利巴韋林調(diào)研報告

1、病毒唑又名利巴韋林、三氮唑核苷、尼斯可等，是廣譜強效的抗病毒藥物， 目前廣泛應(yīng)用于病毒性疾病的防治。常用劑型有注射劑、片劑、口服液、氣霧劑 等。I利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。 體外細胞培養(yǎng)試驗表明，利巴韋林對呼 吸道合胞病毒(RSV)具有選擇性抑制作用。利巴韋林是一種前體藥物？，當微生物遺傳載體類似于嘌呤 RNA勺核苷酸時， 它會干擾病毒復(fù)制所需的RNA勺代謝。它究竟如何影響病毒的復(fù)制，尚不清楚?！净瘜W(xué)名】1- B -D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧酰胺【拼音名】LIBAWEILIN【結(jié)構(gòu)式】見右圖【分子式】C8H12N4O5【分子量】【別名】病毒唑(Bingduzuo)

2、利巴韋林(Ribavirin)，三氮唑核苷 (Ribavirin)，威樂星，Virazde，RBV不良反應(yīng)：由于利巴韋林會在紅細胞內(nèi)發(fā)生反應(yīng)， 主要嚴重不良反應(yīng)是溶血性貧一 血，這可能會惡化已經(jīng)存在的心臟疾病。利巴韋林通常會抑制谷胱甘肽，從而 損傷紅細胞的細胞膜，使氧的紅血球細胞裂解。紅細胞的逐漸減少，還會導(dǎo)致貧 血。貧血現(xiàn)象，可能會通過減少用量來減輕癥狀。利巴韋林也會有導(dǎo)致畸形的作 用。貧血、白細胞減少。皮疹、腹瀉、胃腸道出血。血清膽紅素升高。該品最主要的毒性是溶血性貧血，在口服治療最初1-2周內(nèi)出現(xiàn)血紅蛋白、紅細胞及白細胞下降，其中約10%勺病人可能伴隨心肺方面的副作用。也可出現(xiàn) 網(wǎng)狀細胞

3、增多。治療前后治療中應(yīng)頻繁檢測血紅蛋白，有地中海貧血和鐮狀細胞 貧血患者不推薦使用該品。有胰腺炎癥狀或者明確有胰腺炎患者不可使用該品。 已經(jīng)報道伴隨有貧血的患者服用該品可引起致命或非致命的心肌損害，故具有心臟病史或明顯心臟病癥狀患者不可使用該品。 如使用該品出現(xiàn)任何心臟病惡化癥 狀，應(yīng)立即停藥并給予相應(yīng)治療。在該品臨床試驗中觀察到的一般全身不良反應(yīng)有：疲倦，頭痛，虛弱，乏力， 胸痛，發(fā)熱，寒戰(zhàn)，流感等癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：眩暈。消化系體統(tǒng)有食欲減退， 胃部不適，惡心嘔吐，輕度腹瀉，便秘，消化不良等，肌肉骨骼系統(tǒng)癥狀有肌肉 痛，關(guān)節(jié)痛，神經(jīng)系統(tǒng)有失眠，情緒化，易激惹，抑郁，注意力障礙，神經(jīng)質(zhì)等，

4、呼吸系統(tǒng)癥狀有呼吸困難，鼻炎等，皮膚附件系統(tǒng)出現(xiàn)脫發(fā)，皮疹，瘙癢等。另 外還觀察到味覺異常，聽力異常表現(xiàn)。適應(yīng)癥：拉薩熱、幼兒呼吸道合胞病毒肺炎？甲型、乙型流感和副流感病毒感染 流 行性出血熱？單純皰疹?5麻疹?6腮腺炎？水痘、帶狀皰疹等藥代動力學(xué)：利巴韋林是核苷轉(zhuǎn)運可能從消化道吸收吸收約 45%這是適度增加 脂肪餐(約75%一旦在血漿中，利巴韋林是通過細胞膜的運輸也由核苷轉(zhuǎn)運。利巴韋林廣泛分布于所有組織，包括腦脊液和腦。利巴韋林的藥代動力學(xué)被 捕獲的細胞內(nèi)，特別是紅血細胞(紅細胞)，缺乏這種酶，一旦它被添加激酶，并 因此獲得高濃度的藥物，以去除磷酸鹽磷酸鹽形式為主。大多數(shù)的激酶活性的藥 物轉(zhuǎn)

5、換，積極核苷酸的形式，是由腺嘌呤激酶。這種酶是病毒感染的細胞中較為 活躍。約有三分之一吸收的利巴韋林不會進入尿液排出。折疊藥理作用：利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細胞培養(yǎng)試驗表明， 利巴韋林對呼吸道合胞病毒（RSV）具有選性的抑制作用。折疊毒理研究：重復(fù)給藥毒性：小鼠、大鼠和猴在經(jīng)口給予利巴韋林劑量分 別為30、36和120mg/kg,給藥時間為4周或更長時，可引起心臟損傷。折疊遺傳毒性：利巴韋林濃度分別為和，在無代謝活化物條件下，可增加小 鼠Balb/c3T3（成纖維細胞）和L5178Y（淋巴瘤）的細胞轉(zhuǎn)化和突變。濃度范圍為在 加入代謝活化物條件下，對L5178Y細胞突變率有一事實上的

6、增加（3-4倍）。小 鼠微核試驗結(jié)果提示，靜脈注射利巴韋林劑量范圍為 20-200mg/kg時，具有誘裂 作用。在顯性致死試驗中，大鼠腹腔注射利巴韋林劑量范圍為 50-200mg/kg，連 續(xù)5天，未見有致突變作用。折疊生殖毒性：雄性小鼠給予劑量范圍在35-150mg/kg時，可導(dǎo)致明顯的生 精管萎縮，精子濃度降低和形態(tài)異常的精子數(shù)量增加。停藥后3-6個月，生精能 力部分恢復(fù)。其它幾項毒性試驗也提示，成年大鼠經(jīng)口給予利巴韋林劑量低至 16mg/kg時，可引起睪丸操作（生精管萎縮），未進行更低劑量的研究。尚未對雄 性動物的生死能力進行研究。不同種屬的動物研究已證實利巴韋林有明顯的致畸 和/或殺胚

7、和kg，結(jié)果均已證實有致畸作用。畸形主要發(fā)生在顱骨、腭、眼、四 肢、頜骨、骨骼和胃腸道，其發(fā)生率和嚴重程序隨劑量的遞增而增加。胎兒和子 代的存活率降低。利巴韋林引起家兔和大鼠胚胎致死的劑量為1mg/kg，其無致畸作用劑量分別為和kg（根據(jù)表面積推算，分別相當于人等效劑量和kg）。折疊致癌性：大鼠經(jīng)摻食給予利巴韋林劑量為16-200mg/kg長期研究結(jié)果提 示，利巴韋林可能誘發(fā)良性乳房、胰管、垂體和腎上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24個月的初步致癌試驗并非最終結(jié)果，但這試驗證實，給予利巴韋林劑量分別為 20-75和10-40 mg/kg，小鼠和大鼠分別出現(xiàn)的血管損傷和視黃醛還原酶變性與 利巴韋林長期

8、給藥有關(guān)。國內(nèi)人體生物利用度研究資料表明，利巴韋林顆粒口服后吸收迅速，在 60-90分鐘內(nèi)血藥濃度可達到峰值。利巴韋林進入體內(nèi)后，經(jīng)磷酸化生成具有活 性的代謝產(chǎn)物-利巴韋林單磷酸。消除半衰期約為24小時。利巴韋林能滯留于紅 細胞內(nèi)。主要由腎臟排泄，僅有少量隨糞便排出?？诜罄晚f林吸收迅速而完全。 然而由于首過效應(yīng)，絕對生物利用度平均 值為64%（44%）在單次服用2001200mg劑量范圍內(nèi)，利巴韋林的劑量與 AUC0-t（從0時間到最后測試點之間的 AUC之間存在線性關(guān)系。但劑量與 Cmax 之間的關(guān)系呈曲線性的，單劑量在 400600mg以上時趨近于漸近線。多次口服后，可以觀察到在血漿中

9、有 6倍的利巴韋林蓄積（以AUC12hr為基 礎(chǔ)）。連續(xù)口服600mg每日兩次，大約四周可以達到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)血漿平均濃度 為2200（37%）ng/ml，停藥后測量的平均半衰期為 298（30%）小時，這表明該品可 能存在從非血漿部分緩慢消除。食物對利巴韋林吸收的影響：在單劑量藥物研究中，當利巴韋林與高脂肪餐 （841千卡熱量，脂肪，蛋白質(zhì)和糖類）一同食用時，AUCtf和Cmax增加70%尚 沒有足夠的數(shù)據(jù)來證實這些結(jié)果的臨床相關(guān)性。臨床藥效研究時未進行關(guān)于食物消耗方面的說明。抗酸劑對利巴韋林吸收的影響：服用利巴韋林的同時服用一種抗酸劑包含 鎂、鋁和二甲硅油，會導(dǎo)致利巴韋林 AUCtf平均值下降

10、14%單劑量研究結(jié)果臨 床相關(guān)性未知?？偨Y(jié)：利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥，二十世紀70年代在國外上市，我國研制的利巴韋林于80年代上市。目前，利巴韋林在臨床上主要用于呼吸道 合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，皮膚皰疹病毒感染等病毒性疾病的治 療。2006年，CFDA勺藥品不良反應(yīng)信息通報已經(jīng)針對利巴韋林的安全性問題進 行了通報。CFDA認為，鑒于利巴韋林臨床應(yīng)用廣泛，使用量較大，在此提醒相 關(guān)專業(yè)人員對其生殖毒性和溶血性貧血等安全性問題予以關(guān)注。1、建議廣大醫(yī)務(wù)人員要嚴格按說明書中適應(yīng)癥使用利巴韋林，并建議對育齡期婦女常規(guī)詢問末次月經(jīng)，同時提示患者停藥 6個月內(nèi)避免懷孕。在治療開始前、 治

11、療期間和停藥后至少六個月，服用本品的男性和女性均應(yīng)避孕，育齡婦女及其 伴侶應(yīng)采取至少兩種以上避孕方式有效避孕，一旦懷孕立即報告醫(yī)生。孕婦及其 伴侶均應(yīng)禁用利巴韋林。因為藥物少量經(jīng)乳汁排泄，利巴韋林對乳兒有潛在的危 險，不推薦哺乳期婦女服用利巴韋林。2、建議嚴重貧血患者慎用利巴韋林，治療前后及治療中應(yīng)頻繁監(jiān)測血紅蛋白，有地中海貧血、鐮刀細胞貧血患者不推薦使用利巴韋林。 有胰腺炎癥或明確有胰 腺炎患者不可使用利巴韋林。已經(jīng)有報道伴隨有貧血的患者服用本品引起致命或 非致命的心肌損害，故具有心臟病史或明顯的心臟病癥狀患者不可使用利巴韋 林。如果使用利巴韋林出現(xiàn)任何心臟病惡化癥狀，應(yīng)立即停藥給予相應(yīng)治療

12、。肝 腎功能異常者慎用。肌酐清除率50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林。老年 患者中使用本品發(fā)生貧血的可能性大于年輕患者， 老年人腎功能多有下降，容易 導(dǎo)致蓄積，不推薦老年患者使用本品。關(guān)于利巴韋林，光知道這些理論可能還不夠。利巴韋林在臨床應(yīng)用也有很多爭議 備受關(guān)注，很多專家對此都有自己的看法。一、育齡期女性，不推薦使用利巴韋林對于育齡期的女性而言，這個藥確實弊嚴重大于利。如果在不知道自己懷孕的情 況下，用了利巴韋林這個致畸風(fēng)險很高的藥， 結(jié)果很有可能就是遺憾。利巴韋林 在國內(nèi)濫用嚴重，片劑、顆粒劑、分散片、氣霧劑、口服液各種劑型五花八門。而在美國，這個藥只有霧化吸入和口服兩種劑型。其中

13、霧化劑型FDA只批準它用 于治療呼吸道合胞病毒引起的重度下呼吸道感染，尤其是早產(chǎn)兒、有肺部基礎(chǔ)疾 病的住院病人的感染。而口服劑型FDA只批準它與干擾素聯(lián)合使用治療慢性丙型 肝炎，單獨使用都不管用。并且FDA對這個藥有嚴重警告，要求藥廠用粗體黑字標注在藥品說明書首頁上， 其中第一條就是：對胎兒有致畸性！即使接觸低至1%的治療劑量也會產(chǎn)生明顯的致使胎兒畸形的可能性。因此育齡女性及其性伴侶應(yīng)該在使用這個藥的 6個月 內(nèi)避免懷孕，使用至少兩種可靠的避孕措施（比如口服避孕藥+安全套）。懷孕中的醫(yī)務(wù)人員也應(yīng)避免為病人操作利巴韋林的霧化吸入。而上述提到的這些重要信息，很多人還是不清楚，提醒大家特別注意：利巴

14、韋林 是屬于FDA妊娠用藥分級中屬于X級別，也就是說孕婦禁用，在所有動物實驗中， 有充分的資料顯示它有明顯的致畸作用和/或胚胎影響。二、兒童感冒，慎用利巴韋林藥評中心的也曾在文章兒童感冒不要再用利巴韋林，最大傷害會致癌！中提 到，兒科醫(yī)生也強調(diào)過，兒科應(yīng)該慎用利巴韋林，因為這種抗病毒性藥物對正常 細胞也有損害。對于很多像感冒等只要不出現(xiàn)并發(fā)癥就能自己好的自限性疾病， 根本沒必要使用利巴韋林。三、手足口病，能否用利巴韋林？在我國，利巴韋林在臨床上除用于治療丙型肝炎病毒（HCV和呼吸道合胞病毒（RSV感染外，在其他抗病毒治療中也大量使用。有研究表明，利巴韋林在兒 科手足口病中的使用率約為20%此外

15、，一些醫(yī)院“超藥品說明書”用藥的情況 可高達12%其中不乏新生兒和嬰幼兒，這就意味著實際使用的范圍遠大于說明 書規(guī)定。瑞金醫(yī)院藥劑科石浩強副主任藥師對于利巴韋林治療手足口病的看法是 肯定的，可以用，但應(yīng)只限于重癥。手足口病屬于自限性疾病，一般不需要特殊 治療。癥狀較輕的手足口病只需要注意隔離，避免交叉感染。適當休息，清淡飲 食，做好口腔、皮膚護理及對癥治療（如出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀采用中西醫(yī)結(jié)合治療） 即可，預(yù)后良好。95鳩上的小兒患著均屬于普通病例表現(xiàn)，此類患者并不需要 使用利巴韋林進行治療，只需進行常規(guī)治療后即可自愈，且多在1周內(nèi)痊愈，預(yù) 后良好。還有大概5%勺病例報道為重癥表現(xiàn)，尤其是小于 3歲

16、的兒童。其病情 進展迅速，癥狀為持續(xù)高熱、精神萎靡、嘔吐、全身無力、呼吸異常、循環(huán)功能 障礙，發(fā)病15天左右出現(xiàn)腦膜炎、腦炎（以腦干腦炎最為兇險）、腦脊髓炎、 肺水腫等，還有極少數(shù)病例病情危重，甚至可致死亡，存活病例亦可留有后遺癥。 對于此等患者需及時就診，對癥進行神經(jīng)系統(tǒng)受累治療、呼吸循環(huán)衰竭治療、恢 復(fù)期治療，不可耽誤病情。利巴韋林并不適用于常規(guī)的感冒發(fā)熱、流行性感冒及普通病例表現(xiàn)的手足口病。 但對于重癥的手足口病，利巴韋林仍不失為一個可選的良藥，針對現(xiàn)在尚無特異 性抗EV71病毒藥物，利巴韋林作為廣譜抗病毒藥物完全可以發(fā)揮其優(yōu)勢，幫助 患兒改善危重病證，盡早脫離危險。四、利巴韋林，用之前一定要三思1、能不用就不要用，相信沒有人會好好的沒事找藥吃，生病了找醫(yī)生看，如果 醫(yī)生開了這個藥，好好跟醫(yī)生溝通，商量是否有其他解決辦法。2、備孕期的男女，應(yīng)避免使用利巴韋林。如果確實需要使用利巴韋林，應(yīng)先證 實自己尚未懷孕，并在治療開始前、治療期間、停藥后至少6個月采取有效的避 孕措施。3、兒