兒科學(xué)教學(xué)課件：遺傳性疾病

1、遺傳性疾病遺傳性疾病 Genetic Disease 概述概述 所有妊娠中大約所有妊娠中大約2-3%2-3%是遺傳病，可導(dǎo)致以后的殘疾、是遺傳病，可導(dǎo)致以后的殘疾、 智力低下和早期死亡智力低下和早期死亡 新生兒出生缺陷約占活產(chǎn)嬰兒的新生兒出生缺陷約占活產(chǎn)嬰兒的1.3%1.3%，其中其中70%-70%- 80%80%為遺傳因素所致為遺傳因素所致 英國一項調(diào)查顯示英國一項調(diào)查顯示: :人口遺傳病患病率人口遺傳病患病率7979 從世界發(fā)展規(guī)律來看，當(dāng)一個國家或地區(qū)的嬰兒死從世界發(fā)展規(guī)律來看，當(dāng)一個國家或地區(qū)的嬰兒死 亡率降至亡率降至4040左右時（左右時（20042004年我國農(nóng)村為年我國農(nóng)村為24

2、.6,24.6, 城市為城市為10.110.1），出生缺陷和遺傳病就會成為顯著），出生缺陷和遺傳病就會成為顯著 問題。問題。 OMIMOMIM統(tǒng)計：已確定的單基因病統(tǒng)計：已確定的單基因病- -41744174種種（截至（截至20142014 年年8 8月月2020日日/statistics/entries /statistics/entries 遺傳病的定義遺傳病的定義 遺傳?。哼z傳病：Genetic diseaseGenetic disease，由遺傳物質(zhì)異，由遺傳物質(zhì)異 常改變所致的疾病常改變所致的疾病 遺傳?。哼z傳?。篒nherit

3、ed diseaseInherited disease，遺傳自上一，遺傳自上一 代的遺傳物質(zhì)異常所致疾病代的遺傳物質(zhì)異常所致疾病 Genetic disease Genetic disease Inherited disease Inherited disease 遺傳的分子基礎(chǔ)遺傳的分子基礎(chǔ) 染色體染色體 (46, XY/46, XX) chromosome DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)雙螺旋結(jié)構(gòu) 人類基因組人類基因組 human genome 30億個堿基對億個堿基對, 組成約組成約3萬個結(jié)構(gòu)基因萬個結(jié)構(gòu)基因 線粒體線粒體DNA DNA ( (mitochondrial DNA, mtDNA)mtDN

4、A) 線粒體線粒體DNADNA的結(jié)構(gòu)特征：的結(jié)構(gòu)特征： （1 1）含）含16569bp16569bp的雙鏈閉環(huán)的雙鏈閉環(huán)DNADNA分子分子 （2 2）編碼）編碼1313種蛋白質(zhì)（均是呼吸鏈復(fù)合物的亞單種蛋白質(zhì)（均是呼吸鏈復(fù)合物的亞單 位）、位）、2222種種t RNAt RNA、2 2種種r RNAr RNA mt DNAmt DNA突變率高，約為核突變率高，約為核DNADNA的的1010倍以上倍以上 遺傳性疾病分類遺傳性疾病分類 1、染色體病、染色體病chromosomal disorder 如如:Down syndorme 2、單基因病、單基因病 single mutant gene d

5、iseases 如如:遺傳代謝病遺傳代謝病 3、多基因病、多基因病polygenic diseases 如如:孤獨癥、孤獨癥、ADHA 4、線粒體病、線粒體病mitochondrial diseases 如：如： MELAS、Leigh 病病 遺傳性疾病提綱遺傳性疾病提綱 一、染色體病一、染色體病 21-21-三體綜合征三體綜合征 二、單基因病二、單基因病 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃?三、線粒體病三、線粒體病 MELAS MELAS綜合征綜合征 染色體病染色體病 chromosomal disorder 定義：由于染色體定義：由于染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所所 導(dǎo)致

6、的疾病。導(dǎo)致的疾病。 染色體病約有染色體病約有120余種余種 發(fā)病率發(fā)病率 0.5%1.0% 在早期自發(fā)性流產(chǎn)兒中，在早期自發(fā)性流產(chǎn)兒中，50%由于由于 染色體異常所致。染色體異常所致。 數(shù)目異常數(shù)目異常 abnormalities of chromosome number 增多增多 如：如：Down Syndrome, 21-三體三體 減少減少 如：如：Turner Syndrome, 45, X0 發(fā)生機制：染色體減數(shù)分裂或有絲分裂時不分離發(fā)生機制：染色體減數(shù)分裂或有絲分裂時不分離 而不能平均分配到而不能平均分配到2個子細胞內(nèi)。個子細胞內(nèi)。 結(jié)構(gòu)異常結(jié)構(gòu)異常 abnormalities o

7、f chromosome structure 缺失、易位、倒位、插入、環(huán)狀染色體、等臂染色體缺失、易位、倒位、插入、環(huán)狀染色體、等臂染色體 如：如： Cri-du-chat Syndrome， 5p- （貓叫綜合征）（貓叫綜合征） 發(fā)生機制：染色體發(fā)生斷裂發(fā)生機制：染色體發(fā)生斷裂 染色體病的病因染色體病的病因 染色體病的分類染色體病的分類 常染色體病常染色體病 1 22 號染色體異常號染色體異常 21-三體三體Down syndrome 5P- Cri-du-chat syndrome 性染色體病性染色體病性染色體異常性染色體異常 45, X0Turner syndrome (先天性卵巢發(fā)育不

8、全癥）先天性卵巢發(fā)育不全癥） 47, XXYKlinefelter syndrome （先天性睪丸發(fā)育不全癥）（先天性睪丸發(fā)育不全癥） 先天性卵巢發(fā)育不全癥先天性卵巢發(fā)育不全癥 Turner Syndrome Turner Syndrome 染色體核型：染色體核型：45，X 21-三體綜合征三體綜合征 ( Down Syndrome) 別名：唐氏綜合征、先天愚型別名：唐氏綜合征、先天愚型 常染色體畸變（第常染色體畸變（第21對染色體）對染色體） 小兒染色體病中最常見的一種小兒染色體病中最常見的一種 人類畸形中最常見的類型人類畸形中最常見的類型 60%的患兒在胎兒早期即夭折流產(chǎn)，活嬰的患兒在胎兒

9、早期即夭折流產(chǎn)，活嬰 中的發(fā)生率為中的發(fā)生率為1/600-800 21-21-三體綜合征的臨床表現(xiàn)三體綜合征的臨床表現(xiàn) 特殊面容：眼距寬、眼裂小、眼裂外側(cè)上斜、特殊面容：眼距寬、眼裂小、眼裂外側(cè)上斜、 塌鼻梁、伸舌、耳小低位、小頭塌鼻梁、伸舌、耳小低位、小頭 手寬厚、指短、小指內(nèi)彎手寬厚、指短、小指內(nèi)彎 體格發(fā)育遲緩、智力低下、骨齡落后體格發(fā)育遲緩、智力低下、骨齡落后 皮膚紋理皮膚紋理-通貫掌通貫掌 常伴先天性心臟病、泌尿道畸形等其他畸形常伴先天性心臟病、泌尿道畸形等其他畸形 免疫功能低下，易患各種感染免疫功能低下，易患各種感染 白血病的發(fā)生率較正常小兒高白血病的發(fā)生率較正常小兒高10-301

10、0-30倍倍 21-21-三體綜合征的診斷三體綜合征的診斷 -主要依靠染色體核型分析主要依靠染色體核型分析(karyotype analysis)(karyotype analysis) 21-三體型三體型 占占 95%, 核型為核型為 47 XX/XY， +21 雙親細胞核型正常雙親細胞核型正常 易位型易位型 占占 3%4%, 46XX/XY, -14, +t (14q；21q) 親代中有親代中有14/21易位染色體攜帶易位染色體攜帶者者 嵌合型嵌合型 占占 1%, 患者體內(nèi)有正常和患者體內(nèi)有正常和21-三體兩種細三體兩種細 胞系胞系, 核型為核型為46XX/47XX，+21 21-三體綜合

11、征的核型，三體綜合征的核型， 21三體型三體型 21-三體綜合征核型，三體綜合征核型， D/G易位型（易位型（ 14/21易位）易位） 21-三體綜合征核型，三體綜合征核型，G/G易位型（易位型（21/21易位）易位） 21-三體綜合征的治療三體綜合征的治療 早期教育與訓(xùn)練早期教育與訓(xùn)練 合理營養(yǎng)合理營養(yǎng) 合并癥的治療合并癥的治療 如：先天性心臟病手術(shù)矯正如：先天性心臟病手術(shù)矯正 甲低甲低-補充甲狀腺素補充甲狀腺素 胡一舟胡一舟 21-21-三體綜合征三體綜合征 發(fā)生染色體病的危險因素發(fā)生染色體病的危險因素 母親妊娠時年齡過大母親妊娠時年齡過大 放射線輻射放射線輻射 病毒感染病毒感染 化學(xué)污染

12、化學(xué)污染 遺傳因素遺傳因素 染色體核型分析的指征染色體核型分析的指征 1.畸形死胎畸形死胎 2.嬰兒和兒童嬰兒和兒童 多種先天畸形多種先天畸形 原因不明的智力運動障礙原因不明的智力運動障礙 外生殖器發(fā)育異常外生殖器發(fā)育異常 體格發(fā)育異常（身材矮小或巨大體格發(fā)育異常（身材矮小或巨大) 3.青春期青春期 青春期發(fā)育延遲青春期發(fā)育延遲 原發(fā)性閉經(jīng)原發(fā)性閉經(jīng) 矮小矮小 染色體微缺失染色體微缺失/重復(fù)重復(fù) 包括一組疾?。喝旧w上發(fā)生了微小的缺失或重包括一組疾?。喝旧w上發(fā)生了微小的缺失或重 復(fù)，一般小于復(fù)，一般小于5Mb，利用常規(guī)光學(xué)顯微鏡不能發(fā)，利用常規(guī)光學(xué)顯微鏡不能發(fā) 現(xiàn)現(xiàn) 又稱緊鄰多基因異常綜合征

13、（又稱緊鄰多基因異常綜合征（contiguous gene contiguous gene syndromesyndrome，CGSCGS）：數(shù)個相鄰的基因同時發(fā)生拷）：數(shù)個相鄰的基因同時發(fā)生拷 貝數(shù)的改變（缺失或重復(fù)）貝數(shù)的改變（缺失或重復(fù)） 患兒常見智力低下伴微小畸形患兒常見智力低下伴微小畸形 染色體微缺失染色體微缺失/ /重復(fù)的診斷方法重復(fù)的診斷方法 FISH (fluorescence in situ hybridization)FISH (fluorescence in situ hybridization)技術(shù)技術(shù)： 利用熒光標(biāo)記的利用熒光標(biāo)記的DNADNA探針與染色體進行雜交，分

14、析染探針與染色體進行雜交，分析染 色體的結(jié)構(gòu)色體的結(jié)構(gòu) 多重連接依賴的探針擴增（多重連接依賴的探針擴增（Multiplex ligation-Multiplex ligation- dependent probe amplificationdependent probe amplification，MLPAMLPA）法）法：在一：在一 個單反應(yīng)體系中完成多個核苷酸片段的擴增反應(yīng)并進個單反應(yīng)體系中完成多個核苷酸片段的擴增反應(yīng)并進 行熒光半定量分析，操作簡單，耗時短、成本低。雖行熒光半定量分析，操作簡單，耗時短、成本低。雖 不能用于確診亞端粒重組（仍需不能用于確診亞端粒重組（仍需FISHFISH驗

15、證），但仍然驗證），但仍然 是經(jīng)濟快速的篩查方法是經(jīng)濟快速的篩查方法 微陣列比較基因組雜交（微陣列比較基因組雜交（array-based comparative array-based comparative genomic hybridizationgenomic hybridization，array-CGHarray-CGH）：在同一反應(yīng)：在同一反應(yīng) 體系可同時檢測所有染色體片段的拷貝數(shù)改變，分辨體系可同時檢測所有染色體片段的拷貝數(shù)改變，分辨 率可小于率可小于1Mb1Mb，可同時發(fā)現(xiàn)亞端粒及中間重組，其缺，可同時發(fā)現(xiàn)亞端粒及中間重組，其缺 點為價格昂貴、陽性結(jié)果仍需其它方法驗證點為價格昂

16、貴、陽性結(jié)果仍需其它方法驗證 26 遺傳性疾病提綱遺傳性疾病提綱 一、染色體病一、染色體病 21-21-三體綜合征三體綜合征 二、單基因病二、單基因病 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃?三、線粒體病三、線粒體病 原因原因:染色體染色體 上單一基因或兩個等位基因上單一基因或兩個等位基因 突變突變 種類種類:現(xiàn)已確定的單基因病有現(xiàn)已確定的單基因病有4000余種余種 如如: 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃?線粒體病線粒體病 單基因病單基因病 single mutant gene diseases 單基因病的遺傳方式單基因病的遺傳方式 孟德爾遺傳孟德爾遺傳mendelia

17、n inheritance 常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳 autosomal recessive inheritance 如如: 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥, 肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃?常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳 autosomal dominant inheritance 如如: 家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥 X-連鎖隱性遺傳連鎖隱性遺傳 X-linked recessive inheritance 如如: Duchenne肌營養(yǎng)不良肌營養(yǎng)不良 X-連鎖顯性遺傳連鎖顯性遺傳 X-linked dominant inheritance 如如: 低血磷性抗維生素低血磷性抗維生素D佝僂

18、病佝僂病 Y-連鎖遺傳連鎖遺傳 Y-linked inheritance 如如: 無精子因子無精子因子 非孟德爾遺傳非孟德爾遺傳 線粒體病線粒體病 mitochondrial diseases 如如: 線粒體腦肌病線粒體腦肌病 (MELAS) 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 (phenylketonuria, PKU)(phenylketonuria, PKU) 本病是由于苯丙氨酸代謝途徑中酶缺陷本病是由于苯丙氨酸代謝途徑中酶缺陷 所導(dǎo)致的較為常見的常染色體隱性遺傳所導(dǎo)致的較為常見的常染色體隱性遺傳 病病 PKUPKU是遺傳代謝病和新生兒篩查領(lǐng)域最成是遺傳代謝病和新生兒篩查領(lǐng)域最成 功、最經(jīng)典的病種功、

19、最經(jīng)典的病種 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 46% 苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸羥化酶 苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 Phenylalanine 四氫生物蝶呤（四氫生物蝶呤（BH4） tyroxine 苯丙酮酸苯丙酮酸 多巴多巴 黑色素黑色素 多巴胺多巴胺 苯 乙 酸苯 乙 酸 去甲腎上腺素去甲腎上腺素 腎上腺素腎上腺素 苯丙氨酸的生化代謝途徑苯丙氨酸的生化代謝途徑 遺傳性高苯丙氨酸血癥的病因遺傳性高苯丙氨酸血癥的病因 1. 苯丙氨酸羥化酶缺乏苯丙氨酸羥化酶缺乏 (1) 苯丙酮尿癥（苯丙酮尿癥（PKU）：經(jīng)典型）：經(jīng)典型PKU，占，占95%以上以上 (2) 高苯丙氨酸血癥高苯丙氨酸血癥 2. 四氫生物蝶呤四氫生物

20、蝶呤(BH4)缺乏癥：異型缺乏癥：異型PKU，占，占1%5% 三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶 *四氫蝶呤合成酶四氫蝶呤合成酶 墨蝶呤還原酶墨蝶呤還原酶 四氫蝶呤還原酶四氫蝶呤還原酶 *二氫蝶啶還原酶二氫蝶啶還原酶 蝶呤蝶呤-4a-甲醇胺脫水酶甲醇胺脫水酶 PKU的遺傳特點的遺傳特點 常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳 父母為表型正常的雜合子父母為表型正常的雜合子(我國人群雜合子的我國人群雜合子的 比例為比例為1/601/30)，患兒為純合子，患兒為純合子 男女發(fā)病率大致相同男女發(fā)病率大致相同 苯丙氨酸羥化酶基因位于染色體苯丙氨酸羥化酶基因位于染色體12q22-24，由，由 13個外顯子

21、組成個外顯子組成, 全長約全長約90kb 世界范圍已報告了世界范圍已報告了400余種該基因突變余種該基因突變 愛爾蘭愛爾蘭1/4404 德國德國 1/6971 美國美國1/10059 日本日本1/73000 我國我國1/16500 PKU發(fā)病率發(fā)病率 PKU的臨床表現(xiàn)的臨床表現(xiàn) 神經(jīng)系統(tǒng)損害神經(jīng)系統(tǒng)損害 智力損害（進行性）：生后智力損害（進行性）：生后3-6月出現(xiàn)，如不治療將造成月出現(xiàn)，如不治療將造成 中度至極重度智力低下（中度至極重度智力低下（mental retardation) 近半數(shù)合并癲癇近半數(shù)合并癲癇(epilepsy)，其中嬰兒痙攣癥占，其中嬰兒痙攣癥占1/3 精神行為異常精神行

22、為異常: 煩躁、易激惹、多動等煩躁、易激惹、多動等 黑色素缺乏黑色素缺乏: 皮膚白皙、頭發(fā)黃、虹膜色澤變淺皮膚白皙、頭發(fā)黃、虹膜色澤變淺 (fair skin, blond hair) 常有鼠尿味常有鼠尿味 (mousy odor) : 尿和汗液中苯乙酸增多尿和汗液中苯乙酸增多 易合并濕疹、嘔吐、腹瀉易合并濕疹、嘔吐、腹瀉 PKU , 11月月 PKU , 1歲歲 PKU的診斷的診斷 1. 臨床表現(xiàn)與體征臨床表現(xiàn)與體征 Mental retardation epilepsy Fair skin, blond hair Mousy odor 值得注意的是患兒在新生兒期和嬰兒早值得注意的是患兒在新

23、生兒期和嬰兒早 期臨床表現(xiàn)不典型期臨床表現(xiàn)不典型 2、實驗室檢查、實驗室檢查 血苯丙氨酸測定血苯丙氨酸測定, 多在多在20 mg/dl以上以上 (正常正常2mg/dl) 部分患兒：尿三氯化鐵試驗部分患兒：尿三氯化鐵試驗陽性陽性 2, 4-二二 硝基苯肼試驗陽性硝基苯肼試驗陽性 血漿和尿液氨基酸、有機酸分析血漿和尿液氨基酸、有機酸分析 基因診斷基因診斷 輔助檢查輔助檢查: 智測、智測、EEG、頭顱、頭顱CT、MRI PKU的鑒別診斷的鑒別診斷 Differential diagnosis for PKU 1. 高苯丙氨酸血癥高苯丙氨酸血癥 （ hyperphenyalaninemia） 血血苯丙

24、氨酸濃度苯丙氨酸濃度420mg/dl 苯丙氨酸負荷試驗苯丙氨酸負荷試驗 phenylalanine loading test 2. 異型異型PKU （BH4 deficiency） 尿蝶呤譜分析尿蝶呤譜分析 urinary pterine analysis BH4負荷試驗負荷試驗 BH4 loading test 酶學(xué)分析酶學(xué)分析enzyme study 基因診斷基因診斷gene diagnosis 遺傳性高苯丙氨酸血癥的分類遺傳性高苯丙氨酸血癥的分類 分分 型型 原原 因因 癥癥 狀狀 治治 療療 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 苯丙氨酸羥化酶缺乏苯丙氨酸羥化酶缺乏 智力低下智力低下 飲食控制飲食控制

25、 （經(jīng)典型（經(jīng)典型PKU) 驚厥驚厥 黑色素缺乏黑色素缺乏 BH4缺乏缺乏 癥癥 四氫喋呤合成酶四氫喋呤合成酶 肌張力異常肌張力異常 BH4 （異型（異型PKU） 二氫喋啶還原酶二氫喋啶還原酶 驚厥、智力低下驚厥、智力低下 L-多巴多巴 三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶 黑色素缺乏黑色素缺乏 5-羥色氨酸羥色氨酸 5歲歲 BH4 缺乏癥缺乏癥 智力低下智力低下 癲癇癲癇 痙攣性癱瘓痙攣性癱瘓 PKU的治療的治療 - 低苯丙氨酸飲食低苯丙氨酸飲食 Institute a diet low in phenylalanine 1.限制天然蛋白質(zhì)攝入，控制苯丙氨酸攝限制天然蛋白質(zhì)攝入，控制苯丙

26、氨酸攝 入量入量 限制高蛋白食品，如：瘦肉、蛋類、魚蝦、限制高蛋白食品，如：瘦肉、蛋類、魚蝦、 奶類、谷物、豆類奶類、谷物、豆類 PKU的治療的治療 - 低苯丙氨酸飲食低苯丙氨酸飲食 2. 補充特殊蛋白質(zhì)補充特殊蛋白質(zhì) (1.5 - 3.0 g/kg.d) 低或無苯丙氨酸奶粉低或無苯丙氨酸奶粉 不含苯丙氨酸的特殊氨基酸粉不含苯丙氨酸的特殊氨基酸粉 PKU的治療的治療低苯丙氨酸飲食低苯丙氨酸飲食 3. 補充機體所需的苯丙氨酸，保證熱量、補充機體所需的苯丙氨酸，保證熱量、 維生素、礦物質(zhì)、微量元素維生素、礦物質(zhì)、微量元素 - 天然低蛋白食品天然低蛋白食品 如：如：母乳（苯丙氨酸含量相當(dāng)于牛奶的母乳

27、（苯丙氨酸含量相當(dāng)于牛奶的1/3） 蔬菜、薯類（紅薯、土豆）、水果蔬菜、薯類（紅薯、土豆）、水果 - 人工低蛋白食品人工低蛋白食品 淀粉面、低蛋白點心淀粉面、低蛋白點心 PKU的治療的治療 - 低苯丙氨酸飲食低苯丙氨酸飲食 4. 定期監(jiān)測血苯丙氨酸濃度與營養(yǎng)狀況，有定期監(jiān)測血苯丙氨酸濃度與營養(yǎng)狀況，有 計劃的調(diào)整食譜，使血苯丙氨酸濃度控制計劃的調(diào)整食譜，使血苯丙氨酸濃度控制 在適當(dāng)范圍（在適當(dāng)范圍（2-6 mg/dl） 各年齡階段蛋白質(zhì)、苯丙氨酸需要量及個各年齡階段蛋白質(zhì)、苯丙氨酸需要量及個 體耐受量不同體耐受量不同 5. PKU治療時間：至少到治療時間：至少到6歲，最好終生治療歲，最好終生治

28、療 PKU的預(yù)后的預(yù)后 取決于治療早晚和飲食控制取決于治療早晚和飲食控制 - 生后三個月內(nèi)開始治療者，智商平均可達生后三個月內(nèi)開始治療者，智商平均可達100 - 1歲以內(nèi)治療者，智商多在歲以內(nèi)治療者，智商多在60 以上以上 - 1歲后治療者，智商多在歲后治療者，智商多在60 以下以下 早期發(fā)現(xiàn)是挽救患兒的關(guān)鍵，新生兒篩查早期發(fā)現(xiàn)是挽救患兒的關(guān)鍵，新生兒篩查 是最根本的措施。已有是最根本的措施。已有30余個國家將此病列為余個國家將此病列為 法定篩查疾病。法定篩查疾病。 PKU的新生兒篩查的新生兒篩查 生后生后72小時，充分哺乳后小時，充分哺乳后 足跟血（足跟血（100微升）微升） Guthrie

29、 法法 干燥濾紙血片干燥濾紙血片 枯草桿菌增殖抑制試驗枯草桿菌增殖抑制試驗 我國篩查覆蓋率我國篩查覆蓋率10% 北京、上海、廣州篩查覆蓋率北京、上海、廣州篩查覆蓋率95% 肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃?Hepatolenticular Degeneration (Wilson disease ) -遺傳性銅蓄積性疾病遺傳性銅蓄積性疾病 肝豆?fàn)詈俗冃缘倪z傳與生化特點肝豆?fàn)詈俗冃缘倪z傳與生化特點 常染色體隱性遺傳病常染色體隱性遺傳病 人群致病基因攜帶率為人群致病基因攜帶率為1/90, 發(fā)病率為發(fā)病率為1/5萬萬 病因為病因為P型銅轉(zhuǎn)運型銅轉(zhuǎn)運ATP酶缺乏酶缺乏 致病基因致病基因 (ATP7B) 定位于

30、染色體定位于染色體13q14.3, 基因全長基因全長 80kb, 已發(fā)現(xiàn)至少已發(fā)現(xiàn)至少200種突變種突變 該基因的缺陷可導(dǎo)致銅經(jīng)膽汁排泄障礙及銅與脫輔該基因的缺陷可導(dǎo)致銅經(jīng)膽汁排泄障礙及銅與脫輔 基銅藍蛋白的結(jié)合障礙基銅藍蛋白的結(jié)合障礙 病人體內(nèi)銅蓄積，血清銅藍蛋白病人體內(nèi)銅蓄積，血清銅藍蛋白(ceruloplasmin)降低降低 肝豆?fàn)詈俗冃缘陌l(fā)病經(jīng)過肝豆?fàn)詈俗冃缘陌l(fā)病經(jīng)過 起病隱匿，個體差異大起病隱匿，個體差異大 發(fā)病年齡發(fā)病年齡360歲，兒童期和青年期發(fā)病者占多數(shù)歲，兒童期和青年期發(fā)病者占多數(shù) 發(fā)病及病程經(jīng)過與銅（發(fā)病及病程經(jīng)過與銅（copper)在體內(nèi)蓄積過程有關(guān)在體內(nèi)蓄積過程有關(guān) 無

31、癥狀期無癥狀期嬰幼兒時期嬰幼兒時期 肝損害期肝損害期學(xué)齡前成人學(xué)齡前成人 肝外癥狀期肝外癥狀期肝外臟器損害癥狀肝外臟器損害癥狀 神經(jīng)、血液、角膜、神經(jīng)、血液、角膜、 腎臟、骨骼、內(nèi)分泌等腎臟、骨骼、內(nèi)分泌等 肝豆?fàn)詈俗冃缘牟±砀淖兏味範(fàn)詈俗冃缘牟±砀淖?肝臟肝臟 早期肝細胞呈脂肪變性，以后可伴有碎片狀壞早期肝細胞呈脂肪變性，以后可伴有碎片狀壞 死，隨病程進展出現(xiàn)肝臟纖維化和肝硬化，與慢死，隨病程進展出現(xiàn)肝臟纖維化和肝硬化，與慢 性活動性肝炎相似。性活動性肝炎相似。 腦腦 主要病變在基底節(jié)區(qū)（殼核、蒼白球、尾狀主要病變在基底節(jié)區(qū)（殼核、蒼白球、尾狀 核），可有磚紅色的色素沉著、海綿樣變性。鏡核）

32、，可有磚紅色的色素沉著、海綿樣變性。鏡 下見神經(jīng)元減少、軸索變性、星形膠質(zhì)細胞增生。下見神經(jīng)元減少、軸索變性、星形膠質(zhì)細胞增生。 肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床表現(xiàn)肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床表現(xiàn) 1. 肝損害：肝損害：subacute or chornic heptitis, heptomegaly, cirrhosis 2. 神經(jīng)系統(tǒng)損害神經(jīng)系統(tǒng)損害 錐體外系癥狀：錐體外系癥狀：dysarthria, dystonia， intention tremor 智力倒退、行為異常智力倒退、行為異常 驚厥驚厥 seizure 肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床表現(xiàn)肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床表現(xiàn) 3. 溶血性貧血溶血性貧血: hemolysis

33、 4. 腎損害：腎損害：hematuria, protinuria 5. 骨關(guān)節(jié)損害骨關(guān)節(jié)損害: 骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)疼痛骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)疼痛 6. 角膜色素環(huán)角膜色素環(huán)（Kayser-Fleisher 環(huán)環(huán) ） 7. 其他其他: 內(nèi)分泌功能失調(diào)，女孩可有月經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)，女孩可有月經(jīng) 延遲或月經(jīng)失調(diào)延遲或月經(jīng)失調(diào) 肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃?頭顱頭顱MRI改變改變 肝豆?fàn)詈俗冃缘膶嶒炇覚z查肝豆?fàn)詈俗冃缘膶嶒炇覚z查 1.1. 血清銅藍蛋白降低血清銅藍蛋白降低 95%95%的患者降低，的患者降低，20%20%的雜合子也降低的雜合子也降低 2. 242. 24小時尿銅增高小時尿銅增高 正常人正常人50

34、100100g g/24h/24h 3. 3. 肝組織銅含量增加肝組織銅含量增加 正常肝銅含量正常肝銅含量20-4520-45g/g/克干重克干重 患者多患者多250 250 g/g/克干重克干重, ,部分部分雜合子也增高雜合子也增高 4. 4. 基因診斷基因診斷 肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷 臨床出現(xiàn)以下表現(xiàn)時應(yīng)考慮本病的可能臨床出現(xiàn)以下表現(xiàn)時應(yīng)考慮本病的可能 Clinical suspicion 1、原因不明的急性或慢性肝病、原因不明的急性或慢性肝病 2、錐體外系為主的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、錐體外系為主的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 3、Coombs試驗陰性的急性血管內(nèi)溶血試驗陰性的急性血管內(nèi)溶血 4、原

35、因不明的血尿、原因不明的血尿 5、原因不明的骨關(guān)節(jié)疼痛、原因不明的骨關(guān)節(jié)疼痛 肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷 符合以下符合以下4項中的任何項中的任何2項可確診：項可確診： 1、角膜、角膜K-F環(huán)陽性；環(huán)陽性； 2、血清銅藍蛋白降低；、血清銅藍蛋白降低； 3、 24小時尿銅小時尿銅 100100g g； 4 4、 肝組織銅含量肝組織銅含量250 g/250 g/克干重?？烁芍?。 肝豆?fàn)詈俗冃缘闹委煾味範(fàn)詈俗冃缘闹委?1、低銅飲食、低銅飲食減少銅攝入減少銅攝入 限制高銅食品，如動物內(nèi)臟、水生貝殼類、堅限制高銅食品，如動物內(nèi)臟、水生貝殼類、堅 果、巧克力、豆類、蘑菇等果、巧克力、豆類、蘑菇等

36、2、銅螯合劑、銅螯合劑促進銅排泄促進銅排泄 青霉胺（青霉胺（penicillamine)，合用維生素，合用維生素B6 曲恩?。ㄇ魍。╰rientine) 3、鋅鹽、鋅鹽減少銅吸收減少銅吸收 葡萄糖酸鋅、硫酸鋅葡萄糖酸鋅、硫酸鋅 4、對癥治療、對癥治療 左旋多巴、安坦左旋多巴、安坦 5、肝移植、肝移植 肝豆?fàn)詈俗冃缘念A(yù)后肝豆?fàn)詈俗冃缘念A(yù)后 未經(jīng)治療的患者癥狀不斷加重，最終死亡未經(jīng)治療的患者癥狀不斷加重，最終死亡 青霉胺等銅青霉胺等銅螯合劑的治療能阻止病情進展，螯合劑的治療能阻止病情進展， 早期治療可避免嚴重后遺癥早期治療可避免嚴重后遺癥 癥狀前早期診斷和治療可預(yù)防病損的發(fā)生癥狀前早期診斷和治療

37、可預(yù)防病損的發(fā)生 早期診斷和治療可使患者獲得與正常人早期診斷和治療可使患者獲得與正常人 相似的生活質(zhì)量和壽命相似的生活質(zhì)量和壽命 肝豆?fàn)詈俗冃缘倪z傳咨詢肝豆?fàn)詈俗冃缘倪z傳咨詢 對本病患者的同胞兄弟姐妹應(yīng)進行系對本病患者的同胞兄弟姐妹應(yīng)進行系 統(tǒng)檢查，以確定或最終除外本病統(tǒng)檢查，以確定或最終除外本病 遺傳代謝病的種類遺傳代謝病的種類 氨基酸氨基酸苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 碳水化合物碳水化合物 糖原累積癥糖原累積癥 有機酸有機酸 甲基丙二酸血癥甲基丙二酸血癥 尿素尿素先天性高氨血癥先天性高氨血癥 蛋白蛋白家族性高脂蛋白血癥家族性高脂蛋白血癥 脂質(zhì)脂質(zhì)尼曼尼曼- -匹克病匹克病 金屬金屬肝豆?fàn)詈俗冃裕?/p>

38、豆?fàn)詈俗冃?，MenkesMenkes病病 嘌呤嘌呤Lesch-NyhanLesch-Nyhan綜合征綜合征 色素色素卟啉病卟啉病 激素激素先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 遺傳性疾病提綱遺傳性疾病提綱 一、染色體病一、染色體病 21-21-三體綜合征三體綜合征 二、單基因病二、單基因病 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃?三、線粒體病三、線粒體病 MELASMELAS綜合征綜合征 線粒體病線粒體病 （Mitochondrial Diseases) 線粒體?。河捎诰€粒體功能異常所導(dǎo)致的一組疾病線粒體?。河捎诰€粒體功能異常所導(dǎo)致的一組疾病 既可以由線粒體既可以由線粒體DNA

39、(mtDNA)DNA(mtDNA)也可以由核也可以由核DNA(nDNADNA(nDNA） 缺陷所致缺陷所致 具有表型異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性具有表型異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性 2021-5-21 線粒體病的分類線粒體病的分類 呼吸鏈功能障礙（呼吸鏈功能障礙（Diseases of the Diseases of the mitochondrial respiratory chainmitochondrial respiratory chain） 線粒體蛋白轉(zhuǎn)入障礙（線粒體蛋白轉(zhuǎn)入障礙（Diseases caused Diseases caused by impaired mitochondrial prot

40、ein by impaired mitochondrial protein importimport） 線粒體動力學(xué)異常疾?。ň€粒體動力學(xué)異常疾?。―iseases Diseases caused by aberrant mitochondrial caused by aberrant mitochondrial dynamicsdynamics） 2021-5-21 呼吸鏈功能障礙呼吸鏈功能障礙 呼吸鏈功能障礙呼吸鏈功能障礙 線粒體線粒體DNADNA突變（突變（Mutations in mtDNAMutations in mtDNA）* * 核核DNADNA突變（突變（Mutations i

41、n nDNAMutations in nDNA） 編碼呼吸鏈亞單位基因突變編碼呼吸鏈亞單位基因突變 編碼輔助蛋白的基因突變編碼輔助蛋白的基因突變 基因組間通訊障礙基因組間通訊障礙 影響線粒體呼吸鏈脂質(zhì)環(huán)境的突變影響線粒體呼吸鏈脂質(zhì)環(huán)境的突變 2021-5-21 呼吸鏈構(gòu)成和功能呼吸鏈構(gòu)成和功能 2021-5-21 線粒體線粒體DNADNA 2021-5-21 線粒體是唯一的含有線粒體是唯一的含有 能自我復(fù)制的、多拷貝能自我復(fù)制的、多拷貝 環(huán)狀雙鏈環(huán)狀雙鏈DNADNA的細胞器的細胞器 線粒體線粒體DNADNA（mtDNAmtDNA） 長長16569bp16569bp，含，含3737個基個基 因（

42、因（2 2個個rRNArRNA基因基因, 22, 22 個個tRNAtRNA基因基因, 13, 13個結(jié)構(gòu)個結(jié)構(gòu) 基因編碼呼吸鏈酶亞單基因編碼呼吸鏈酶亞單 位）位） 線粒體線粒體DNADNA突變的遺傳特點突變的遺傳特點 母系遺傳（母系遺傳（maternal inheritancematernal inheritance） 異質(zhì)性異質(zhì)性( heteroplasmy( heteroplasmy） 閾值效應(yīng)（閾值效應(yīng)（threshold effectthreshold effect） 2021-5-21 線粒體線粒體DNADNA突變的遺傳特點突變的遺傳特點 母系遺傳（母系遺傳（Maternal in

43、heritanceMaternal inheritance） 受精卵中的細胞質(zhì)全部來自卵子，受精卵中的細胞質(zhì)全部來自卵子，精子的線粒精子的線粒 體基因被降解，因此體基因被降解，因此子代的子代的mtDNAmtDNA均來自母方均來自母方 線粒體線粒體DNADNA的的疾病均由母親傳給子代，不論男疾病均由母親傳給子代，不論男 女女均可受累；均可受累；不會由父親傳給子代不會由父親傳給子代 與與X X連鎖遺傳不同的是母系遺傳時兩性均等受連鎖遺傳不同的是母系遺傳時兩性均等受 累累 2021-5-21 線粒體線粒體DNA突變的遺傳特點突變的遺傳特點 異質(zhì)性異質(zhì)性( heteroplasmy( heteropl

44、asmy） 人體每個細胞都有數(shù)千個人體每個細胞都有數(shù)千個mtDNAmtDNA拷貝拷貝 。細胞分裂時細胞分裂時mtDNAmtDNA是是 隨機分配給子代細胞。在正常組織細胞，所有隨機分配給子代細胞。在正常組織細胞，所有mtDNAmtDNA分子是分子是 一樣的，此為同質(zhì)性一樣的，此為同質(zhì)性(homoplasmy)(homoplasmy)；致病性突變通常僅累；致病性突變通常僅累 及部分而非全部及部分而非全部mtDNAmtDNA，即野生型和突變型即野生型和突變型mtDNAmtDNA可存在于可存在于 同一細胞中，同一細胞中，此為異質(zhì)性此為異質(zhì)性(heteroplasmy)(heteroplasmy) 閾值

45、效應(yīng)（閾值效應(yīng)（threshold effectthreshold effect） 即即mtDNAmtDNA突變的表型依賴于突變的表型依賴于細胞、組織、機體中細胞、組織、機體中突變型與野突變型與野 生型生型mtDNAmtDNA基因組的相對比例，當(dāng)突變型基因組的相對比例，當(dāng)突變型mtDNAmtDNA基因組達到基因組達到 一定比例時，才有一定比例時，才有細胞、組織甚至機體細胞、組織甚至機體功能受損的表型出功能受損的表型出 現(xiàn)?，F(xiàn)。 2021-5-21 線粒體病的發(fā)病機制線粒體病的發(fā)病機制 基因突變造成線粒體氧化磷酸化酶的功能缺陷，基因突變造成線粒體氧化磷酸化酶的功能缺陷， 導(dǎo)致線粒體功能障礙，降低

46、了氧攝取、呼吸鏈的導(dǎo)致線粒體功能障礙，降低了氧攝取、呼吸鏈的 電子流以及電子流以及ATPATP合成，出現(xiàn)無氧代謝增加、氧自合成，出現(xiàn)無氧代謝增加、氧自 由基產(chǎn)生過多和細胞凋亡由基產(chǎn)生過多和細胞凋亡 導(dǎo)致線粒體病的遺傳缺陷包括線粒體基因的突變導(dǎo)致線粒體病的遺傳缺陷包括線粒體基因的突變 和核基因的突變和核基因的突變 mtDNAmtDNA突變所致的線粒體病不超過突變所致的線粒體病不超過10-15%10-15%，故大，故大 部分患者為核基因缺陷所致部分患者為核基因缺陷所致 2021-5-21 常見線粒常見線粒 體突變相體突變相 關(guān)綜合征關(guān)綜合征 2021-5-21 MELAS 綜合征綜合征 MELAS

47、(Mitochondrial encephalomyopathy with MELAS(Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes)lactic acidosis and stroke-like episodes)綜合綜合 征，又稱征，又稱線粒體腦病乳酸酸中毒卒中樣發(fā)作綜線粒體腦病乳酸酸中毒卒中樣發(fā)作綜 合征合征 mtDNA :3243 A mtDNA :3243 AG G 突變突變最常見，約占最常見，約占80%80% 2021-5-21 MELAS 綜合征綜合征臨床特點臨床特點 反復(fù)卒中樣發(fā)作（有反復(fù)卒中樣發(fā)作（有CTCT或或MRIMRI證實的腦局灶異常）證實的腦局灶異常） 至少以下兩條：至少以下兩條：智力發(fā)育落后智力發(fā)育落后、驚厥、驚厥、反復(fù)反復(fù)頭痛頭痛 以及以及嘔吐嘔吐 多在多在1515歲前起病歲前起病 生后數(shù)年內(nèi)僅表現(xiàn)為運動