痛風(fēng)的診治進(jìn)展-風(fēng)濕科

1、痛風(fēng)的診治進(jìn)展痛風(fēng)的診治進(jìn)展 痛痛風(fēng)臨床診療指南（2011）解讀12021/3/13痛風(fēng)與高尿酸血癥的定義流行病學(xué)臨床表現(xiàn)輔助檢查痛風(fēng)診斷治療方案及原則提 綱2021/3/13痛風(fēng)的定義持續(xù)、顯著的高尿酸血癥,在多種因素影響下,過飽和狀態(tài)的單水尿酸鈉（MSU）微小結(jié)晶析出,沉積于關(guān)節(jié)內(nèi)、關(guān)節(jié)周圍、皮下、腎臟等部位,引發(fā)急、慢性炎癥和組織損傷,出現(xiàn)臨床癥狀和體征。痛風(fēng)的屬性 代謝性疾病 Metabolic disease 風(fēng)濕性疾病 Rheumatic disease 晶體相關(guān)性疾病 Crystal related arthropathies 2021/3/13嘌呤代謝紊亂使 尿酸排泄減少尿酸產(chǎn)

2、生過多 高尿酸血癥 尿酸鹽晶體沉積 痛風(fēng)痛風(fēng)痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制2021/3/13痛風(fēng)異質(zhì)性的（痛風(fēng)異質(zhì)性的（heterogenous) )疾病疾病 痛風(fēng)性急性關(guān)節(jié)炎高尿酸血癥 痛風(fēng)石形成及慢性關(guān)節(jié)炎 腎臟病變:慢性尿酸鹽腎病 急性尿酸性腎病 泌尿系統(tǒng)尿酸性結(jié)石2021/3/13高尿酸血癥的定義高尿酸血癥（Hyperuricimia,HUA):是指37 時(shí)血清中尿酸含量男性超過416mol/L (7.0mg/dl);女性超過357mol/L(6.0mg/dl)。這個(gè)濃度為尿酸在血液中的飽和濃度,超過此濃度時(shí)尿酸鹽即可沉積在組織中,造成痛風(fēng)組織學(xué)改變。2021/3/13流行病學(xué)亞洲地區(qū)發(fā)病率逐年升高,

3、30歲以上的成年人高尿酸血癥的患病率為男件25.8,女性15.0,有11.5的男性和3的女性高尿酸血癥患者發(fā)展為痛風(fēng) （臺(tái)灣19911992）痛風(fēng)發(fā)病率逐年上升由0.34%(1998年上海） 1.33%（2004年南京）朱深銀朱深銀等等,醫(yī)藥醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)導(dǎo)報(bào),2006邵繼紅等邵繼紅等. 疾病控制雜志疾病控制雜志, 20042021/3/135-5-磷酸核糖磷酸核糖+ATP+ATP1-焦磷酸焦磷酸-5-磷酸核糖磷酸核糖腺苷酸腺苷酸次黃嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸鳥苷酸鳥苷酸黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸次黃嘌呤次黃嘌呤腺嘌呤腺嘌呤鳥嘌呤鳥嘌呤8-羥基腺嘌呤羥基腺嘌呤2,8-二羥基腺嘌呤二羥基腺嘌呤從頭合成從頭合成

4、補(bǔ)救合成補(bǔ)救合成降解降解PRPSHGPRTAPRTXORXORPRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 XOR 黃嘌呤氧化還原酶黃嘌呤氧化還原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 尿酸的產(chǎn)生尿酸的產(chǎn)生2021/3/13排出減少合成增加混合成年人的成年人的高尿酸血癥高尿酸血癥排出減少占排出減少占902021/3/13 無高尿酸血癥無痛風(fēng)無高尿酸血癥無痛風(fēng)高尿酸血癥是痛風(fēng)最重要的生化基礎(chǔ)尿酸鹽結(jié)晶沉積是高尿酸血癥的結(jié)果痛風(fēng)發(fā)生率與血尿酸水平顯著正相關(guān)2021/3/13高尿酸血癥高尿酸血癥痛風(fēng)痛風(fēng) 5%

5、18.8%高尿酸血癥發(fā)展為痛風(fēng)（遺傳因素和環(huán)境因素） 1%痛風(fēng)患者血尿酸始終不高 1/3急性發(fā)作時(shí)血尿酸不高 高尿酸血癥既不能確診也不能排除痛風(fēng) 高尿酸血癥生化類型 痛風(fēng)臨床疾病112021/3/13 無癥狀高尿酸血癥期 急性發(fā)作期 間歇發(fā)作期 慢性痛風(fēng)石病變期痛風(fēng)病程分期痛風(fēng)病程分期2021/3/13 痛風(fēng)最常見的、最初的臨床表現(xiàn)尿酸鈉沉積在關(guān)節(jié)滑膜、軟骨、骨、周圍軟組織尿酸鹽微結(jié)晶可趨化白細(xì)胞,吞噬后釋放炎性因子（如IL-1等）和水解酶導(dǎo)致細(xì)胞壞死釋放出更多的炎性因子引起關(guān)節(jié)軟骨溶解和軟組織損傷急性發(fā)作。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（Gouty arthritis)132021/3/13飲酒飲

6、酒 出血出血高嘌呤飲食高嘌呤飲食 急性痛（感染）急性痛（感染）創(chuàng)傷創(chuàng)傷 藥物藥物手術(shù)（術(shù)后手術(shù)（術(shù)后35天）天） 放療放療14痛風(fēng)急性發(fā)作誘因痛風(fēng)急性發(fā)作誘因啤酒含有豐富的嘌呤啤酒含有豐富的嘌呤2021/3/13痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎受累關(guān)節(jié)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎受累關(guān)節(jié)跖趾關(guān)節(jié)跖趾關(guān)節(jié) 膝膝足背足背 腕腕踝踝 指指足跟足跟 肘肘15關(guān)節(jié)周圍血管少，PH值低第一跖趾關(guān)節(jié)承受壓力大局部溫度低2021/3/13急急、快、重、快、重、單一、單一、非對(duì)稱非對(duì)稱第一第一跖趾關(guān)節(jié)多跖趾關(guān)節(jié)多見見數(shù)日數(shù)日可自行可自行緩解緩解（1 1周）周）反復(fù)發(fā)作反復(fù)發(fā)作, ,間期正常間期正常男性多見男性多見痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎臨床特點(diǎn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎臨

7、床特點(diǎn)雄激素使磷脂膜對(duì)尿酸結(jié)晶雄激素使磷脂膜對(duì)尿酸結(jié)晶有易感性有易感性雌激素正好相反，促進(jìn)腎臟雌激素正好相反，促進(jìn)腎臟排泄尿酸排泄尿酸162021/3/13反復(fù)發(fā)作逐漸影響多個(gè)關(guān)節(jié)反復(fù)發(fā)作逐漸影響多個(gè)關(guān)節(jié)大關(guān)節(jié)受累時(shí)可有關(guān)節(jié)積液大關(guān)節(jié)受累時(shí)可有關(guān)節(jié)積液最終造成關(guān)節(jié)畸形最終造成關(guān)節(jié)畸形痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎臨床特點(diǎn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎臨床特點(diǎn)2021/3/13慢性高尿酸血癥腎病: 微小的尿酸鹽晶體沉積于腎間質(zhì),導(dǎo)致慢性腎小管一間質(zhì)性腎炎。臨床表現(xiàn)為尿濃縮功能下降,出現(xiàn)夜尿增多、低比重尿等。急性高尿酸腎病:血及尿中尿酸水平急驟升高,大量尿酸結(jié)晶沉積于腎小管、集合管等處,造成急性尿路梗阻。最終出現(xiàn)少尿、無尿,急性腎功

8、衰竭。尿酸性腎結(jié)石:2025并發(fā)尿酸性尿路結(jié)石,尿中尿酸濃度增加呈過飽和狀態(tài),在泌尿系統(tǒng)沉積并形成結(jié)石。 。痛風(fēng)性腎病痛風(fēng)性腎病2021/3/13痛風(fēng)發(fā)作間歇期:此期為反復(fù)急性發(fā)作之間的緩解狀態(tài),通常無明顯關(guān)節(jié)癥狀,因此間歇期的診斷有賴于既往急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作的病史及高尿酸血癥。痛風(fēng)石形成:多發(fā)生于痛風(fēng)病程10年以上患者,是慢性期標(biāo)志。反復(fù)急性發(fā)作多年,受累關(guān)節(jié)腫痛等癥狀持續(xù)不能緩解。最常見關(guān)節(jié)內(nèi)及其附近,如軟骨、粘液囊及皮下組織處。典型部位是耳輪,也常見拇跖、指腕、膝肘等處。痛風(fēng)發(fā)作間歇期與痛風(fēng)石痛風(fēng)發(fā)作間歇期與痛風(fēng)石2021/3/13痛風(fēng)臨床表現(xiàn)2021/3/13X X線線骨質(zhì)骨質(zhì)破

9、壞破壞能譜能譜CTCT可直觀看到尿酸鹽結(jié)晶，此方法特異性可直觀看到尿酸鹽結(jié)晶，此方法特異性83.3%83.3%，敏感性，敏感性100%100%。血血尿酸、相關(guān)血脂、血糖尿酸、相關(guān)血脂、血糖尿尿尿酸、尿酸、PHPH值值關(guān)節(jié)液關(guān)節(jié)液鑒別晶體、炎性鑒別晶體、炎性組織學(xué)組織學(xué)檢查檢查尿酸鹽結(jié)晶尿酸鹽結(jié)晶輔助檢查212021/3/13 量量增多增多,外觀外觀白色白色 細(xì)胞細(xì)胞數(shù)增多數(shù)增多 結(jié)晶結(jié)晶偏振光顯微鏡偏振光顯微鏡下被白細(xì)胞下被白細(xì)胞吞吞 噬噬或游離、或游離、針狀、負(fù)性雙折光針狀、負(fù)性雙折光輔助檢查輔助檢查關(guān)節(jié)液檢測(cè)222021/3/13能譜CT2021/3/13 1、急性關(guān)節(jié)炎一次以上的發(fā)作 2

10、、1天內(nèi)炎癥達(dá)高峰 3、單關(guān)節(jié)炎發(fā)作 4、發(fā)紅復(fù)蓋關(guān)節(jié) 5、1MTP疼痛或腫脹 6、單側(cè)1MTP關(guān)節(jié)發(fā)作 7、單側(cè)跗關(guān)節(jié)發(fā)作 8、痛風(fēng)石（證實(shí)或可疑） 9、高尿酸血癥10、X線關(guān)節(jié)內(nèi)偏心性腫脹11、線皮質(zhì)下囊腫無侵蝕12、發(fā)作時(shí)關(guān)節(jié)液中MSUM微結(jié)晶13、發(fā)作時(shí)關(guān)節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性 須滿足至少須滿足至少6 6條或以上標(biāo)準(zhǔn)條或以上標(biāo)準(zhǔn) 臨床診斷臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)242021/3/13 2015 ACR/EULAR痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)總分8分即可診斷252021/3/13高尿酸血癥的治療高尿酸血癥的治療急性期急性期治療治療間歇期間歇期治療治療并發(fā)癥并發(fā)癥的治療的治療262021/3/13 改善生

11、活方式積極治療與血尿酸升高相關(guān)的代謝性危險(xiǎn)因素（高血脂癥、高血壓、高血糖、肥胖和吸煙）避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物（如噻嗪類利尿劑、環(huán)胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、煙酸等）應(yīng)用降低血尿酸的藥物（苯溴馬隆、丙磺舒、磺吡酮）高尿酸血癥的治療建議無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國(guó)專家共識(shí)2021/3/13高尿酸血癥的治療建議:飲食控制飲食控制: 低嘌呤飲食（ 特別要避免動(dòng)物內(nèi)臟、海鮮） 多吃新蔬菜,水果（豆類適量） 避免酒精飲料（ 特別要避免飲用啤酒） 多飲水:每日飲水量1.5升以上,保證每日尿量達(dá)2000-2500ml, 增加尿酸排泄?？梢杂美虻囊嬖静萁邓岵韬娃裁字鄟斫的蛩?少喝熱

12、性的飲料等。堅(jiān)持運(yùn)動(dòng),控制體重 無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國(guó)專家共識(shí)2021/3/13心血管疾病合并高尿酸血癥診治建議中國(guó)專家共識(shí)心血管疾病合并高尿酸血癥診治建議中國(guó)專家共識(shí) HUA治療目標(biāo)值:血尿酸357umol/L(6mg/dl)常規(guī)檢測(cè)血尿酸,盡早發(fā)現(xiàn)無癥狀HUA。所有無癥狀HUA患者均需進(jìn)行治療性生活方式改變,盡可能避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物。積極控制無癥狀HUA患者并存的心血管危險(xiǎn)因素。2021/3/13無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議流程圖 無癥狀高尿酸血癥無痛風(fēng)發(fā)作無心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病血清尿酸值9mg/dl以上藥物治療聯(lián)合生活指導(dǎo)血清尿酸值7-9mg/

13、dl生活指導(dǎo)3-6月 無效 藥物治療無痛風(fēng)發(fā)作但合并心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病 血清尿酸值8mg/dl以上藥物治療聯(lián)合生活指導(dǎo)血清尿酸值7-8mg/dl生活指導(dǎo) 3-6月 無效 藥物治療 危險(xiǎn)因素包括:高血壓,糖耐量異?；蛱悄虿?高脂血癥,代謝綜合征,心血管疾病包括:冠心病,腦卒中,心力衰竭,腎功能異常2021/3/13痛風(fēng)的治療痛風(fēng)的治療 遺傳因素家族易感性 （不可控）環(huán)境因素生活方式相關(guān) （可控）最佳治療方案 非藥物治療非藥物治療+ +藥物治療藥物治療2021/3/131. 迅速有效地緩解和消除急性發(fā)作癥狀2. 預(yù)防急性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)3. 糾正高尿酸血癥,促使組織中沉積的尿酸鹽晶體溶解,并防止

14、新的晶體形成,從而逆轉(zhuǎn)和治愈痛風(fēng)4. 治療其他伴發(fā)的相關(guān)疾病治療目的治療目的理想血尿酸值為理想血尿酸值為300 umol/L300 umol/L以下以下322021/3/13低低嘌呤飲食嘌呤飲食 多飲水多飲水 堿化尿液堿化尿液 急性期休息急性期休息 避免避免外傷外傷, ,受涼受涼, ,勞累勞累 避免使用影響尿酸排泄的藥物避免使用影響尿酸排泄的藥物 相關(guān)疾病的治療相關(guān)疾病的治療一般治療一般治療332021/3/132013年19601960年年20082008年年19671967年年19501950年年1313世紀(jì)世紀(jì)20092009年年FDAFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn): :非非布布司他片上市司他片上市 痛

15、風(fēng)/HUA的藥物治療史2021/3/13痛風(fēng)的防治靶點(diǎn)痛風(fēng)的防治靶點(diǎn)示意圖示意圖2021/3/13痛風(fēng)的治療策略與方案治療方案降尿酸治療期間預(yù)防急性發(fā)作非甾體抗炎藥物（NSAIDs）秋水仙堿全身和關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)激素終止急性發(fā)作降低升高的總尿酸池降尿酸治療362021/3/13急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療治療痛風(fēng)急性期禁用降尿酸藥:降尿酸藥物使血尿酸下降過快,促使關(guān)節(jié)內(nèi)痛風(fēng)石表面溶解,形成不溶性結(jié)晶而加重炎癥反應(yīng)。及早、足量使用,癥狀緩解后減停常用藥物 非甾體抗炎藥:依托考昔 糖皮質(zhì)激素:復(fù)方倍他米松,地塞米松 2021/3/13急性急性發(fā)作的新藥治療發(fā)作的新藥治療- IL-1阻斷阻斷劑

16、劑適于NSAIDs、秋水仙堿或激素?zé)o效的難治性急性痛風(fēng)或者有使用NSAIDs和秋水仙堿的禁忌阿那白滯素1(Anakinra)重組、非糖基化的人IL-1R拮抗劑，2009年批準(zhǔn)上市安全有效，應(yīng)用24h內(nèi)67%的痛風(fēng)患者癥狀緩解，治療5天后72.5%患者癥狀緩解用法：100mg 皮下注射，每天一次，連用3天。目前無痛風(fēng)適應(yīng)癥康納單抗2，3（canakinumab）全人源化抗IL-1單克隆抗體，2009年上市康納單抗50mg預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作效果優(yōu)于秋水仙堿每日0.5mg康納單抗150mg快速改善疼痛，降低了再次復(fù)發(fā)率用法：150mg 皮下注射，目前無痛風(fēng)適應(yīng)癥利納西普4（rilonacept）不僅阻

17、斷IL-1通路，同時(shí)與IL-1結(jié)合具有良好的耐受性382021/3/13間歇發(fā)作期及慢性期的降尿酸治療間歇發(fā)作期及慢性期的降尿酸治療在急性發(fā)作平息至少2周后開始降尿酸藥物從小劑量開始,逐漸加量。根據(jù)降尿酸的目標(biāo)水平在數(shù)月內(nèi)調(diào)整至最小有效劑量,長(zhǎng)期甚至終身維持。在開始使用降尿酸藥物同時(shí),服用低劑量秋水仙堿或NSAIDs至少1個(gè)月,預(yù)防急性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)。2021/3/131. 促進(jìn)尿酸排泄藥物:苯溴馬隆 腎功能正常,無泌尿系結(jié)石 加用碳酸氫鈉堿化尿液,以減少尿路尿酸鹽沉積的危險(xiǎn)2. 抑制尿酸合成藥物:別嘌呤醇 可引發(fā)嚴(yán)重的過敏反應(yīng),主要發(fā)生在最初使用的幾個(gè)月內(nèi),.包括:重癥多形紅斑大皰性、表皮壞死松

18、解、剝脫性皮炎等,死亡率很高。與HLA-B*5801陽性有關(guān)。40 安全安全合理合理選擇選擇降降尿酸藥尿酸藥2021/3/133. 促進(jìn)尿酸排泄藥物:非布司他非 嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑,降尿酸強(qiáng)于別嘌呤醇 2009獲得FDA批準(zhǔn),治療痛風(fēng)和高尿酸血癥 對(duì)于輕中度腎臟或肝臟損害的患者來說,劑量不需改變 一天一次的給藥方法,服用方便 針對(duì)特殊的患者類型,無需調(diào)量 缺點(diǎn):價(jià)格昂貴,不在醫(yī)保 41 安全安全合理合理選擇選擇降降尿酸藥尿酸藥2021/3/1342非布司他作用非布司他作用機(jī)制機(jī)制黃嘌呤氧化酶（XO）的活性部位通過鉬促進(jìn)底物（黃嘌呤）氧化。只有氧化型（Mo6+）的XO能夠催化此反應(yīng)。別嘌呤二醇僅能與Mo4+態(tài)結(jié)合。Mo4+態(tài)的酶易自發(fā)的轉(zhuǎn)化為Mo6+。非布司他與Mo4+和 Mo6+均能結(jié)合,降尿酸效果優(yōu)于別嘌醇。Uh M, et al. J Clin Rheumatol. 2011 Jun;17(4):204-6. 2021/3/1343非布司他作用非布司他作用機(jī)制機(jī)制黃嘌呤氧化酶（XO）的活性部位通過鉬促進(jìn)底物（黃嘌呤）氧化。只有氧化型（Mo6+）的XO能夠催化此反應(yīng)。別嘌呤二醇僅能與Mo4+態(tài)結(jié)合。Mo4+態(tài)的酶易自發(fā)的轉(zhuǎn)化為Mo6+。非布司他與Mo4+和 Mo6+均能結(jié)合,降尿酸效果優(yōu)于別嘌醇。Uh M, et al. J Clin