiàn)胸部隱蔽部位病變 有利于發(fā)現(xiàn)胸片尚不能明確有利于發(fā)現(xiàn)胸片尚不能明確 的空洞。的空洞。 58 胸部CT診斷 CT值測(cè)定有助于明確病灶的性質(zhì)。值測(cè)定有助于明確病灶的性質(zhì)。 CT引導(dǎo)下肺穿刺有助肺部疾病的鑒引導(dǎo)下肺穿刺有助肺部疾病的鑒 別。別。 59 胸部CT診斷（3） 滲出病變滲出病變 中央密度稍高、周邊密中央密度稍高、周邊密 度略低的特點(diǎn)、且度略低的特點(diǎn)、且縱膈窗縱膈窗往往往往陰影陰影 消失消失、CT值值1020Hu。 60 胸部CT診斷（4） 干酪病變干酪病變 干酪性肺炎：密度增高且不均勻、其內(nèi)可有融解干酪性肺炎：密度增高且不均勻、其內(nèi)可有融

18、解 區(qū)、鈣化點(diǎn)、區(qū)、鈣化點(diǎn)、CT值范圍較大一般值范圍較大一般2030Hu、 低密度區(qū)可達(dá)低密度區(qū)可達(dá)-300H以下。以下。 61 胸部CT診斷（5） 增殖病變?cè)鲋巢∽?點(diǎn)片狀、纖維條索狀陰影。顯示密點(diǎn)片狀、纖維條索狀陰影。顯示密 度較高且不均勻、度較高且不均勻、CT值值1030Hu。 62 胸部CT診斷（6） 結(jié)核球結(jié)核球 因形成纖維包膜、因形成纖維包膜、CT片可見周邊密度稍高的片可見周邊密度稍高的 球形陰影、亦可見鈣化灶沉積，中心可有溶解球形陰影、亦可見鈣化灶沉積，中心可有溶解 或空洞、或空洞、CT值值1090Hu。 實(shí)驗(yàn)室診斷實(shí)驗(yàn)室診斷 細(xì)菌學(xué)檢查細(xì)菌學(xué)檢查 涂片涂片 集菌集菌 培養(yǎng)（藥敏

19、試驗(yàn)，菌種鑒定）培養(yǎng)（藥敏試驗(yàn)，菌種鑒定） 實(shí)驗(yàn)室診斷（實(shí)驗(yàn)室診斷（2） 涂片或集菌判斷標(biāo)準(zhǔn)：涂片或集菌判斷標(biāo)準(zhǔn)： 陰性（）陰性（） 300個(gè)視野以上未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌個(gè)視野以上未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌 可疑（可疑（） 300個(gè)視野內(nèi)僅見個(gè)視野內(nèi)僅見12條抗酸桿菌條抗酸桿菌 陽(yáng)性（）陽(yáng)性（） 100個(gè)視野內(nèi)有個(gè)視野內(nèi)有39條抗酸桿菌條抗酸桿菌 （+） 平均平均10個(gè)視野內(nèi)有個(gè)視野內(nèi)有19條抗酸桿菌條抗酸桿菌 （+）平均每視野內(nèi)有）平均每視野內(nèi)有19條抗酸桿菌條抗酸桿菌 （+）每視野內(nèi)抗酸桿菌）每視野內(nèi)抗酸桿菌10條條 實(shí)驗(yàn)室診斷（實(shí)驗(yàn)室診斷（3） l結(jié)核菌培養(yǎng)及菌種鑒定 快速培養(yǎng)： 羅氏培養(yǎng)： 菌種鑒定：

20、藥敏試驗(yàn)： 羅氏培養(yǎng)羅氏培養(yǎng) l優(yōu)點(diǎn)： 診斷的金標(biāo)準(zhǔn) 實(shí)驗(yàn)室條件要求低 成本低廉 l缺點(diǎn)： 耗時(shí)長(zhǎng)，培養(yǎng)陽(yáng)性 ，再做藥敏，需8-12 周 實(shí)驗(yàn)室診斷（實(shí)驗(yàn)室診斷（5） PCR是一種特定的是一種特定的DNA片段體外擴(kuò)增技術(shù)，片段體外擴(kuò)增技術(shù)， 即利用即利用DNA片段技術(shù)，檢測(cè)結(jié)核菌片段技術(shù)，檢測(cè)結(jié)核菌DNA的方的方 法。法。 特點(diǎn)：快速、敏感、特異特點(diǎn)：快速、敏感、特異 缺點(diǎn)：無法區(qū)分死菌，活菌。仍存在假陽(yáng)性、缺點(diǎn)：無法區(qū)分死菌，活菌。仍存在假陽(yáng)性、 假陰性的現(xiàn)象假陰性的現(xiàn)象 實(shí)驗(yàn)室診斷（實(shí)驗(yàn)室診斷（7） 腺苷脫氨酶腺苷脫氨酶(Adenosin Deaminase-ADA)： 結(jié)核病時(shí)結(jié)核病時(shí)T

21、淋巴細(xì)胞受到刺激，淋巴細(xì)胞受到刺激， 向母細(xì)胞方向向母細(xì)胞方向 轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化ADA活性升高，故測(cè)定活性升高，故測(cè)定ADA活性對(duì)結(jié)核病的活性對(duì)結(jié)核病的 診斷有重要意義，尤其是在漿膜腔積液中的診斷診斷有重要意義，尤其是在漿膜腔積液中的診斷 價(jià)值更高。價(jià)值更高。 實(shí)驗(yàn)室診斷（實(shí)驗(yàn)室診斷（8） ADA檢測(cè)是診斷結(jié)核性胸，腹膜炎，鑒別是診斷結(jié)核性胸，腹膜炎，鑒別 良、惡性胸腹水的有效方法。本所采用比色法良、惡性胸腹水的有效方法。本所采用比色法 測(cè)定胸水測(cè)定胸水ADA，顯示胸水，顯示胸水ADA45u/L提示為提示為 結(jié)核性，且結(jié)核性胸水與血清結(jié)核性，且結(jié)核性胸水與血清ADA比值大于比值大于1。 結(jié)核菌素試驗(yàn)（

22、結(jié)核菌素試驗(yàn)（1） l純蛋白衍生物（純結(jié)核菌素）： 從結(jié)核 菌培養(yǎng)液中提取結(jié)核蛋白，制成純蛋白衍生物 即PPD(Purified Protein Derirative ,PPD)。 l選擇左側(cè)前臂屈側(cè)中上部1/3處，0.1ml（5IU） 皮內(nèi)注射， 4872小時(shí)觀察和記錄結(jié)果。手 指輕觸硬結(jié)邊緣，測(cè)量硬結(jié)的橫徑和縱徑，得 出平均直徑（橫徑+縱徑）/2，而不是測(cè)量 紅暈直徑，硬結(jié)為特異性變態(tài)反應(yīng)，而紅暈為 非特異性反應(yīng)。 結(jié)核菌素試驗(yàn)（結(jié)核菌素試驗(yàn)（2） l硬結(jié)直徑4mm為陰性 l59mm為弱陽(yáng)性 l1019mm為陽(yáng)性， l20mm或雖20mm但局部出現(xiàn)水泡和淋巴管 炎為強(qiáng)陽(yáng)性反應(yīng)。 結(jié)核菌素試

23、驗(yàn)（結(jié)核菌素試驗(yàn)（2） 流行病學(xué)流行病學(xué)調(diào)查調(diào)查 結(jié)核病的診斷和鑒別診斷結(jié)核病的診斷和鑒別診斷 健康兒童，健康兒童，3歲以下者為接種卡介苗可做結(jié)核菌素試驗(yàn)歲以下者為接種卡介苗可做結(jié)核菌素試驗(yàn) 結(jié)核菌素試驗(yàn)（結(jié)核菌素試驗(yàn)（3）陽(yáng)性的意義陽(yáng)性的意義 結(jié)核菌素強(qiáng)陽(yáng)性伴有肺部病灶時(shí)，則支持結(jié)核結(jié)核菌素強(qiáng)陽(yáng)性伴有肺部病灶時(shí)，則支持結(jié)核 病的診斷，但胸部病的診斷，但胸部X線正常者表示對(duì)結(jié)核菌感線正常者表示對(duì)結(jié)核菌感 染反應(yīng)強(qiáng)烈，可予以結(jié)核病預(yù)防化療。染反應(yīng)強(qiáng)烈，可予以結(jié)核病預(yù)防化療。 結(jié)核菌素試驗(yàn)（結(jié)核菌素試驗(yàn)（4）陽(yáng)性的意義陽(yáng)性的意義 結(jié)核菌素試驗(yàn)呈一般陽(yáng)性反應(yīng)僅表示有結(jié)核菌結(jié)核菌素試驗(yàn)呈一般陽(yáng)性反應(yīng)僅

24、表示有結(jié)核菌 感染勿需治療。感染勿需治療。 對(duì)結(jié)核菌素試驗(yàn)新近陽(yáng)性者，應(yīng)視為結(jié)核菌新對(duì)結(jié)核菌素試驗(yàn)新近陽(yáng)性者，應(yīng)視為結(jié)核菌新 感染者。感染者。 結(jié)核菌素試驗(yàn)（結(jié)核菌素試驗(yàn)（5）陰性的意義陰性的意義 未感染結(jié)核菌未感染結(jié)核菌 結(jié)核菌素皮試液失效結(jié)核菌素皮試液失效 結(jié)核菌感染結(jié)核菌感染4-8周內(nèi)，變態(tài)反應(yīng)尚未形成周內(nèi)，變態(tài)反應(yīng)尚未形成 急性傳染病，病情危重急性傳染病，病情危重 免疫功能低下疾病或正在應(yīng)用免疫抑制劑免疫功能低下疾病或正在應(yīng)用免疫抑制劑 結(jié)節(jié)病，腫瘤，老人反應(yīng)結(jié)節(jié)病，腫瘤，老人反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)室診斷（實(shí)驗(yàn)室診斷（6） l抗結(jié)核抗體 一般是以結(jié)核菌菌體特異性蛋白作為抗原，檢 測(cè)其特異性抗體的存

25、在而對(duì)結(jié)核病做出診斷， 特點(diǎn)是簡(jiǎn)便快速，但受患者免疫狀態(tài)等因素的 限制，其敏感性及特異性均未達(dá)到理想水平 結(jié)核血清診斷試劑所用的抗原結(jié)核血清診斷試劑所用的抗原 Mycobacterial sonicates 分枝桿菌超聲波降解標(biāo)本 Extracted glycolipids萃取的醣脂類 Purified protein derivative 純化蛋白衍生物 Antigen 5 (38 kDa antigen) 38 kDa蛋白抗原，或抗原5 A60 antigen 抗原A60 45/47-kDa antigen complex 45/47 kDa 抗原 Antigen Kp90 抗原 Kp90

26、 30 kDa antigen 30 kDa 蛋白抗原 P32 antigen P32 抗原 Cord factor (trehalose dimycolate) 繩索因子 Lipoarabinomannan 磷脂阿拉伯甘露聚糖 l 基本原理 機(jī)體感染結(jié)核桿菌以后，存在于血液中的特異性淋巴細(xì)胞會(huì)在 再次接觸結(jié)核桿菌特異性抗原時(shí)，產(chǎn)生和分泌IFN-。通過定量檢 測(cè)釋放的IFN-的水平或計(jì)數(shù)可以有效釋放IFN-的細(xì)胞，可以對(duì)結(jié) 核桿菌的感染情況做出判斷。 l 基于全血的IGRA技術(shù) QuantiFERON-TB Gold In-Tube（QFT-IT，澳大利亞Cellesis） l 基于外周血單核

27、細(xì)胞的IGRA技術(shù) T-SPOT.TB（英國(guó)Oxford Immunotec ） 干擾素釋放分析（IGRA）技術(shù) 內(nèi)窺鏡檢查內(nèi)窺鏡檢查-纖維支氣管鏡（纖維支氣管鏡（1） X線檢查有可疑支氣管結(jié)核或支氣管阻塞征象，線檢查有可疑支氣管結(jié)核或支氣管阻塞征象， 有助于發(fā)現(xiàn)支氣管內(nèi)膜結(jié)核和肉芽腫，并可直有助于發(fā)現(xiàn)支氣管內(nèi)膜結(jié)核和肉芽腫，并可直 接確定支氣管內(nèi)膜結(jié)核的部位，性質(zhì)和嚴(yán)重程接確定支氣管內(nèi)膜結(jié)核的部位，性質(zhì)和嚴(yán)重程 度及有否淋巴結(jié)支氣管瘺，食道氣管瘺。度及有否淋巴結(jié)支氣管瘺，食道氣管瘺。 內(nèi)窺鏡內(nèi)窺鏡 -纖維支氣管鏡（纖維支氣管鏡（2） 幫助幫助X胸部線檢查無異常發(fā)現(xiàn)而痰菌陽(yáng)性者尋胸部線檢查無異

28、常發(fā)現(xiàn)而痰菌陽(yáng)性者尋 找結(jié)核病灶，留取各種標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)、細(xì)菌找結(jié)核病灶，留取各種標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)、細(xì)菌 學(xué)檢查，尋找咯血原因和出血部位。學(xué)檢查，尋找咯血原因和出血部位。 鏡下對(duì)支氣管內(nèi)膜結(jié)核的潰瘍、肉芽腫瘺孔鏡下對(duì)支氣管內(nèi)膜結(jié)核的潰瘍、肉芽腫瘺孔 直接用藥直接用藥 內(nèi)窺鏡內(nèi)窺鏡 -胸腔鏡胸腔鏡 直接觀察胸膜腔病變和診斷胸膜疾病?？刹橹苯佑^察胸膜腔病變和診斷胸膜疾病。可查 明復(fù)發(fā)性自發(fā)性氣胸及或結(jié)核性膿胸的病因，明復(fù)發(fā)性自發(fā)性氣胸及或結(jié)核性膿胸的病因， 觀察肺，胸膜破口的部位，范圍，選擇治療的觀察肺，胸膜破口的部位，范圍，選擇治療的 方法，確定引流管最佳部位，有助于胸膜腔病方法，確定引流管最佳部

29、位，有助于胸膜腔病 變?cè)\斷和治療。變?cè)\斷和治療。 活體組織檢查活體組織檢查 淋巴結(jié)的穿刺或活檢，肺活檢和胸膜活淋巴結(jié)的穿刺或活檢，肺活檢和胸膜活 檢進(jìn)行病理檢查均有助于結(jié)核病及疑難病檢進(jìn)行病理檢查均有助于結(jié)核病及疑難病 例的診斷。例的診斷。 菌陰肺結(jié)核的診斷菌陰肺結(jié)核的診斷 l中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)會(huì)制定了診斷菌陰肺結(jié)核的8條依據(jù)： 典型肺結(jié)核臨床癥狀和胸部X線表現(xiàn)。 抗結(jié)核治療有效。 臨床可排除其它非結(jié)核性肺部疾患。 PPD（5IU）強(qiáng)陽(yáng)性；血清抗結(jié)核抗體陽(yáng)性。 痰結(jié)核菌PCR+探針檢測(cè)呈陽(yáng)性。 肺外組織病理證實(shí)結(jié)核病變。 BALF檢出抗酸分枝桿菌。 支氣管或肺部組織病理證實(shí)結(jié)核病變。 具備中的

30、3項(xiàng)或中的任何1項(xiàng)可確診。 典型肺結(jié)核臨床癥狀和胸部典型肺結(jié)核臨床癥狀和胸部X線表現(xiàn)線表現(xiàn) l胸部X線表現(xiàn) l多發(fā)生在上葉尖后段、下葉背段、后基底段 l病變可局限也可多肺段侵犯 l多形態(tài)表現(xiàn)，可同時(shí)呈現(xiàn)滲出、增殖、纖維、干酪和鈣化 l易合并空洞 l可伴有支氣管播散灶 l可伴有胸腔積液、胸膜增厚與粘連 l成球形病灶時(shí)，直徑多小于3cm，周圍可有衛(wèi)星灶，內(nèi)側(cè)端可 有引流支氣管征 l病變吸收慢（一個(gè)月內(nèi)變化較小） 抗結(jié)核治療有效抗結(jié)核治療有效 l試驗(yàn)性抗結(jié)核治療的適應(yīng)癥：排除其他疾病， 高度懷疑肺結(jié)核病 l患者的知情同意： l癥狀改善在前（幾天 兩周），胸片改善在后 （13個(gè)月） l試驗(yàn)性抗結(jié)核治療

31、的時(shí)間：3個(gè)月 臨床可排除其它非結(jié)核性肺部疾患臨床可排除其它非結(jié)核性肺部疾患 l肺炎：給與充分的抗炎治療 l肺癌：肺穿刺活檢 l其他少見疾病： 肺外組織病理證實(shí)結(jié)核病變。肺外組織病理證實(shí)結(jié)核病變。 l根據(jù)結(jié)核病的發(fā)生學(xué)， 原發(fā)感染之后的細(xì)菌 可以在許多器官和組織內(nèi)播散及生存，它們生 長(zhǎng)的部位是由毛細(xì)血管的發(fā)達(dá)程度和血液供給 量決定的，肺是細(xì)菌進(jìn)入血行的首選門戶。 l肺外組織器官易罹患結(jié)核病的順序是：腎、骨、 附睪(卵巢、輸卵管)和腎上腺 結(jié)核病的診斷程序（結(jié)核病的診斷程序（1） l初篩 l確診 l病變性質(zhì)的判定 l分類 結(jié)核病的診斷程序（結(jié)核病的診斷程序（3）病變性質(zhì)的判定病變性質(zhì)的判定 臨床

32、確診為結(jié)核病后，要對(duì)病變性質(zhì)進(jìn)行估計(jì)， 為進(jìn)一步的治療提供依據(jù)。病變性質(zhì)的判定主 要依據(jù)痰菌檢查和影像學(xué)檢查。痰菌陽(yáng)性的患 者，肯定有活動(dòng)性病變，一定要強(qiáng)化治療；菌 陰患者要結(jié)合影像學(xué)資料分析。 X線病變活動(dòng)程度判斷線病變活動(dòng)程度判斷 滲出為主病變滲出為主病變 活動(dòng)活動(dòng) 干酪為主病變干酪為主病變 以顆粒、小結(jié)節(jié)病變組成密集影、密度高、以顆粒、小結(jié)節(jié)病變組成密集影、密度高、 邊清為穩(wěn)定病變。邊清為穩(wěn)定病變。 干酪病變干酪病變境界模糊示病變活動(dòng)。境界模糊示病變活動(dòng)。 X線病變活動(dòng)程度判斷線病變活動(dòng)程度判斷 結(jié)核球結(jié)核球 周邊清晰、內(nèi)無融解示穩(wěn)定。周邊清晰、內(nèi)無融解示穩(wěn)定。 周周 圍有滲出或內(nèi)有融解

33、示病變活動(dòng)圍有滲出或內(nèi)有融解示病變活動(dòng)。 干酪性肺炎或?qū)嵶儍?nèi)有融解為病變活動(dòng)。干酪性肺炎或?qū)嵶儍?nèi)有融解為病變活動(dòng)。 X線病變活動(dòng)程度判斷線病變活動(dòng)程度判斷 以增殖為主的病變表示病變?cè)诤棉D(zhuǎn)、穩(wěn)定中以增殖為主的病變表示病變?cè)诤棉D(zhuǎn)、穩(wěn)定中 纖維硬結(jié)、鈣化纖維硬結(jié)、鈣化 病變穩(wěn)定、靜止病變穩(wěn)定、靜止 空洞空洞 除凈化空洞外，均為活動(dòng)除凈化空洞外，均為活動(dòng) 結(jié)核病的治療結(jié)核病的治療 結(jié)核病的治療結(jié)核病的治療 l1.治療原則治療原則 早期、規(guī)律、聯(lián)合、適量、全程。整個(gè)治療方 案分強(qiáng)化和鞏固兩個(gè)階段。 前言前言 l化學(xué)治療是結(jié)核病治療的基本療法 結(jié)核病的有效控制與化療藥物的發(fā)明、化療理 論的進(jìn)步密切相關(guān) 1

34、944年：鏈霉素 1952年：異煙肼 1965年：利福平 短程化療理論指導(dǎo)下初治肺結(jié)核的治愈率可達(dá) 到95% 細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ)細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ) lMitchson的菌群學(xué)說 宿主體內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌按生長(zhǎng)代謝速度分為A、B、C、 D四群。 A群為快速生長(zhǎng)菌群，代謝旺盛，多存在于巨噬細(xì)胞以 外的空洞或干酪病灶中，多數(shù)抗結(jié)核藥物對(duì)其有效， 其中異煙肼的作用最強(qiáng)，利福平次之 B菌群為存在于巨噬細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境中生長(zhǎng)緩慢的菌群， 吡嗪酰胺對(duì)該菌群最敏感，發(fā)揮作用最強(qiáng) C菌群為大部分時(shí)間處于休眠狀態(tài)，僅有短暫突發(fā)性旺 盛生長(zhǎng)的菌群，利福平對(duì)該菌群的作用最佳 D菌群為完全休眠菌。 細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ)細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ) l1958年美國(guó)康

35、乃爾（Cornell）大學(xué)醫(yī)學(xué)院 McDermott首先提出結(jié)核分枝桿菌的持留現(xiàn) 象 ，揭示了結(jié)核病復(fù)發(fā)的細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ)，為結(jié) 核病的化療方案的制定及新藥開發(fā)提供了理論 支持。 細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ)：細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ)：抗結(jié)核藥物對(duì)結(jié)核分枝桿菌的影響 阻礙細(xì)胞壁的合成： 異煙肼、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺 阻礙結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)的合成： 氨基糖苷類和環(huán)型多肽類抗結(jié)核藥 阻礙核糖核酸的合成： 利福平、乙胺丁醇 干擾菌體代謝： l影響結(jié)核分枝桿菌氧的運(yùn)輸和傳遞：異煙肼(INH)、鏈霉素(SM)、吡 嗪酰胺(PZA) l阻礙葉酸合成：對(duì)氨基水楊酸鈉(PAS) l妨礙糖和脂肪的代謝：EMB 基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要

36、不良反應(yīng)：異煙肼基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：異煙肼 異煙肼（Isoniazid，INH，H） l藥理作用及作用機(jī)制 對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有強(qiáng)大的殺 菌作用，是全效殺菌藥。對(duì)其他細(xì)菌、病毒無作用。 對(duì)結(jié)核分枝桿菌的最低抑菌濃度（MIC）為 0.020.05ug/ml，可殺滅細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外的結(jié)核分枝 桿菌。異煙肼分子量小，口服后幾乎完全吸收。生物 利用度達(dá)90%，口服300mg的劑量，1小時(shí)2小時(shí)達(dá) 高峰濃度，1小時(shí)4小時(shí)血濃度0.6 ug/ml 3.4ug/ml， 基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：異煙肼基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：異煙肼 l1）周圍神經(jīng)炎：四肢感覺異常，肌肉痙攣等

37、。 2）中樞癥狀：欣快感，興奮，記憶力減退，抑郁，中毒性腦病， 癲癇發(fā)作等。 3）肝臟損害：轉(zhuǎn)氨酶升高，極少有黃疸出現(xiàn)，發(fā)生急性肝壞死或 肝萎縮者更為罕見。 4）內(nèi)分泌失調(diào)：男性乳房增大，柯興氏綜合癥，月經(jīng)不調(diào)，陽(yáng)萎 等。 5）血液系統(tǒng)：貧血，白細(xì)胞、血小板減少等。 6）過敏反應(yīng)：皮疹，藥物熱。 7）胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹瀉，便秘等。 基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：利福平基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：利福平 l利福平(Rifampicin，RFP，R) 藥理作用及作用機(jī)制 對(duì)結(jié)核分枝桿菌和其他分枝桿菌 的最低抑菌濃度（MIC）為0.39 ug/ml 1.56ug/ml。 最低殺

38、菌濃度（MBC）0.78 ug/ml 3.125ug/ml，血 濃度比MIC高75倍，對(duì)細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外、任何生長(zhǎng)環(huán) 境、生長(zhǎng)狀態(tài)的結(jié)核分枝桿菌均有殺菌作用，是一種 完全殺菌藥。作用機(jī)制：利福平與細(xì)菌的RNA聚合酶 亞基結(jié)合，干擾信息核糖核酸（mRNA）的合成， 進(jìn)而阻礙其DNA的合成，抑制結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)， 繁殖，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。 基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：利福平基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：利福平 l 1肝損害：多為一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，可出現(xiàn)黃疸， 亦可引起急性壞死性肝炎。 2）胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉等。 3）過敏反應(yīng)：用于間歇療法或治療間斷后再用藥時(shí) 易發(fā)生過敏反

39、應(yīng)。表現(xiàn)為流感樣綜合征等。 4）血液系統(tǒng)反應(yīng)：骨髓抑制，白細(xì)胞、血小板減少； 急性溶血性貧血。 5）神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈，頭痛，疲倦等。 6）其它副反應(yīng)：血壓升高，心律失常，關(guān)節(jié)腫脹， 基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：吡嗪酰胺基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：吡嗪酰胺 l吡嗪酰胺(Pyrazinamide，PZA，Z) 藥理作用及作用機(jī)制 對(duì)其他非結(jié)核分枝桿菌不敏感。其抗菌的作 用受環(huán)境因素的限制，在酸性環(huán)境中有較強(qiáng)的殺菌作用，在 pH5.5時(shí)殺菌作用最強(qiáng)，對(duì)酸性環(huán)境中緩慢生長(zhǎng)的吞噬細(xì)胞內(nèi)的 結(jié)核分枝桿菌是目前最佳殺菌藥物。吡嗪酰胺在體內(nèi)的抑菌濃度 12.5ug/ml，達(dá)50ug/ml時(shí)可殺滅

40、結(jié)核分枝桿菌。 血藥濃度2小時(shí)達(dá)高峰濃度45ug/ml，15小時(shí)仍維持在10ug/ml。 廣泛分布全身各組織并可透過血腦屏障,5小時(shí)后腦脊液的濃度與 血藥濃度相近，半衰期6小時(shí)。口服后吸收迅速，經(jīng)腎排出，尿 中濃度較高，僅4%為原型，約30%轉(zhuǎn)化為吡嗪酸隨尿排出。 基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：吡嗪酰胺基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：吡嗪酰胺 l 1）肝損害：PZA的肝毒性與劑量、療程有關(guān)。用量大、療程長(zhǎng)不良反 應(yīng)較多見。表現(xiàn)為肝腫大，壓痛，轉(zhuǎn)氨酶升高，偶可因肝壞死而造成死 亡。 2）關(guān)節(jié)痛：PZA的代謝產(chǎn)物吡嗪酸能抑制腎小管對(duì)尿酸的清除作用， 使尿酸升高，停藥48小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常。

41、3）胃腸道反應(yīng)：食欲不振，惡心，嘔吐。 4）過敏反應(yīng)：偶見發(fā)熱、皮疹、對(duì)光過敏、皮膚暴露部位呈鮮紅色。 基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：乙胺丁醇基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：乙胺丁醇 l藥理作用及作用機(jī)制 右旋體乙胺丁醇對(duì)結(jié)核分枝桿菌有較強(qiáng)的抑菌 作用，對(duì)其他細(xì)菌和病毒則無抑制作用。最低抑菌濃度（MIC） 5ug/ml，抑菌活性在pH6.87.2時(shí)最高， 口服乙胺丁醇750mg，2小 時(shí)達(dá)高峰血濃度5ug/ml，有效濃度保持20小時(shí)，24小時(shí)后血中濃度僅 存留10%左右，半衰期4小時(shí)。不易透過血腦屏障，但腦膜炎時(shí)腦脊 液中的含量約為血濃度的15%40%，可達(dá)到足夠治療的濃度 基本化療

42、藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：乙胺丁醇基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：乙胺丁醇 l1）視神經(jīng)炎：是EMB最多見的副反應(yīng)。表現(xiàn)為：視力下降， 視野縮小，眼球運(yùn)動(dòng)疼痛，干燥感，異物感，辨色力減弱等。 2）其他神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：周圍神經(jīng)炎，表現(xiàn)為下肢麻木，異物 爬行感，感覺過敏及活動(dòng)障礙，個(gè)別可出現(xiàn)聽神經(jīng)損害，聽力 障礙，聲帶麻痺等。 3）過敏反應(yīng)：皮疹，嚴(yán)重可到剝脫性皮炎，血小板減少性紫癜， 支氣管痙攣導(dǎo)致呼吸困難、過敏性休克等。 4）其他副反應(yīng)：關(guān)節(jié)痛，低鈣血癥，消化道反應(yīng)，阿斯綜合征， 帕金森氏病等。 基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：鏈霉素基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：鏈霉素 l鏈霉素

43、(Streptomycin，SM，S) l藥理作用及作用機(jī)制 因僅對(duì)吞噬細(xì)胞外的結(jié)核分枝桿菌具有 殺菌作用，為半效殺菌藥。其作用機(jī)制為阻礙結(jié)核分枝桿菌蛋白 質(zhì)合成的多個(gè)環(huán)節(jié)，影響蛋白質(zhì)合成致細(xì)菌死亡。肌注后2小時(shí) 達(dá)血液高峰濃度20 ug/ml 40ug/ml，約為結(jié)核分枝桿菌最低抑 菌濃度的30倍。有效血濃度5 ug/ml 10ug/ml可維持12小時(shí)，并 可滲入胸膜腔，腹膜腔，心包腔，關(guān)節(jié)腔等體液中，但難以透過 血腦屏障，腦膜炎時(shí)腦脊液中濃度可達(dá)到有效濃度。鏈霉素易透 過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)；50%60%于24小時(shí)內(nèi)由尿中排出，1%經(jīng) 肝，膽排出體外，腎功能正常時(shí)體內(nèi)無蓄積，當(dāng)腎功能減退時(shí)排

44、出量大為減少，僅達(dá)2%左右。在體內(nèi)的半衰期為2.4小時(shí)2.7小 時(shí)。 基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：鏈霉素基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：鏈霉素 l1）耳毒性：以前庭損害較多見，耳蝸損害較遲發(fā)生。表現(xiàn)為： 眩暈，運(yùn)動(dòng)失調(diào)，耳鳴，耳聾。 2）腎毒性：多見蛋白尿，管型尿，少數(shù)出現(xiàn)腎功能減退。 3）過敏反應(yīng)：皮疹，發(fā)熱，嗜酸性粒細(xì)胞增多，血管神經(jīng)性水 腫，剝脫性皮炎，過敏性休克等。 4）口唇、面或四肢麻木，與SM本身及所含雜質(zhì)有關(guān) 5）骨髓抑制：粒細(xì)胞、血小板減少，再生障礙性貧血 6）神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用：SM對(duì)神經(jīng)肌肉機(jī)制正常者的阻滯作 用不強(qiáng)，但在同時(shí)應(yīng)用肌肉松弛劑或麻醉劑者，則可能發(fā)

45、生神經(jīng) 肌肉接頭阻滯現(xiàn)象，表現(xiàn)為急劇出現(xiàn)的呼吸停頓 7）其他反應(yīng)：口炎 ，陰囊炎 ，腹瀉，凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)。 化學(xué)治療的原則及原理化學(xué)治療的原則及原理 l早期：控制傳染源、有利于病灶愈合 l聯(lián)合：避免耐藥菌產(chǎn)生 l規(guī)律：針對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)特點(diǎn)，殺滅細(xì)菌 l適量：避免不良反應(yīng) l全程：盡可能殺滅病灶中的細(xì)菌 初治肺結(jié)核的治療初治肺結(jié)核的治療 l標(biāo)準(zhǔn)短程化療方案：2HRZ（E或S）/4HR lHRZ 聯(lián)合能殺滅三種不同生長(zhǎng)狀態(tài)的結(jié)核菌 l可以有效阻止耐藥的發(fā)生 l防止復(fù)發(fā) 復(fù)治病例的治療復(fù)治病例的治療 l初治停藥過早，不規(guī)律用藥：原方案，足量治 療 l初治方案不合理：加兩種新藥，療程12個(gè)月 l 規(guī)律治療

46、后失敗：化療基礎(chǔ)+手術(shù)治療 l 耐藥、非結(jié)核分枝桿菌：更改方案 耐藥結(jié)核病的診斷治療耐藥結(jié)核病的診斷治療 一、耐藥結(jié)核病（菌）的認(rèn)定一、耐藥結(jié)核?。ň┑恼J(rèn)定 l原發(fā)耐藥性（primary resistance）是從未接 觸某藥物患者的分離株顯示對(duì)該藥物敏感性下 降或出現(xiàn)耐受性 繼發(fā)耐藥性（secondary resistance）是指在 化療過程中出現(xiàn)的感染菌群對(duì)抗結(jié)核藥物敏感 性下降或出現(xiàn)耐受性現(xiàn)象，臨床常以化療4周 作為界限，即化療4周后出現(xiàn)的耐藥為繼發(fā)性 耐藥。 一、耐藥結(jié)核?。ň┑恼J(rèn)定一、耐藥結(jié)核病（菌）的認(rèn)定 l耐藥界限是判定菌株是否耐藥的標(biāo)準(zhǔn)，是人為 制定的。符合臨床需要的藥物

47、耐藥臨界濃度是 根據(jù)多方面條件制定的，首先要考慮臨床野生 株的最低抑菌濃度（MIC），確定的臨界濃度 應(yīng)該能夠抑制99%以上野生株的生長(zhǎng)；其次， 了解該藥物的人體藥代動(dòng)力學(xué)特征，尤其是其 峰值濃度，所確定的藥物臨界濃度應(yīng)該是血清 和組織中可以達(dá)到的濃度；最后還要考慮到臨 床治療效果。 常用抗結(jié)核藥物的耐藥界限和耐藥濃度常用抗結(jié)核藥物的耐藥界限和耐藥濃度(改良羅氏培養(yǎng)基改良羅氏培養(yǎng)基) 藥物耐藥界限ug/ml耐藥測(cè)定濃度 ug/ml INH，PAS1.01.0，10 SM,KM,CPM,1010 ， 100 RFP, RFT505050 ， 250 EMB55 ， 50 1321Th25 25，

48、 50 ， 100 l耐藥結(jié)核病的分類： WHO“耐多藥結(jié)核病治療指南”中對(duì)耐藥的劃分較為 科學(xué)和實(shí)用，其耐藥分為以下三種： 單一耐藥：指結(jié)核分枝桿菌對(duì)一種一線抗結(jié)核藥物 耐藥 多耐藥：指結(jié)核分枝桿菌對(duì)一種以上的一線抗結(jié)核 藥物耐藥，但不包括同時(shí)對(duì)異煙肼，利福平耐藥 耐多藥：對(duì)一種以上的抗結(jié)核藥物至少包括異煙肼， 利福平耐藥。 二、結(jié)核分枝桿菌耐藥機(jī)制二、結(jié)核分枝桿菌耐藥機(jī)制 l分子生物學(xué)及其相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，為在分子水 平研究結(jié)核分枝桿菌提供了良好的技術(shù)平臺(tái)， 并且取得了突出的成果: 1998年，已經(jīng)完成了對(duì)結(jié)核桿菌H37Rv全基因 組的測(cè)序工作 20 01年10月，又完成了對(duì)結(jié)核桿菌CDC1

49、551 全基因組的測(cè)序工作。這些工作的完成極大的 促進(jìn)了結(jié)核桿菌耐藥性的分子機(jī)制的研究進(jìn)程。 目前明確的耐藥基因：目前明確的耐藥基因： l異煙肼耐藥： katG，inhA l利福平耐藥： rpoB 檢測(cè)耐藥基因診斷耐藥結(jié)核病的方法：檢測(cè)耐藥基因診斷耐藥結(jié)核病的方法： Hain, Gene Xpert 基因芯片方法基因芯片方法 結(jié)核結(jié)核 桿桿 菌菌 具有幾種抑制抗生素活性的機(jī)制具有幾種抑制抗生素活性的機(jī)制 l首先，它被其特有的、高疏水性的細(xì)胞壁保護(hù)， 大大降低了化合物的滲透性。其滲透性比大腸 埃希氏菌低100倍，這就筑成了結(jié)核桿菌對(duì)藥 物的第一道防線。 l另外，在結(jié)核桿菌中己經(jīng)發(fā)現(xiàn)了活躍的藥物外

50、 排系統(tǒng)、使藥物降解或失活的酶、以及與這些 功能相關(guān)的基因 結(jié)核分枝桿菌是個(gè)耐藥性問題嚴(yán)重的病原菌之一結(jié)核分枝桿菌是個(gè)耐藥性問題嚴(yán)重的病原菌之一 l結(jié)核分枝桿菌在復(fù)制過程中每個(gè)堿基突變頻率 在10-10左右，和其他細(xì)菌相當(dāng)。但是，由于結(jié) 核分枝桿菌缺乏堿基錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制，使得在復(fù) 制過程中出現(xiàn)的錯(cuò)配突變得到更多的固定，導(dǎo) 致高耐藥頻率的現(xiàn)象。 結(jié)核分枝桿菌耐藥的產(chǎn)生結(jié)核分枝桿菌耐藥的產(chǎn)生 l突變是細(xì)菌的特征之一，它是隨機(jī)、自發(fā)和無 定方向的。突變后的細(xì)菌在適宜的條件下可以 發(fā)展成為病灶中的優(yōu)勢(shì)菌群。 結(jié)核分枝桿菌耐藥的產(chǎn)生結(jié)核分枝桿菌耐藥的產(chǎn)生 l臨床耐藥菌的出現(xiàn)是治療過程中藥物對(duì)敏感菌 群淘汰

51、，使得耐藥菌群存留并克隆增殖的選擇 性結(jié)果。不合理的化療方案、治療的不規(guī)則和 長(zhǎng)的治療過程是患者體內(nèi)耐藥菌群顯現(xiàn)的主要 選擇因素。 l藥物作用的靶位點(diǎn)不同，每個(gè)靶位點(diǎn)突變的頻 率不同，因此每種藥物的耐藥情況不同。 結(jié)核分枝桿菌耐藥的產(chǎn)生結(jié)核分枝桿菌耐藥的產(chǎn)生 l遺傳性耐藥：不可逆轉(zhuǎn) l表型耐藥性：是敏感細(xì)菌因處于不同的生理狀 態(tài)而暫時(shí)的對(duì)藥物的不敏感性，例如持留菌 結(jié)核分枝桿菌耐藥的產(chǎn)生結(jié)核分枝桿菌耐藥的產(chǎn)生 l結(jié)核桿菌的耐藥性是基因突變的結(jié)果，但是這 種突變?cè)谧匀粭l件下發(fā)生的機(jī)率非常低(一般 在10-510-8的范圍內(nèi))。其中結(jié)核桿菌針對(duì)異 煙肼和利福平發(fā)生突變的機(jī)率分別是10一6和 10-

52、8，發(fā)生多耐藥性突變的機(jī)率為10-14單從這 一點(diǎn)看，出現(xiàn)多耐藥性的情況幾乎是不可能的。 但臨床上發(fā)現(xiàn)的多耐藥性菌株卻不在少數(shù)，這 也是造成結(jié)核病難以治愈的主要原因。 結(jié)核分枝桿菌自然突變的頻率結(jié)核分枝桿菌自然突變的頻率 lINH1 /105-106 lRFP1 /107-108 lSM 1 /105-106 lEMB1 / 105-106 lPZA1 / 102-104 INH+RFP 1 /1012-1014 既往治療史是臨床判定耐藥的重要依據(jù)既往治療史是臨床判定耐藥的重要依據(jù) l人為因素在促使結(jié)核桿菌產(chǎn)生多耐藥突變的過 程中起主導(dǎo)作用，這些人為因素包括:用藥不 當(dāng)、治療不合理、病人對(duì)病情的疏忽，等等。 因此應(yīng)該在以后的治療過程中杜絕這種人為的 因素。 l目前 對(duì) 結(jié) 核桿菌耐藥分子機(jī)制的研究主要集 中在各種藥物的作用靶點(diǎn)及其相關(guān)基因的突變 上。 耐藥結(jié)核病的診斷耐藥結(jié)核病的診斷 實(shí)驗(yàn)室+ 兩者結(jié)合，做 出正確診斷 臨床診斷 詢問病史要點(diǎn)詢問病史要點(diǎn) l既往用藥史：聯(lián)合or單用或假聯(lián)合？ l每階段療效（細(xì)菌、胸片、臨床癥狀） l是否存在影響療效的因素（藥物、機(jī)體、局部） l接觸史、居