投肝膽疾病輔助治療藥物

1、1 一、肝病輔助治療藥 2 肝臟病變 肝臟病變 病毒、細(xì)菌、原蟲等病原體感染 因毒素、化學(xué)藥物的損害 遺傳基因缺陷所致代謝障礙 自身免疫抗體反應(yīng)異常 導(dǎo)致急慢性肝炎、肝硬化、肝性腦病及 肝細(xì)胞癌變 3 病毒性肝炎 病毒性肝炎的發(fā)病率高，危害最大 治療肝炎的藥物的研究較為落后 至今尚無理想的特效的病因性的治療藥物 來減輕肝臟的損傷、壞死或促進(jìn)肝細(xì)胞再生 4 保肝藥物 臨床上使用的肝病輔助治療藥物，即俗 稱的保肝藥物，可用作對癥治療 屬于維生素或肝臟代謝中所需的物質(zhì) 尚無確定的藥理試驗依據(jù)和嚴(yán)格的雙盲法 對照的臨床研究結(jié)論 5 6 聯(lián)苯雙酯 Bifendate 我國創(chuàng)制的肝炎治療的降酶藥物 OO

2、O O O OO O O O 7 結(jié)構(gòu)和化學(xué)名 4，4-dimethoxy-5，6，5，6- dimehtylenedioxy-2，2- dimethoxycarboxyl-biphenyl OO O O O OO O O O 4 56 2 8 發(fā)現(xiàn) 現(xiàn)代藥學(xué)方法 研究中藥五味子的 基礎(chǔ)上得到 治療肝炎的藥物 工程院士 9 五味子 10 五味子蜜丸和粉劑 中醫(yī)常用的滋補強壯藥 在20世紀(jì)70年代初，發(fā)現(xiàn) 五味子蜜丸和粉劑 有降低病毒性肝炎病人血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT） 的作用 能改善患者的癥狀 11 “五仁醇” 水煎劑無效 果仁的酒精提取物有降谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作 用，其他部分均無效 “五仁醇”片劑

3、上市 五味子仁的乙醇提取物制成 用于臨床治療慢性肝炎 確有降谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用 12 尋找五味子的有效成分 五味子乙醇提取物中分離到七種單體成分 均為木脂素類似物 O O O O O O 甲素甲素 O O O O O O 乙素乙素 O O O O O O 丙丙素素 O O O O O O OH 醇甲醇甲 13 五味子的有效成分 五味子甲素?zé)o效 其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙轉(zhuǎn)氨酶 降低 五味子乙素含量最高 O O OO O O 14 有效成分-先導(dǎo)化合物 7例慢性肝炎的試驗，療效較好 為開發(fā)合成新的抗肝炎藥物提供了先導(dǎo)化合物 O O OO O O 15 五味子丙素 在七種單體中，五味子丙素為

4、新分離出的單體， 有較好的降谷丙轉(zhuǎn)氨酶作用 含量僅占0.08% O O O O O O 16 五味子丙素的全合成 為確證其化學(xué)結(jié)構(gòu) 確證了五味子丙素的結(jié)構(gòu)為五味子丙素a體 不是最初認(rèn)定的結(jié)構(gòu) 后命名為五味子丙素體的結(jié)構(gòu) 進(jìn)行藥理研究 17 O O OO O O O O OO O O O O O O O O 五味子乙素 五味子丙素 體 五味子丙素 體 18 初步的藥理研究 五味子丙素的全合成難度大，不能提供樣品作 藥理研究 （10步） 把全合成中得的中間體和類似物共31個，進(jìn)行 初步的藥理研究 O O OO O O 19 次甲二氧基與降酶作用有 關(guān) 有16個化合物表現(xiàn)出肯定的降酶活性 苯環(huán)上有次

5、甲二氧基的有效物質(zhì)占15個 O O O O O O 20 進(jìn)一步的研究 選擇五味子丙素體的中間體Bifendate及二 苯乙烯作了進(jìn)一步的研究 通過臨床比較，放棄了二苯乙烯 21 得到新藥 Bifendate，發(fā)展為保肝藥物 化學(xué)結(jié)構(gòu)較簡單，合成易，利于生產(chǎn)，幾無毒性 盡管生物活性不是最高 于八十年代初在我國上市，供臨床使用 OO O O O OO O O O 22 研究開發(fā)歷程 1970 19751980198519901995 載入中國藥典載入中國藥典 開始研究五味子開始研究五味子 臨床試用臨床試用 合成合成Bifendate并發(fā)現(xiàn)并發(fā)現(xiàn) 該化合物的保肝作用該化合物的保肝作用研制滴丸成功研

6、制滴丸成功 上市上市 23 合成路線 聯(lián)苯為基本骨架 對稱的化學(xué)結(jié)構(gòu) HOOH O O O HOOH HO O O Br2 OO O O O CH2I2 OO O O O Br OO O O O OO O O O Cu DMF 24 理化性質(zhì) 有二種晶型 低熔點為方片狀晶體 高熔點為棱柱狀晶體 測定時可見部分轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象 在測定時需預(yù)熱到130再放入熔點管， mp.180183（兩種晶型的藥理作用相同） 25 鑒別 異羥肟酸鐵鹽試驗顯暗紫色 亞甲二氧基在濃硫酸作用下產(chǎn)生甲醛 后者能與變色酸成紫紅色 OO O O O OO O O O 26 鑒別 聯(lián)苯的特征紫外吸收帶 2781nm 用于定性和定量分

7、析 OO O O O OO O O O 定量分析：以乙醇為對照，按定量分析：以乙醇為對照，按 分子式分子式C C20 20H H1818O O1010的吸收系數(shù) 的吸收系數(shù) （E E1cm 1cm1% 1%） ）363363計算計算 27 劑型 片劑口服不易吸收 生物利用度約為20% 固體分散的滴劑 提高生物利用度 滴劑的劑量為片劑的三分之一時，臨床療 效無顯著差異 28 Bifendate的代謝途經(jīng) O OH OH HO O O OH OO O O O OO O O OO O O O OO O O O OO O O O OO OH O O 去甲聯(lián)苯雙酯 29 作用特點 適用于遷延性肝炎及長期

8、谷丙轉(zhuǎn)氨酶異 ?；颊?使血清丙氨酸氨基酶升高 有增強肝臟的解毒功能和肝保護作用 療效明顯 無明顯的副反應(yīng) 30 缺點 遠(yuǎn)期療效不鞏固 停止服藥后，部分病人的血清轉(zhuǎn)氨酶可上 升 但繼續(xù)服藥仍有效 OO O O O OO O O O 31 同類藥物 雙環(huán)醇 OO O O O OO O O O 我國人工合成抗肝炎新藥我國人工合成抗肝炎新藥“雙環(huán)醇雙環(huán)醇” ,一種結(jié)構(gòu)新穎的國家級一種結(jié)構(gòu)新穎的國家級 類抗肝炎新藥類抗肝炎新藥-雙環(huán)醇雙環(huán)醇。經(jīng)北京、上海多家醫(yī)院對。經(jīng)北京、上海多家醫(yī)院對500多例多例 慢性乙肝、丙肝患者進(jìn)行臨床療效觀察，表明該藥不但能降慢性乙肝、丙肝患者進(jìn)行臨床療效觀察，表明該藥不但能

9、降 低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶，而且具有一定抑制肝病毒低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶，而且具有一定抑制肝病毒 復(fù)制的作用，未發(fā)現(xiàn)明顯副作用。復(fù)制的作用，未發(fā)現(xiàn)明顯副作用。 OO O O O OO O OH 32 33 其它 “保肝”藥物 O O O HO OH OH 葡醛內(nèi)酯葡醛內(nèi)酯 OH HO OH OH O HO OH O HO OH 乳果糖乳果糖 OHO OHO OH O O OH O OH 2 2 3 3 水飛薊素水飛薊素 34 小結(jié) 重點藥物 聯(lián)苯雙酯 中藥現(xiàn)代化的一個范例 OO O O O OO O O O 35 謝謝！ 36 一、肝病輔助治療藥 37 38 五味子丙素 在七種單體中，五味子丙素為新分離出的單體， 有較好的降谷丙轉(zhuǎn)氨酶作用 含量僅占0.08% O O O O O O 39 鑒別 異羥肟酸鐵鹽試驗顯暗紫色 亞甲二氧基在濃硫酸作用下產(chǎn)生甲醛