藥劑學(xué)研究中常用的數(shù)學(xué)軟件

1、藥劑學(xué)研究中常用的數(shù)學(xué)軟件羊臻，王浩，侯惠民(藥物制劑國(guó)家工程研究中心，上海 200437)摘要：介紹了在藥劑學(xué)研究中應(yīng)用較廣泛的數(shù)學(xué)軟件，包括模擬仿真軟件、藥物動(dòng)力學(xué)軟件、曲線分析擬合軟件、繪圖軟件、數(shù)理統(tǒng)計(jì)分析軟件等的特點(diǎn)、功能、適用范圍及操作情況，并比較了同類軟件間的優(yōu)點(diǎn)和不足。關(guān)鍵詞：數(shù)學(xué)軟件；藥劑學(xué)；應(yīng)用中圖分類號(hào)：tp317文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：a文章編號(hào)：1001-8255(2006)03-0205-09隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅猛發(fā)展，各學(xué)科紛紛與計(jì)算機(jī)技術(shù)結(jié)合。如今藥物制劑的研究也離不開各類 數(shù)學(xué)軟件的輔助。一方面是與數(shù)學(xué)方法及計(jì)算機(jī)技 術(shù)的發(fā)展應(yīng)用密切相關(guān)，另一方面則是學(xué)科向縱深 發(fā)展的需要

2、。近年來，國(guó)內(nèi)外研究者開發(fā)了許多專用 及通用數(shù)學(xué)軟件，用于劑型設(shè)計(jì)、工藝過程優(yōu)化、分 析數(shù)據(jù)闡明(在質(zhì)量控制中模擬藥物分析過程)、生 物藥劑學(xué)(藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)、體內(nèi)外相關(guān)性 考察)、臨床藥學(xué) 1 、復(fù)雜數(shù)學(xué)方程的求解、建立 模型、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析、數(shù)據(jù)的圖形顯示、藥物 作用的預(yù)測(cè)及給藥方案設(shè)計(jì)等，有助于更快捷方便 地處理數(shù)據(jù)，減少實(shí)驗(yàn)次數(shù)和時(shí)間，提高研究效率。本文介紹了藥劑學(xué)研究中較常用的著名軟件， 包括模擬仿真軟件 m a t l a b ，藥物動(dòng)力學(xué)軟件 kinetica、winnonlin、3p97，曲線擬合及繪圖軟 件 si gma plo t、or igi n、cu rve

3、 ex per t、gr ap hpadp r i s m ，數(shù)理統(tǒng)計(jì)軟件 s ps s 等。1 模擬仿真軟件matlab是矩陣實(shí)驗(yàn)室(matrix laboratory)的縮寫，由 mathworks 公司推出，是世界上最著名的三大數(shù)學(xué)軟件之一，可用于數(shù)據(jù)分析、曲線加權(quán)擬合、數(shù)值 和符號(hào)計(jì)算、工程與科學(xué)繪圖、控制系統(tǒng)設(shè)計(jì)、數(shù)字圖象信號(hào)處理、建模、仿真、圖形用戶界面設(shè)計(jì)2。該軟件的特點(diǎn)是面向具體應(yīng)用的工具箱和模塊集眾多，其中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)工具箱(neural network toolbox)、曲線擬合工具箱(curve fitting toolbox)、統(tǒng)計(jì)工具箱(statistics toolbo

4、x)、最優(yōu)化工具箱(optimization toolbox)、simulink 模塊和小波分析可用于藥學(xué)的研 發(fā)。1.1 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial network neuron，ann) ann 是一種模擬人腦處理信息的程序，是人腦 的數(shù)字化模型，系由大量神經(jīng)元通過不同的權(quán)重相 互連接而成的網(wǎng)絡(luò)。每個(gè)神經(jīng)元都由3 部分組成，即輸入、數(shù)據(jù)處理、輸出( 見圖 1 ) 1 。 單個(gè)神經(jīng)元的處理能力很有限，但較多神經(jīng)元連接成網(wǎng)絡(luò)后就可精確處理相當(dāng)復(fù)雜的數(shù)據(jù)。ann 包括前向型網(wǎng)絡(luò)1(圖 2)、反饋型網(wǎng)絡(luò)、自組織與 lvq 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等3。一個(gè)經(jīng)過適當(dāng)訓(xùn)練的ann具有歸納全部數(shù)據(jù)的 能力，克服

5、了傳統(tǒng)人工智能方法對(duì)于模式、識(shí)別、非 結(jié)構(gòu)化處理的缺陷3。因此能解決數(shù)學(xué)模型或描述收稿日期：20 05-11-09作者簡(jiǎn)介：羊 臻(1982)，男，碩士研究生，專業(yè)方向：透皮給藥。tel611e-mail：yangzhen_sipioooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooprogress of gastrointestinal retentive microparticles systemfu tian-jiao1,2, liu jian-ping2, jin fang1*(1. shanghai institute of

6、pharmaceutical industry, shanghai 200437;2. dept. of pharmacy, china pharmaceutical university, nanjing 210009)abstract: the profiles and evaluation methods of gastro-floating microballoons, bioadhesive liposomes andpolymer microparticles are introduced. the progress of bioadhesive liposomes, micros

7、pheres and nanoparticles is emphasized.key words: multiple microparticles system; gastrointestinal retentiveness; bioadhesive; review等12將ann 用于緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性的研究中。以體外釋放度數(shù)據(jù)為輸入，血藥濃度數(shù)據(jù)為輸出，通過訓(xùn)練最終確定網(wǎng)絡(luò)的參數(shù)。經(jīng)訓(xùn)練后，輸入釋放 度數(shù)據(jù)即可預(yù)測(cè)血藥濃度。在反饋型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，輸 入所需血藥濃度也可得到相應(yīng)的體外釋放度。opara 等13利用ann研究了不同劑型維拉帕米在多個(gè)樣本 中的 a u c 、c ma x 、t m

8、a x 等參數(shù)，并根據(jù)這些結(jié)果 建立了優(yōu)化維拉帕米生物利用度的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。在制劑研究、生產(chǎn)中的應(yīng)用：處方中輔料的含x 1 、x 2 、x 3 ：輸入數(shù)據(jù) ；w 1 、w 2 、w 3 ：權(quán)重；y：輸出數(shù)據(jù)；：數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)化；：函數(shù)計(jì)算圖1 ann模型量、形狀、顆粒大小、工藝指標(biāo)( 壓力、溫度、強(qiáng)度等)都會(huì)對(duì)制劑的體外釋放特性產(chǎn)生極大的影響，但其關(guān)系無法用簡(jiǎn)單的數(shù)學(xué)模型描述。a n n 能較好地預(yù)測(cè)這種多變量非線性關(guān)系，解決制劑工 藝研究中復(fù)雜的多因素多水平優(yōu)化問題1，如處方 設(shè)計(jì)前藥物理化性質(zhì)考察、緩控釋制劑體外釋放數(shù) 據(jù)的預(yù)測(cè)和處方優(yōu)化14等。ann 可忽略其中復(fù)雜 的數(shù)學(xué)關(guān)系而模擬出較精確的結(jié)果

9、。輸入以前樣本 的數(shù)據(jù)，對(duì) ann 加以訓(xùn)練、測(cè)試，就能較準(zhǔn)確地 預(yù)測(cè)所需的參數(shù)值。wu 等15將 ann 用于硫酸沙丁 胺醇單室滲透泵片的處方設(shè)計(jì)，考察了羥丙甲纖維 素(hpmc)和聚乙二醇(peg)的含量及包衣膜厚度3 個(gè)影響因素。通過調(diào)整 ann 的參數(shù)，可預(yù)測(cè)滲透 泵的零級(jí)釋藥行為，選出優(yōu)化處方。takayama 等 16將 ann 用于透皮給藥劑型的設(shè)計(jì)，以促滲劑的 用量為輸入，透皮速率、透皮時(shí)滯、刺激性為輸 出，除時(shí)滯稍有出入外，其余預(yù)測(cè)結(jié)果均與實(shí)驗(yàn)值接 近。chen 等17考察了制劑的特性，如濕度、顆粒 大小、硬度等與生物利用度和崩解性能的關(guān)系，以指 導(dǎo)緩控制劑的設(shè)計(jì)。betz

10、等18研究表明，制粒過程x 1 、x 2 、x 3 、x 4 ：輸入數(shù)據(jù)；y 1 、y 2 ：輸出數(shù)據(jù)圖2 前向型網(wǎng)絡(luò)模型規(guī)則難以處理的控制過程問題。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有固有 的非線性特性，源于其近似任意非線性映射的能力。 這一特性有助解決非線性控制的問題。應(yīng)用ann 可 大大減少實(shí)驗(yàn)次數(shù)，縮短實(shí)驗(yàn)時(shí)間，僅用少量的數(shù)據(jù) 成功訓(xùn)練的網(wǎng)絡(luò)就能較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。ann 的程序可由 b 語言、fortran 語言、c 語言 等多種編程語言編寫，還有些專門軟件如 pythia4、 nnmodel5等。matlab 是一種面向科學(xué)與工程計(jì)算 的高級(jí)語言，允許用數(shù)學(xué)形式的語言編寫程序，比 basic、fortr

11、an 和 c 語言更接近人們書寫計(jì)算公式時(shí) 的思維方式，因此用matlab 編寫ann 程序猶如在演 算紙上排列公式與求解問題般簡(jiǎn)單，易學(xué)易懂3 。ann 在藥學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，如中藥材的分類識(shí) 別 6 、功效研究 7 ，構(gòu)效關(guān)系預(yù)測(cè)，復(fù)雜譜圖的 辨別、解析、色譜條件模型的建立 8 ；藥理毒理 分析9和統(tǒng)計(jì)分析，藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的測(cè)定；藥物 劑量與藥效的定量關(guān)系等10?，F(xiàn)在，ann 已成為 某些領(lǐng)域的一種常用優(yōu)化方法11，用來與其它分析 方法比較，間接驗(yàn)證其實(shí)驗(yàn)結(jié)果的正確性。在生物藥劑學(xué)研究中的應(yīng)用：藥物的體外釋放特 性與生物利用度的關(guān)系較難用一般的數(shù)學(xué)模型描 述。a nn 可模擬兩者非線性的相關(guān)

12、性，以體外釋 放數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)劑型的生物利用度；反之亦然。dowell中溫度上升和能量消耗的比率與所制顆粒的大小、表面情況、吸水性，主藥與輔料的溶解度有關(guān)，提出利用 a n n 來對(duì)制粒的生產(chǎn)過程進(jìn)行質(zhì)量控制。a g a t o n o v i c - k u s t r i n 等 19 利用 a n n 的遺傳算法(genetic algorithm)預(yù)測(cè)膠體劑型中表面活性劑的相 行為，從描述表面活性劑分子的21 個(gè)參數(shù)中篩選出 化學(xué)組成、親水親油平衡值、分子量、烴鏈長(zhǎng)度及其 分子量 5 個(gè)主要參數(shù)，再用 ann 聯(lián)系其與相行為的 關(guān)系，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為 8090。turkoglu 等20用 ann

13、的遺傳算法研究了對(duì)乙酰氨基酚片劑旋轉(zhuǎn)式壓片過程中 3 種黏合劑的用量對(duì)片劑的硬度、崩解時(shí)間和出模力等所產(chǎn)生的影響。在制劑分析、質(zhì)量檢查中的應(yīng)用：制劑分析中 常遇到多組分測(cè)定或有干擾組分的主成分測(cè)定等問 題，一般采用預(yù)分離手段處理，不僅操作復(fù)雜，且影 響測(cè)定準(zhǔn)確性。若不進(jìn)行預(yù)分離而直接分析，在多種 物質(zhì)存在時(shí)，圖譜上的峰形會(huì)重疊，數(shù)據(jù)會(huì)有偏差。 常規(guī)方法是分解圖譜，通過聯(lián)立多項(xiàng)式方程，求出各 個(gè)組分。但工作量大，且須對(duì)每個(gè)光譜峰進(jìn)行回歸 分析，很不方便。a nn 使用數(shù)學(xué)手段，可直接進(jìn) 行多組分分析，為多組分復(fù)方藥物分析提供了一種 新方法。如抗組胺藥雷尼替丁片中藥物會(huì)以兩種晶 形存在，若將其紅外

14、圖譜和 x- 衍射圖譜數(shù)據(jù)輸入 ann 進(jìn)行訓(xùn)練，就可較準(zhǔn)確地確定片劑中各晶形的 含量。采用經(jīng)典的反應(yīng)曲面法( r e s p o n s e s u r f a c e methodology，rsm)或多項(xiàng)回歸得到的 sd 和相對(duì) 誤差與 a nn 接近。且當(dāng)任一種晶體含量低至 2 時(shí)，ann 的準(zhǔn)確性比 rsm 高21。在其它方面的應(yīng)用：粉末的流動(dòng)性是劑型研究 的重要部分。利用自組織映射神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(self-organiz- ing feature map)研究輔料粉末的性質(zhì)與流動(dòng)性的關(guān) 系，以堆密度、扣實(shí)密度(ta pped bul k de nsit y)、 篩網(wǎng)直徑、顆粒平均直徑、長(zhǎng)

15、短徑比、圓整性、凸面 性(convexity)、顆粒密度這 8 個(gè)物理性質(zhì)為輸入，流速為輸出。此模型對(duì)流速的模擬精度較高，適于任何輔料的流動(dòng)性考察。且可設(shè)定其中4個(gè)性質(zhì)為最主 要參數(shù)，再由實(shí)驗(yàn)值擬合出輔料粉末流速的經(jīng)驗(yàn)方 程 2 2 。hplc分析中流動(dòng)相配比與保留時(shí)間也呈非線性 關(guān)系，所以亦可用 ann 優(yōu)化色譜條件23。用 ann 優(yōu)化氫氯噻嗪和阿米洛利的色譜條件，以流動(dòng)相 ph 和甲醇比例為輸入，容量因子為輸出，結(jié)果表 明預(yù)測(cè)值與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)較接近。ann 的結(jié)果優(yōu)于多項(xiàng) 線性逐步回歸方法 5 。ann 還可預(yù)測(cè)藥物累積透皮量。文獻(xiàn)5報(bào)道以 藥物分子量和油水分配系數(shù)為輸入，藥物透過量的 對(duì)數(shù)

16、值為輸出，擬合后線性相關(guān)系數(shù)為 0.997，大 大優(yōu)于多線性回歸分析法(mla)。lim 等24提出了 更復(fù)雜的以分子的三維數(shù)值，即偶極距、極化率、所帶 n、o、h 原子的電荷，這 5 個(gè)量為輸入來預(yù)測(cè)藥物透過量(輸出)，設(shè)計(jì)的3層反饋型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù) 測(cè)效果也優(yōu)于 mla。藥物治療存在個(gè)體差異。veng-pedersen10通過 ann以外推法預(yù)測(cè)阿芬太尼的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用和 對(duì)心率的影響。將30180min 內(nèi)藥物的給藥劑量與 藥效和心率的(輸出)為訓(xùn)練集，再用訓(xùn)練好的ann 外推隨后120min 內(nèi)藥物的效應(yīng)，結(jié)果表明預(yù)測(cè)效果 較好。當(dāng)然ann 作為一種新興的模擬仿真方法，也有 一定的缺陷

17、，如存在過度擬合的問題，即擬合得到的 數(shù)據(jù)未必符合實(shí)際。在選擇輸入的變量時(shí)，應(yīng)選擇主 要的、能反映實(shí)驗(yàn)本質(zhì)的變量；對(duì)于有突變的臨界 值，輸入的數(shù)據(jù)要全面、有代表性，并要在模擬后進(jìn) 行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。an n 在預(yù)測(cè)趨勢(shì)、估計(jì)含量、篩選 處方等方面具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)，但尚不能達(dá)到藥物分 析中定量測(cè)定的要求，因此在要求精確定量的含量 測(cè)定方面還不適用。利用 ann 編程，須了解矩陣 知識(shí)、ann 的基礎(chǔ)算法和處理輸入?yún)?shù)的技巧及實(shí) 際編程經(jīng)驗(yàn)，對(duì)問題的本質(zhì)也應(yīng)有透徹的理解。輸入數(shù)據(jù)的處理和算法的選擇不同，對(duì)網(wǎng)絡(luò)的性能、預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性有較大影響25。編程和驗(yàn)證的過程是相互結(jié)合的，須在編寫的過程中不斷調(diào)整權(quán)值、神

18、 經(jīng)元個(gè)數(shù)、層數(shù)、步長(zhǎng)和訓(xùn)練周期，以達(dá)到最小 的誤差和最好的擬合效果。1.2 simulink 模塊2simulink 模塊是 matlab 的一個(gè)附加組件，為用 戶提供了一個(gè)建模和仿真的工作平臺(tái)。適用于數(shù)學(xué)模型已知的系統(tǒng)仿真，由數(shù)學(xué)函數(shù)找到相應(yīng)的模塊，建立仿真模型，模擬線性與非線性系統(tǒng)、連續(xù)與非連續(xù)系統(tǒng)或其混合系統(tǒng)。此外，還提供圖形動(dòng)畫處理方 法，以方便用戶觀察系統(tǒng)仿真的整個(gè)過程。simulink模塊包含眾多子模塊庫和擴(kuò)展模塊庫，如連續(xù)模塊庫、離散模塊庫、函數(shù)與表格模塊庫、數(shù)學(xué)模塊庫、非線性模塊庫、信號(hào)與系統(tǒng)模塊庫等。1.3 小波分析 小波分析工具包可實(shí)現(xiàn)信號(hào)和圖象處理，對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行小波分

19、解、信號(hào)去噪和標(biāo)準(zhǔn)化處理，同時(shí)簡(jiǎn)化數(shù)據(jù)，尤其適用于 a n n 輸入數(shù)據(jù)的除噪，提高其準(zhǔn)確度和預(yù)測(cè)效果。1.4 其它加權(quán)擬合工具箱曲線擬合工具箱：對(duì)線性與非線性數(shù)據(jù)有通用 的最小二乘擬合能力。在此工具箱中，權(quán)值可以是與 數(shù)據(jù)相聯(lián)系的一個(gè)權(quán)向量，是參數(shù)設(shè)置中的一部分， 可通過 fitoptions 進(jìn)行設(shè)置。統(tǒng)計(jì)工具箱：其中 robustfit 函數(shù)具有加權(quán)自動(dòng)回歸的能力。robustfit 采用 robust 回歸對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬 合，其輸出為回歸系數(shù)，也可以進(jìn)行線性加權(quán)回歸。優(yōu)化工具箱：可利用其中最小二乘求解器lsqnonlin 和lsqcurvefit 函數(shù)實(shí)施加權(quán)最小二乘擬合2。2 藥物動(dòng)力

20、學(xué)軟件2.1 winnonlinwinnonlin 系美國(guó) pharsight 公司的產(chǎn)品，幾乎 可用于所有的藥代、藥效及非房室模型的分析。界 面友好，功能強(qiáng)大，與其它軟件兼容性較好。 win nonl in 有標(biāo)準(zhǔn)版、專業(yè)版、企業(yè)版 3 個(gè)版本。 標(biāo)準(zhǔn)版包含了藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)分析的各種工具，專業(yè) 版和企業(yè)版較標(biāo)準(zhǔn)版增加了幾個(gè)主要用于商業(yè)用途的 模塊。winnonlin 的配套軟件產(chǎn)品還有winnonmix 軟 件(用于群體藥動(dòng)學(xué)分析)和 pharsight trial simulator 軟件(用于藥物評(píng)價(jià)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的模擬)26。winnonlin 的最新版本是 4.1。其強(qiáng)大的功能表 現(xiàn)在：(

21、1)非房室模型分析：由血藥或尿藥濃度計(jì)算 a u c 0 n 、a u c 0 、c ma x 等藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)；還 可由穩(wěn)態(tài)值計(jì)算參數(shù)；在半對(duì)數(shù)圖中或由程序自動(dòng) 選擇終末消除相；auc 由線性或線性對(duì)數(shù)法積分所 得，并可計(jì)算任意終點(diǎn)的 a u c 等。(2)房室模型分析：處理各種非線性回歸問題， 估計(jì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；求解各種微分方程；模擬施以不 同用藥方案或?qū)⑺巹?dòng)學(xué)參數(shù)調(diào)整后的藥效變化； wi n n o n l i n 提供了非常廣泛的模型庫，包括藥代 (pk)模型、藥效(pd)模型、間接響應(yīng)模型及藥代 藥效聯(lián)合模型(pk/pd)等；用戶還可通過 asc 碼 或內(nèi)置的程序語言來自定義模型。(3

22、)描述統(tǒng)計(jì)學(xué)功能：可對(duì)輸入輸出的數(shù)據(jù)進(jìn) 行常規(guī)統(tǒng)計(jì)。除了描述性統(tǒng)計(jì)量外，還包括幾何均 數(shù)、調(diào)和均數(shù)、對(duì)數(shù)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差、百分?jǐn)?shù)、置信區(qū)間等。另外尚有加權(quán)的描述性統(tǒng)計(jì)，如平均偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差、標(biāo)準(zhǔn)誤差、變異系數(shù)、置信區(qū) 間的加權(quán)統(tǒng)計(jì)量。(4)方差分析和一般線性模型：能統(tǒng)計(jì)分析交 叉實(shí)驗(yàn)、平行實(shí)驗(yàn)和非平衡設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)。有回 歸協(xié)方差模型和方差分析模型。計(jì)算均數(shù)的加權(quán)平 方時(shí)，可用用戶自定義的誤差項(xiàng)進(jìn)行比較；計(jì)算 最小平方差，進(jìn)行參數(shù)估計(jì)和 f 檢驗(yàn)。還可計(jì)算 生物利用度的統(tǒng)計(jì)值，包括冪的計(jì)算、單雙側(cè) t 檢 驗(yàn)、最小平方差的變化速率。(5)工具箱：非參數(shù)的疊加，用于預(yù)測(cè)在給予 多次劑量后的穩(wěn)態(tài)血藥

23、濃度；半房室模型，給出作用 時(shí)間和血藥濃度后估計(jì)作用部位的血藥濃度；交叉 設(shè)計(jì)，用來計(jì)算每次給藥后的置信區(qū)間，估計(jì)直接關(guān) 系、殘數(shù)值和一段時(shí)期后的作用；用重疊法估計(jì)藥物 的釋放和轉(zhuǎn)移量，并由標(biāo)準(zhǔn)輸入的數(shù)據(jù)定量出藥物 的單位脈沖效應(yīng)。(6)數(shù)據(jù)輸入輸出、結(jié)果報(bào)告、圖形表達(dá)、腳 本處理：輸入輸出數(shù)據(jù)可與 excel 工作表兼容；可 用公式和函數(shù)建立和修改數(shù)據(jù)，導(dǎo)入導(dǎo)出 asc 和 ex ce l 文件，分類合并、剪切和粘貼數(shù)據(jù)文件等；可從基于開放式數(shù)據(jù)庫(odbc)中讀取或存儲(chǔ)數(shù)據(jù)。4.1 版本默認(rèn) sas 軟件中的轉(zhuǎn)移變量名文件，并可導(dǎo)入其圖形文件；結(jié)果報(bào)告由基于模板的“結(jié)果輸出 向?qū)А碑a(chǎn)生，將

24、輸入的數(shù)據(jù)和計(jì)算結(jié)果用不同的方式 顯示，并可在 word 或 excel 中使用；圖表中可顯示 數(shù)據(jù)，并可進(jìn)行編輯修改；內(nèi)置的腳本語言可使用戶 編寫重復(fù)的分析過程程序，快捷方便地分析那些僅 是數(shù)據(jù)改變的實(shí)驗(yàn)過程，并能自動(dòng)分析和報(bào)告。2.2 kineticakinetica 系 innaphase 公司產(chǎn)品，是一款強(qiáng)大、具有工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的用于藥動(dòng)藥效學(xué)數(shù)據(jù)分析、模擬及報(bào)告功能的軟件。kinetica以直觀的圖形界面使操作 和報(bào)告可在輕松、易于學(xué)習(xí)掌握的環(huán)境中完成。其功 能如下：(1)非房室模型分析(nca)：kinetica 提供了創(chuàng) 新性的 3 種 n c a ，即非靜脈給藥、靜脈推注和靜 脈滴注

25、給藥模型。輸入時(shí)間參數(shù)和血藥濃度后可計(jì) 算 a u c 、累積 a u c 、a u m c 、累積 a u m c 、相關(guān)系數(shù) r、選擇終末消除相的系數(shù) g，通過 nca 輔助步驟的圖形化點(diǎn)擊界面逐步進(jìn)行分析。輸入原始 數(shù)據(jù)創(chuàng)建 d a t as e t s 后，選擇、修正計(jì)算擬合方法， 觀察分析結(jié)果，做出藥動(dòng)學(xué)曲線，還可將結(jié)果導(dǎo)出至 windows 的應(yīng)用軟件。獨(dú)特的非房室模型和不同的 藥動(dòng)、藥效模型為處理群體數(shù)據(jù)提供了更多分析方 法。該軟件允許用戶自定義并保存計(jì)算得到的模 型，以便以后直接調(diào)用。(2)數(shù)據(jù)導(dǎo)入導(dǎo)出管理：數(shù)據(jù)輸入輔助系統(tǒng)能 將 asc 和 excel 文件轉(zhuǎn)換為行列數(shù)據(jù)源文

26、件，或 直接從 odbc、oracle 公司的數(shù)據(jù)庫和 watson 公司 的 d m pk / bi o a n a l y t i c a l l i m s 系統(tǒng)中導(dǎo)入數(shù)據(jù)。 kinetica 的宏處理可幫助用戶導(dǎo)入文件。所有的數(shù) 據(jù)和分析結(jié)果包括分析方法、算法、所形成的圖 形、統(tǒng)計(jì)信息、報(bào)告等全部?jī)?chǔ)存在一個(gè)單獨(dú)的文件 中，便于儲(chǔ)存及與其它數(shù)據(jù)進(jìn)行交換。被選中的數(shù) 據(jù)能以 asc 導(dǎo)出，或?qū)?word 和 exc el 中。(3)數(shù)據(jù)的分析與統(tǒng)計(jì)：kinetica 有 60 多種模 型，包括非房室模型、藥動(dòng)模型、藥效模型、藥動(dòng)藥 效模型、結(jié)合酶模型、透皮模型、體內(nèi)外相關(guān)性模型、 體外溶

27、出模型等。擁有廣泛的分析方法數(shù)據(jù)庫，包括 固有分析方法和能通過vb語言自編譯的分析方法。 前者可通過改變各參數(shù)值以滿足模擬需要，如修改 權(quán)重、房室數(shù)、auc 的默認(rèn)值等。而自定義方法可 由內(nèi)置的方法編譯器按考察需要設(shè)計(jì)。kinetica內(nèi)置 了生物等效性的統(tǒng)計(jì)模塊，包括方差分析、拉丁方實(shí) 驗(yàn)、非平衡模型、非參數(shù)檢驗(yàn)、兩組數(shù)據(jù)對(duì)比、描述 性統(tǒng)計(jì)量等。(4)群體藥動(dòng)學(xué)：kinetica 的一大特點(diǎn)是具有 群體藥動(dòng)學(xué)的分析功能。采用 e m ( e x p e c t a t i o n maximization)作為群體分析的算法。包含的多維搜 尋選項(xiàng)(multi-dimensional sear

28、ch option)能確定模型參 數(shù)和得到的隨機(jī)變量的關(guān)系。輸出結(jié)果包含以協(xié)方 差矩陣表示的群體均值和個(gè)體參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差。以上軟件的詳細(xì)信息還可在相關(guān)網(wǎng)站( h t t p : / / 和 )查 詢。2.3 3p87 和 3p97 程序 由中國(guó)數(shù)學(xué)藥理學(xué)會(huì)組織編寫dos界面的藥動(dòng)學(xué)軟件，在國(guó)內(nèi)應(yīng)用很廣。3p87 及其升級(jí)版 3p97程序可處理各種用藥途徑的線性和非線性藥動(dòng)學(xué)模 型，給出有關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及各種圖表的詳細(xì)結(jié) 果。兩者的特點(diǎn)及主要功能如下：(1)可處理不同房室數(shù)的靜脈推注、靜脈滴注 包括滴注期和(或)滴注后及非靜脈給藥(包括有或 無滯后時(shí)間)的各種線性和非線性藥動(dòng)學(xué)模型的時(shí)間 血濃數(shù)據(jù)

29、，計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，做出各種圖表。(2)自動(dòng)計(jì)算出可能的房室數(shù)、權(quán)重系數(shù)及并做出圖表。如計(jì)算加權(quán)剩余平方和、相關(guān)系數(shù)、確定系數(shù)、a ic 值、擬合優(yōu)度值、最大絕對(duì)誤差、最大相對(duì)誤差，進(jìn)行游程檢驗(yàn)和 f 檢驗(yàn)，做出藥 -時(shí)曲線圖、血藥濃度對(duì)數(shù) - 時(shí)間曲線圖、相關(guān)圖、誤差散點(diǎn)圖等，供用戶選擇最優(yōu)的房室模型、權(quán)重和算法。 (3)對(duì)多劑量組數(shù)據(jù)進(jìn)行批處理及統(tǒng)計(jì)分析。 (4)用戶可自定義房室模型、權(quán)重系數(shù)、計(jì)算方法、收斂精度、初始值等，便于藥動(dòng)學(xué)的科學(xué) 研究和分析探討。(5)自動(dòng)化程度較高：可自動(dòng)進(jìn)行線性和非線 性房室模型判別；自動(dòng)按加權(quán)殘數(shù)法計(jì)算各線性模 型的初值；自動(dòng)對(duì)多劑量組進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。給出 各

30、劑量組藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差及標(biāo)準(zhǔn)誤；自動(dòng)形成可長(zhǎng)期保存的標(biāo)題文件、輸入文件和輸出文件。(6)提供 12 種模型，其中 9 種屬于一級(jí)速率消除的線性房室模型，3 種屬于michaelis-menten 消除 的一房室非線性模型26 。3 曲線擬合和繪圖軟件3.1 sigmaplotsigmaplot 是 spss 公司推出的科學(xué)繪圖軟件，可為實(shí)驗(yàn)結(jié)果做出準(zhǔn)確的、高質(zhì)量的具有出版物水平的各種圖形和曲線(圖 3)。在作圖的同時(shí)進(jìn)行數(shù) 據(jù)分析，更好地表達(dá)研究結(jié)果。sigmaplot 還提供了 眾多的科學(xué)計(jì)算功能，如自動(dòng)計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)偏差、線性 回歸、置信區(qū)間、坐標(biāo)變換、非線性擬合等。sigmaplot

31、的功能和特點(diǎn)如下： (1)以工作表的形式處理數(shù)據(jù)：首先打開 newn ot e b oo k ，在 d a t a 中輸入數(shù)據(jù)，可按要求作出圖形、計(jì)算擬合方程，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并給出報(bào)告。圖3 sigmaplot軟件所得擬合曲線圖所有結(jié)果全保存在 n ot e b oo k 中，一目了然。(2)最大的特色是作圖準(zhǔn)確、圖形豐富，能達(dá) 到科技論文的要求。作圖操作容易、直觀，框選 數(shù)據(jù)后再選取所需圖形格式即可。圖形中可插入多 條水平和垂直軸，指定誤差值的方向。有 8 0 余種2d、3d 科技圖形。2d 圖表包括散點(diǎn)圖、線性圖、 面積圖、極坐標(biāo)圖、柱狀圖表、水平圖表、盒狀 圖、餅圖、等高線圖；3 d 圖

32、表包括散點(diǎn)圖、線性圖、網(wǎng)眼圖、柱狀圖。點(diǎn)擊圖形就可修改坐標(biāo)軸或圖形長(zhǎng)短、粗細(xì)、顏色等。圖形以 j p e g 等格 式存儲(chǔ)，還可在網(wǎng)上分享圖形與數(shù)據(jù)。(3)具有強(qiáng)大的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析功能，包括雙單 側(cè) t 檢驗(yàn)，f 檢驗(yàn)，曲線線性、非線性擬合，殘 留曲線，高斯累積分布等。其中線性擬合可從一次到 高次，得出各項(xiàng)參數(shù)值、相關(guān)系數(shù)，可盡量準(zhǔn)確 給出曲線上任一點(diǎn)的數(shù)值。提供從基本的統(tǒng)計(jì)到高 等的數(shù)學(xué)計(jì)算分析工具，內(nèi)建 100 組方程式，并結(jié) 合 excel 的分析功能。非線性擬合中，可選擇多種 擬合方程，如多項(xiàng)式擬合、峰形擬合、s 型擬合、 指數(shù)衰減、增加擬合、波形擬合、冪函數(shù)擬合、 對(duì)數(shù)擬合、三維擬合等

33、。如對(duì)所得擬合曲線仍不滿 意，可自定義方程進(jìn)行擬合，并自動(dòng)生成報(bào)告， 給出其各項(xiàng)參數(shù)值。(4)具有藥理學(xué)的求算功能：如求解酶的動(dòng)力學(xué)方程；藥物有效期的估算；配體結(jié)合( l i g a n dbinding)分析；標(biāo)準(zhǔn)曲線分析，主要是常用的 s 型 劑量響應(yīng)曲線、一次、二次多項(xiàng)式曲線擬合。(5)數(shù)據(jù)管理自動(dòng)化：sigmaplot 的宏指令可自 動(dòng)化管理復(fù)雜數(shù)據(jù)，最大化地提高效率，并將資料 即時(shí)轉(zhuǎn)化成圖形。sigmaplot ole(對(duì)象的連接與嵌 入)的功能可與其它的軟件如 word 和 excel 結(jié)合起 來。詳細(xì)信息還可在 ucts/sigmaplot/ 網(wǎng)站查詢。3.2 graphpad

34、prismgraphpad prism 是美國(guó) graphpad 公司的一款科 學(xué)圖形計(jì)算軟件，結(jié)合了生物統(tǒng)計(jì)、曲線擬合和科學(xué) 作圖功能，可輕松作出各種點(diǎn)狀圖、柱狀圖，陰 影圖，計(jì)算、分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，擬合曲線，選擇合 適的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。特別適合數(shù)據(jù)作圖和生命科學(xué)的分 析應(yīng)用。graphpad prism 所得圖形示例見圖 4。graphpad prism 的功能和特點(diǎn)如下： (1)操作非常簡(jiǎn)單，極易上手。打開該軟件界面就可看到導(dǎo)航圖框，data(數(shù)據(jù))、info(信息)、results(結(jié)果)、graphs(圖形)和 layout(版面)分別對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)處理的各個(gè)模塊。data 供輸入原始試驗(yàn)數(shù) 據(jù)；i

35、n fo 說明實(shí)驗(yàn)的備注內(nèi)容；res u l ts 顯示統(tǒng)計(jì) 分析的結(jié)果；g r a p h s 顯示所繪的圖形，并可對(duì)圖 形的各個(gè)組件如坐標(biāo)軸、線型、符號(hào)等進(jìn)行調(diào)整；圖4 graphpad prism軟件所得擬合曲線圖layout 可對(duì)打印的版面進(jìn)行調(diào)整。輸入數(shù)據(jù)后直接點(diǎn)擊此導(dǎo)航圖標(biāo)就能直接得到以上 5 個(gè)模塊的結(jié) 果。它們之間的切換十分便捷。(2)分析功能包括：曲線回歸，從方程庫中 選擇一個(gè)合適的方程(如指數(shù)衰減、增加函數(shù)，結(jié)合 的等溫線函數(shù)，s 型劑量反應(yīng)函數(shù)，4 次多項(xiàng)式，高 斯分布，冪級(jí)數(shù)，正弦函數(shù)等) 進(jìn)行曲線回歸擬 合。也可自定義高級(jí)方程，還能編寫如 i f- t h en 的

36、語句來擬合數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)分析功能，包括頻數(shù)分布、 t 檢驗(yàn)、柱狀統(tǒng)計(jì)、單雙向變量分析、存活曲線、 相關(guān)系數(shù)分析等。數(shù)據(jù)處理變換，如 x、y 值轉(zhuǎn) 換，數(shù)據(jù)的規(guī)范化，修飾數(shù)據(jù)等。模擬實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)， 可創(chuàng)造一組理論曲線，利用隨機(jī)散點(diǎn)模擬數(shù)據(jù)。(3)與 sigmaplot 相比，graphpad prism 無法做 出 3d 圖形，圖形種類和線性回歸模型較少。但功 能簡(jiǎn)單實(shí)用，尤其是操作非常簡(jiǎn)單方便，適合大多數(shù) 情況下的作圖、分析要求。3.3 originorigin是由美國(guó)microcal公司推出的一款用途廣 泛的作圖分析軟件，也是最好的作圖分析軟件之一。 該軟件提供了眾多的作圖模型，并具有強(qiáng)大的分析 能

37、力?？梢?asc 碼或二進(jìn)制碼的方式導(dǎo)入文件， 擁有 6 0 余個(gè)基本的圖形種類，快速作出 2 d 、3 d 圖、等高線及映象圖。origin 軟件的直觀分析工具提供了統(tǒng)計(jì)、曲線擬合、信號(hào)處理、峰分析等功能。o r i g i n 的強(qiáng)大之處還在于與 c 語言編程相結(jié) 合，并有 3 0 0 多個(gè)非房室模型功能。該軟件的作 圖、分析功能與 sigmaplot 相近，只是操作界面不 同。詳細(xì)信息還可在 網(wǎng)站 查詢。3.4 curveexpertcurveexpert 是一款曲線處理分析軟件，有超過3 0 種曲線模型，包括線性、非線性回歸，插入，凹線分析等?；貧w擬合有：線性組的擬合、指數(shù)組的擬合、冪

38、函數(shù)組的擬合、產(chǎn)量密度模型、增長(zhǎng)模型、s 曲線模型及其它模型。用戶也可更改多達(dá) 19 種參數(shù)來定義回歸模型。啟用 curvefinder 選項(xiàng)功能后，可在眾多曲線模型中選出最符合的模型。其動(dòng)態(tài)圖形曲線可實(shí)時(shí)反映曲線擬合的質(zhì)量。curvefinder 功 能界面見圖 5。詳細(xì)信息還可在 cast. net/curveexpert/ 網(wǎng)站查詢。4 spss 統(tǒng)計(jì)軟件4.1 軟件簡(jiǎn)介spss(statistical package for the social science)軟件由 s ps s 公司推出，是世界三大統(tǒng)計(jì)軟件之一。其功能幾乎涵蓋數(shù)理統(tǒng)計(jì)的方方面面，一經(jīng)推出，即大受歡迎，確立了個(gè)人用

39、戶市場(chǎng)第一的位置。spss 軟件的統(tǒng)計(jì)功能包括參數(shù)估計(jì)、假設(shè)檢圖5 curvefinder的功能界面驗(yàn)、非參數(shù)檢驗(yàn)、方差分析、回歸分析、相關(guān)分析、因子分析、聚類分析、判別分析、可靠性分 析等 2 7 。4.2 在藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用4.2.1 參數(shù)估計(jì)與假設(shè)檢驗(yàn)s p s s 軟件可用于參數(shù)估計(jì)、t 檢驗(yàn)、分布檢 驗(yàn)、方差齊性檢驗(yàn)、獨(dú)立性檢驗(yàn)和其它檢驗(yàn)，包 括 f 檢驗(yàn)、線性檢驗(yàn)、異常數(shù)據(jù)的判斷和處理。4.2.2 其它統(tǒng)計(jì)功能方差分析：通過方差分析，可研究不同因素及 其不同水平對(duì)事件的影響程度。包括單因素、雙因 素、多因素方差分析。如研究不同條件下各因素對(duì) 劑型體內(nèi)外各參數(shù)的影響。相關(guān)與回歸分析：

40、研究變量之間聯(lián)系緊密程 度，通過相關(guān)系數(shù)來衡量變量之間的相關(guān)程度，考 察結(jié)果是否與某個(gè)因素有關(guān)。包括一元線性相關(guān)與 回歸、多元線性相關(guān)、多元逐步回歸、邏輯回歸。 如建立分析方法中的線性考察。協(xié)方差分析：用來消除混雜因素對(duì)分析指標(biāo)的 影響，從而提高比較結(jié)果的精度。聚類分析：對(duì)樣品( 或指標(biāo)) 進(jìn)行聚類，選擇 相似程度最大的(距離系數(shù)最小或相關(guān)系數(shù)最大)的 樣品對(duì)作為一類；然后選擇相似程度次大的樣品對(duì) 再歸類，如此繼續(xù)。主成分分析：用較少的幾個(gè)綜合指標(biāo)來代替原來較多的指標(biāo)，這些較少的指標(biāo)既能綜合放映原來 較多指標(biāo)的信息，相互之間又是獨(dú)立無關(guān)的，綜合后 的指標(biāo)就稱為原指標(biāo)的主成分28 。5 結(jié)語數(shù)學(xué)

41、軟件的發(fā)展使得藥物制劑的研究向著科學(xué) 化、系統(tǒng)化方向發(fā)展，借助軟件的輔助，科研活動(dòng)變 得更富成效，更加深入。相信隨著科研人員對(duì)于軟件 應(yīng)用的逐步熟悉，藥物制劑的研究會(huì)到達(dá)一個(gè)新的 境界。參考文獻(xiàn)：1agatonovic-kustrin s, beresford r. basic concepts of artifi- cial neural network (ann) modeling and its application in pharmaceutical researchj. j pharmbiomed anal, 2000, 22:717-727.張 森, 張正亮. matlab 仿真

42、技術(shù)與實(shí)例應(yīng)用教程m. 北京: 機(jī)械工業(yè)出版社, 2004. 55-58, 243-277. 飛思科技產(chǎn)品研發(fā)中心. matlab6.5輔助神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析與 設(shè)計(jì)m. 北京: 電子工業(yè)出版社, 2003. 1-8.degim t, hadgraft j, iilbasmis s, et al. prediction of skin penetration using artificial neural network (ann) modeling j. j pharm sci, 2003, 92(3): 656-664.agatonovic-kustrin s, zecevic m, zivan

43、ovic l, et al. appli- cation of neural networks for response surface modeling inhplc optimizationj. anal chim acta, 1998, 36(1-3): 265-273.23456姚美村, 喬延江, 袁月梅, 等. 基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法的中藥功效歸類研究j.中國(guó)中藥雜志, 2003, 28(7): 689-691. 張東方, 沙 明, 楊松松, 等. 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在中藥領(lǐng)域中的 應(yīng)用現(xiàn)狀及前景j. 中草藥, 2003, 34(1): 89-91.srecnik g, debeljak z

44、, cerjan-stefanovic s, et al. optimiza- tion of artificial neural networks used for retention modelling in ion chromatographyj. j chromatogr a, 2002, 973(1-2): 47-59.huuskonen j. qsar modeling with the electrotopological state indices: predicting the toxicity of organic chemicalsj. chemosphere, 2003

45、, 50(7): 949-953.veng-pedersen p, modi nb. application of neural networks to pharmacodynamicsj. j pharm sci, 1993, 82(9): 918-926.vaithiyalingam s, khan ma. optimization and characteriza- tion of controlled release multi-particulate beads formulatedwith a customized cellulose acetate butyrate disper

46、sionj. intj pharm, 2002, 234: 179-193.dowell ja, hussain a devane j, et al. artificial neural net- works applied to the in vitro-in vivo correlation of an ex-tended-release formulation: initial trials and experiencej. jpharm sci, 1999, 88(1): 154-160.opara j, primozic s, cvelbar p. prediction of pha

47、rmacoki- netic parameters and the assessment of their variability in bioequivalence studies by artificial neural networksj. pharmres, 1999, 16(6): 944-948.sun y, peng y, chen y, et al. application of artificial neural networks in the design of controlled release drug deliverysystemsj. adv drug deliv

48、 rev, 2003, 55(9): 1201-1215.wu t, pan w, chen j, et al. formulation optimization tech- nique based on artificial neural network in salbutamol sulfateosmotic pump tabletsj. drug dev ind pharm, 2000, 26(2): 211-215.takayama k, takahara j, fujikawa m, et al. formula optimi- zation based on artificial

49、neural networks in transdermal drugdeliveryj. j controlled release, 1999, 62(1-2): 161-170.chen y, mccall tw, baichwal ar, et al. the application ofan artificial neural network and pharmacokinetic simulationsin t he de sig n of co ntr oll ed -re le ase d osa ge fo rmsj. j controled. release, 1999, 5

50、9: 33-41.betz g, burgin pj, leuenberger h. power consumption mea- surement and temperature recording during granulationj. int j pharm, 2004, 272(1-2): 137-149.agatonovic-kustrin s, alany rg. role of genetic algorithms and artificial neural networks in predicting the phase behaviorof colloidal delivery systemsj. pharm res, 2001, 18(7):1049-1055.turkoglu m, aydina i, murray m, et al. modeling of a roller- co mp act io n p roc es s u si ng ne ura l net wo rks an d gen et ic algorithmsj. eur j pharm biopharm, 1999, 4