侵襲性真菌病

1、 侵襲性真菌感染（侵襲性真菌感染（ifi） invasive fungal infection 侵襲性真菌病（侵襲性真菌?。╥fd） invasive fungal diseases 侵襲性：侵襲性：指真菌直接侵犯（非寄生、過敏和指真菌直接侵犯（非寄生、過敏和 毒素中毒）深部組織致組織病理損害毒素中毒）深部組織致組織病理損害?。翰。号R床疾病臨床疾病臨床特征（臨床表現(xiàn)）臨床特征（臨床表現(xiàn)）20022007 一、侵襲性真菌病定義的要點一、侵襲性真菌病定義的要點肺真菌病（肺真菌病（pulmonary mycosis）真菌引起的真菌引起的肺部疾病肺部疾病肺肺和和支支氣管真氣管真菌性菌性炎癥炎癥肺肺和和

2、支氣管支氣管真菌引起真菌引起相關(guān)病變相關(guān)病變比肺真菌感染定義更嚴(yán)格比肺真菌感染定義更嚴(yán)格真菌性真菌性肺炎肺炎或或支氣管炎支氣管炎以炎癥為以炎癥為主主侵襲性肺真菌病侵襲性肺真菌?。╥nvasive pulmonary mycosis, ipm）：指真菌直接侵：指真菌直接侵犯肺或支氣管引犯肺或支氣管引起的急、慢性感起的急、慢性感染性病理損害的染性病理損害的臨床疾病臨床疾病。非寄非寄生、過敏和毒性生、過敏和毒性反應(yīng)反應(yīng)abpa肉芽腫等肉芽腫等 侵襲性肺真菌病的定義侵襲性肺真菌病的定義 中華結(jié)核和呼吸雜志中華結(jié)核和呼吸雜志 20072007年年11 11月月侵襲性真菌病臨床病原真菌侵襲性真菌病臨床病原

3、真菌 條件致病菌條件致病菌 致病性雙相真菌致病性雙相真菌 念珠菌念珠菌 類酵母樣菌類酵母樣菌 組織胞漿菌組織胞漿菌 雙相樣菌雙相樣菌 曲霉菌曲霉菌 霉菌組霉菌組 球孢子菌球孢子菌 毛霉菌毛霉菌 接合菌接合菌 芽生菌芽生菌 隱球菌隱球菌 酵母菌酵母菌 馬尼菲青霉馬尼菲青霉 肺孢子菌肺孢子菌 卡氏肺孢子蟲卡氏肺孢子蟲 孢子絲菌孢子絲菌 鐮刀菌鐮刀菌 暗色真菌暗色真菌 毛孢子菌毛孢子菌 枝頂孢霉枝頂孢霉念珠菌侵入途徑和感染部位念珠菌侵入途徑和感染部位真菌侵入途徑真菌侵入途徑 外傷、燒傷外傷、燒傷 接觸、吸入接觸、吸入 常駐真菌條件致病常駐真菌條件致病 醫(yī)源性侵入醫(yī)源性侵入 三、三、ifd 診斷診斷要

4、點要點ifd 診斷模式診斷模式三種核心因素三種核心因素宿主危險因素宿主危險因素臨床特征臨床特征微生物學(xué)及病理組織學(xué)檢查結(jié)果微生物學(xué)及病理組織學(xué)檢查結(jié)果分級診斷分級診斷proven -確診確診probable-臨床診斷臨床診斷possible-擬診擬診 診斷的核心因素之一：診斷的核心因素之一： 發(fā)病發(fā)病 ( (宿主）危險因素宿主）危險因素發(fā)病危險因素發(fā)病危險因素 外周血白細胞10d。 體溫38或96h，經(jīng)積極的抗生素治療無效，經(jīng)積極的抗生素治療無效咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困難等胸部癥狀，以及肺部咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困難等胸部癥狀，以及肺部羅音或胸膜摩擦音等體征羅音或胸膜摩擦音等體征不

5、符合主要臨床表現(xiàn)的新出現(xiàn)的肺部浸潤影不符合主要臨床表現(xiàn)的新出現(xiàn)的肺部浸潤影主要臨床表現(xiàn)僅適用于特定真菌感染主要臨床表現(xiàn)僅適用于特定真菌感染ipa：halo sign、air-crescent、cavity肺孢子菌：彌漫性肺間質(zhì)浸潤肺孢子菌：彌漫性肺間質(zhì)浸潤+低氧血癥低氧血癥念珠菌、隱球菌、毛霉菌感染有何特征，沒有描述念珠菌、隱球菌、毛霉菌感染有何特征，沒有描述次要臨床表現(xiàn)缺乏特征性次要臨床表現(xiàn)缺乏特征性真菌感染之外也可出現(xiàn)真菌感染之外也可出現(xiàn)存在的問題存在的問題診斷的核心因素之三：診斷的核心因素之三： 微生物學(xué)檢查及組織病理學(xué)檢查微生物學(xué)檢查及組織病理學(xué)檢查有意義的微生物學(xué)檢查結(jié)果有意義的微生

6、物學(xué)檢查結(jié)果 氣管內(nèi)吸引物或合格痰標(biāo)本直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，且培養(yǎng)連續(xù)氣管內(nèi)吸引物或合格痰標(biāo)本直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，且培養(yǎng)連續(xù)2次次分離到同種真菌；分離到同種真菌； 支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性; 合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)新生隱球菌新生隱球菌; 乳膠凝集法檢測乳膠凝集法檢測隱球菌莢膜多糖抗原隱球菌莢膜多糖抗原呈陽性結(jié)果；呈陽性結(jié)果； 血清血清1，3-d-葡聚糖抗原檢測（葡聚糖抗原檢測（g試驗）連續(xù)試驗）連續(xù)2次陽性；次陽性； 血清半乳甘露聚糖抗原檢測（血清半乳甘露聚糖抗原

7、檢測（gm試驗）連續(xù)試驗）連續(xù)2次陽性。次陽性。侵襲性肺真菌病的分級診斷標(biāo)準(zhǔn)侵襲性肺真菌病的分級診斷標(biāo)準(zhǔn)mycologyclinical featureshost factors+=mycologyclinical featureshost factors+=tissueclinical features+=host factorsnegativeornot done=host factorsnegativeornot doneclinical features+=host factorsnegativeornot done+=host factorsmycologynonenone+中華醫(yī)學(xué)

8、會呼吸病分會中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會“肺真菌病診斷和治療專家共識肺真菌病診斷和治療專家共識” （2007年）年） 四四、 臨床臨床 ifd 防治要點防治要點1. 抗真菌藥選藥要點抗真菌藥選藥要點抗真菌藥物的分類抗真菌藥物的分類分類分類代表藥物代表藥物多烯類多烯類兩性霉素兩性霉素b、制霉菌素、制霉菌素唑類唑類氟康唑、伏立康唑氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑伊曲康唑、克霉唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑咪康唑、益康唑、酮康唑丙烯胺類丙烯胺類特比萘芬特比萘芬棘白菌素類棘白菌素類卡泊芬凈卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈其他其他灰黃霉素、灰黃霉素、5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶 常用抗真菌藥物第常用抗真菌

9、藥物第1代三唑類代三唑類安全性好，對大多數(shù)念珠菌有效，特別是白念最好安全性好，對大多數(shù)念珠菌有效，特別是白念最好對隱球菌很好對隱球菌很好克柔念珠菌和都柏林念珠菌對氟康唑天然耐藥克柔念珠菌和都柏林念珠菌對氟康唑天然耐藥光滑念珠菌對氟康唑的敏感性呈劑量依賴性光滑念珠菌對氟康唑的敏感性呈劑量依賴性對曲霉菌無效對曲霉菌無效對未采用唑類藥物預(yù)防、無曲菌病的癥狀和體征且屬發(fā)生對未采用唑類藥物預(yù)防、無曲菌病的癥狀和體征且屬發(fā)生曲菌病的低危患者，氟康唑是一個理想的選擇曲菌病的低危患者，氟康唑是一個理想的選擇氟氟 康康 唑唑 常用抗真菌藥物第常用抗真菌藥物第1 1代三唑類代三唑類抗菌譜廣，對念珠菌、隱球菌、組織

10、胞漿菌、牙生菌和曲抗菌譜廣，對念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、牙生菌和曲霉等均有效霉等均有效有膠囊、口服液和注射液等三種劑型，可序貫治療，膠囊有膠囊、口服液和注射液等三種劑型，可序貫治療，膠囊吸收差，口服液以羥丙基環(huán)糊精為助溶劑，生物利用度吸收差，口服液以羥丙基環(huán)糊精為助溶劑，生物利用度55%，空腹吸收快，有負性肌力作用，空腹吸收快，有負性肌力作用口服液和注射液的適應(yīng)癥口服液和注射液的適應(yīng)癥口咽部及食道念珠菌病口咽部及食道念珠菌病粒細胞減少發(fā)熱患者的經(jīng)驗治療粒細胞減少發(fā)熱患者的經(jīng)驗治療ifd的預(yù)防性治療。的預(yù)防性治療。伊曲康唑伊曲康唑 伏伏立康唑（立康唑（voriconazole） 具廣譜抗真菌作

11、用，包括所有念珠菌屬及曲霉菌、新型隱具廣譜抗真菌作用，包括所有念珠菌屬及曲霉菌、新型隱球菌、組織胞漿菌、球囊酵母菌等球菌、組織胞漿菌、球囊酵母菌等 適用于適用于 侵襲性曲霉病侵襲性曲霉病 氟康唑耐藥的嚴(yán)重的侵襲性念珠菌感染氟康唑耐藥的嚴(yán)重的侵襲性念珠菌感染（包括克柔念（包括克柔念 珠菌和光滑念珠菌）珠菌和光滑念珠菌） 新型隱球菌病新型隱球菌病 由足放線菌屬種和鐮刀菌屬種引起的嚴(yán)重真菌感染由足放線菌屬種和鐮刀菌屬種引起的嚴(yán)重真菌感染 免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的真菌感染免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的真菌感染 常用抗真菌藥物第常用抗真菌藥物第2代三唑類代三唑類2. ifd 臨床用

12、藥時機要點臨床用藥時機要點預(yù)防預(yù)防擬診擬診臨床診斷臨床診斷確診確診肺真菌病的分級治療原則肺真菌病的分級治療原則 確診（確診（proven） 治療應(yīng)參照指南并根據(jù)臨床病情輕重、相關(guān)器官功能對藥物的耐受程度等綜治療應(yīng)參照指南并根據(jù)臨床病情輕重、相關(guān)器官功能對藥物的耐受程度等綜合衡量后選擇藥物，不同真菌感染可選藥物與療程不同，合衡量后選擇藥物，不同真菌感染可選藥物與療程不同，治療應(yīng)至少持續(xù)達治療應(yīng)至少持續(xù)達到肺部病灶大部分吸收、空洞閉合到肺部病灶大部分吸收、空洞閉合 臨床診斷（臨床診斷（probable） 治療藥物的選擇和療程與確診病例基本相同治療藥物的選擇和療程與確診病例基本相同 擬診（擬診（po

13、ssible） 治療屬試驗性的，理論上應(yīng)治療屬試驗性的，理論上應(yīng)選擇強效、廣譜而不良反應(yīng)少的藥物選擇強效、廣譜而不良反應(yīng)少的藥物，以便盡快，以便盡快觀察治療反應(yīng)和避免不良反應(yīng)造成的傷害，但還應(yīng)結(jié)合其他因素綜合考慮。觀察治療反應(yīng)和避免不良反應(yīng)造成的傷害，但還應(yīng)結(jié)合其他因素綜合考慮。倘若倘若試驗性治療試驗性治療57d或必要時延長至或必要時延長至10d仍不見效，應(yīng)停止仍不見效，應(yīng)停止2007年年“肺真菌病診斷和治療專家共識肺真菌病診斷和治療專家共識”： 高?；颊吒呶；颊?ipm 臨床預(yù)防要點臨床預(yù)防要點一般預(yù)防一般預(yù)防 入住層流室 高保護性口罩 消毒污染物 藥物靶向預(yù)防藥物靶向預(yù)防smz-tmp:

14、預(yù)防肺孢子菌肺炎預(yù)防肺孢子菌肺炎氟康唑：預(yù)防白念等敏感念珠菌氟康唑：預(yù)防白念等敏感念珠菌伊曲康唑、伏立康唑：伊曲康唑、伏立康唑： 預(yù)防非白念和曲霉菌預(yù)防非白念和曲霉菌兩性霉素兩性霉素b：真菌廣譜預(yù)防：真菌廣譜預(yù)防宿主因素宿主因素 imp 的經(jīng)驗性治療要點的經(jīng)驗性治療要點（擬診治療（擬診治療）時機時機 達到擬診標(biāo)準(zhǔn)即開始抗真菌治療達到擬診標(biāo)準(zhǔn)即開始抗真菌治療目的目的 避免延誤治療導(dǎo)致病死率增加避免延誤治療導(dǎo)致病死率增加 仍起部分預(yù)防作用仍起部分預(yù)防作用更適用于以下人群更適用于以下人群（同時滿足以下條件）（同時滿足以下條件） 免疫損害免疫損害 不明原因發(fā)熱不明原因發(fā)熱 適當(dāng)?shù)膹V譜抗生素治療無效適當(dāng)

15、的廣譜抗生素治療無效抗真菌藥物的選擇抗真菌藥物的選擇 對白念強、安全和效價比等因素對白念強、安全和效價比等因素宿主因素宿主因素臨床特征臨床特征經(jīng)驗性治療經(jīng)驗性治療新觀念新觀念 經(jīng)驗治療針對針對臨床擬診，是臨床醫(yī)生較可把握的經(jīng)驗治療針對針對臨床擬診，是臨床醫(yī)生較可把握的 治療切入點；治療切入點； 經(jīng)驗性治療經(jīng)驗性治療對疾病本身是重要的，對預(yù)防也是重要的；對疾病本身是重要的，對預(yù)防也是重要的； 該切入點是該切入點是 ifd 治療和預(yù)防的較好統(tǒng)一治療和預(yù)防的較好統(tǒng)一； 因為是經(jīng)驗治療，所以要求廣覆蓋（包括白念、非白因為是經(jīng)驗治療，所以要求廣覆蓋（包括白念、非白 念和曲菌）。念和曲菌）。系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測

16、：系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測：每周每周2次真菌培養(yǎng)，或真菌抗原檢測，次真菌培養(yǎng)，或真菌抗原檢測，如果如果發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，立即開始抗真菌治療。發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，立即開始抗真菌治療。 積極早期治療要點積極早期治療要點 （先發(fā)治療）（先發(fā)治療） （針對臨床診斷的治療（針對臨床診斷的治療 ）宿主因素宿主因素臨床特征臨床特征病原依據(jù)病原依據(jù) 時機：符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)后時機：符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)后刻不容緩刻不容緩的抗真菌治療的抗真菌治療 選擇藥物：針對病原學(xué)檢查結(jié)果選擇藥物：針對病原學(xué)檢查結(jié)果 痰培養(yǎng)霉菌陽性痰培養(yǎng)霉菌陽性 復(fù)查痰培養(yǎng)陰性復(fù)查痰培養(yǎng)陰性 復(fù)查痰培養(yǎng)陽性復(fù)查痰培養(yǎng)陽性 定殖（定殖（colonization） 過路菌

17、過路菌, 不必治療不必治療 痰找霉菌孢子痰找霉菌孢子 痰找霉菌孢子痰找霉菌孢子 或菌絲陰性或菌絲陰性 或菌絲陽性或菌絲陽性 定期復(fù)查定期復(fù)查 侵襲性感染侵襲性感染 嚴(yán)密觀察嚴(yán)密觀察 （invasive infection） 易感因素易感因素 持續(xù)存在持續(xù)存在 正在祛除正在祛除 抗真菌治療抗真菌治療 抗真菌治療抗真菌治療 嚴(yán)密觀察、不必治療嚴(yán)密觀察、不必治療靜息狀態(tài)靜息狀態(tài)帶菌者帶菌者 按確診治療（針對性、目標(biāo)性治療）要點按確診治療（針對性、目標(biāo)性治療）要點 （針對確診）（針對確診） 即靶向治療。針對真菌種類進行特異性抗真菌治療。即靶向治療。針對真菌種類進行特異性抗真菌治療。藥物選擇參考藥物抗菌

18、譜和有關(guān)藥理學(xué)特點、真菌種類、藥物選擇參考藥物抗菌譜和有關(guān)藥理學(xué)特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等綜合權(quán)衡后選定。臨床病情和患者耐受性等綜合權(quán)衡后選定。宿主因素宿主因素臨床特征臨床特征病原依據(jù)病原依據(jù)組織病理組織病理早期積極治療早期積極治療經(jīng)驗治療經(jīng)驗治療靶向預(yù)防靶向預(yù)防一般預(yù)防一般預(yù)防確診治療確診治療多種措施多種措施高危因素特定藥物高危因素特定藥物預(yù)防與治療的統(tǒng)一預(yù)防與治療的統(tǒng)一嚴(yán)密監(jiān)視、把握時機嚴(yán)密監(jiān)視、把握時機原發(fā)或輕癥繼發(fā)原發(fā)或輕癥繼發(fā)ifd 用藥策略要點小結(jié)用藥策略要點小結(jié)抗真菌治療失敗的臨床因素抗真菌治療失敗的臨床因素給藥劑量不足給藥劑量不足藥物吸收障礙藥物吸收障礙藥物間相互作用藥物間相互作用患者不遵守治療方案患者不遵守治療方案局部感染部位處