抗生素的發(fā)展史.

1、 陜西師范大學(xué)遠(yuǎn)程教育學(xué)院 畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)） 論文題目抗生素的發(fā)展史及前景分析 姓 名賀容容 學(xué) 號(hào)61251310374001 專 業(yè)生物科學(xué) 批次/層次131專升本 指導(dǎo)教師 學(xué)習(xí)中心 陜西榆林橫山教師進(jìn)修學(xué)校 抗生素的發(fā)展史及前景分析 摘要 抗生素是微生物學(xué)史上最偉大的成就之一，回顧了擾生素的各個(gè)發(fā)展階 段和現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外的概況以及發(fā)展前景。同時(shí)，新抗生素的發(fā)現(xiàn)是無(wú)止境的。 目前，抗生素研究的領(lǐng)域和對(duì)象日益擴(kuò)大，抗生素科學(xué)正向廣度和深度發(fā)展。 抗生素的早期定義是微生物在新陳代謝過(guò)程中所產(chǎn)生，具有抑制它種微生物 生長(zhǎng)及活動(dòng)，甚至殺死它種微生物的一種化學(xué)物質(zhì)。而它的現(xiàn)代定義是由微 生物（包括細(xì)菌

2、、真菌、放線菌屬）或高等動(dòng)植物在生活過(guò)程中所產(chǎn)生的具 有抗病原體或其它活性的一類次級(jí)代謝產(chǎn)物，能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能 的化學(xué)物質(zhì)。 關(guān)鍵字抗生素發(fā)展史前景 弓I 言1 第一章抗生素的出現(xiàn)1 第二章抗生素的發(fā)展與繁榮2 第三章濫用抗生素的危害4 第四章國(guó)內(nèi)外對(duì)比及其前景分析4 結(jié)束語(yǔ)5 參考文獻(xiàn)5 抗生素是微生物的代謝產(chǎn)物，是山真菌、細(xì)菌或其他生物在繁殖過(guò)程中所產(chǎn)生的一 類具有殺滅或抑制微生物生長(zhǎng)的物質(zhì)，也可用人工合成的方法制造，用很小的劑量就能抑 制或殺滅病原微生物?？股氐姆N類已達(dá)兒千種，在臨床上常用的亦有兒百種，主要是從 微生物的培養(yǎng)液中提取的或者用合成、半合成方法制造，主要有以下兒種

3、分類：內(nèi)醸胺 類（主要包括青霉素類與頭泡菌素類等）、氨基糖貳類、四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)脂 類等兒類。 第一章抗生素的出現(xiàn) 很早以前，人們就發(fā)現(xiàn)某些微生物對(duì)另外一些微生物的生長(zhǎng)繁殖有抑制作用，把這種 現(xiàn)象稱為抗生。隨著科學(xué)的發(fā)展，人們終于揭示出抗生現(xiàn)象的本質(zhì)，從某些微生物體內(nèi)找 到了具有抗生作用的物質(zhì)，并把這種物質(zhì)稱為抗生素，如青霉菌產(chǎn)生的青霉素，灰色鏈絲 菌產(chǎn)生的鏈霉素都有明顯的抗菌作用。所以人們把山某些微生物在生活過(guò)程中產(chǎn)生的，對(duì) 某些其他病原微生物具有抑制或殺滅作用的一類化學(xué)物質(zhì)稱為抗生素。 由于最初發(fā)現(xiàn)的一些抗生素主要對(duì)細(xì)菌有殺滅作用，所以一度將抗生素稱為抗菌素。 但是隨著抗生素的不

4、斷發(fā)展，陸續(xù)出現(xiàn)了抗病毒、抗衣原體、抗支原體，棋至抗腫瘤的抗 生素也紛紛發(fā)現(xiàn)并用于臨床，顯然稱為抗菌素就不妥，還是稱為抗生素更符合實(shí)際了?？?腫瘤抗生素的出現(xiàn)，說(shuō)明微生物產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)除了原先所說(shuō)的抑制或殺滅某些病原微生 物的作用之外，還具有抑制癌細(xì)胞的增殖或代謝的作用，因此現(xiàn)代抗生素的定義應(yīng)當(dāng)為： 山某些微生物產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)，能抑制微生物和其他細(xì)胞增殖的物質(zhì)叫做抗生素。 細(xì)菌“導(dǎo)彈”有望代替抗生素 細(xì)菌之間相互拼殺所用的微小蛋白質(zhì)“導(dǎo)彈”有望在不久的將來(lái)代替治療疾病所用的 抗生素。研究該項(xiàng)技術(shù)的一個(gè)美國(guó)研究所希望能夠首先在治療動(dòng)物（如豬和雞）的常見病 方面取得突破。同時(shí)這個(gè)研究所也發(fā)現(xiàn)用這種

5、蛋白質(zhì)“導(dǎo)彈”能夠在食品無(wú)菌包裝和保存 方面做出突破。III于人體血原對(duì)抗生素的反應(yīng)存在一定的危險(xiǎn)，這種物質(zhì)的使用能夠降低 醫(yī)學(xué)的危險(xiǎn)性，且使用后沒(méi)有后遺物。 抗生素的早期定義是微生物在新陳代謝過(guò)程中所產(chǎn)生，具有抑制它種微生物主長(zhǎng)及活動(dòng)， 甚至殺死它種微生物的一種化學(xué)物質(zhì)。而它的現(xiàn)代定義是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放 線菌屬）或高等動(dòng)植物在生活過(guò)程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類次級(jí)代謝產(chǎn) 物，能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。現(xiàn)臨床常用的抗生素有微生物培養(yǎng)液液中 提取物以及用化學(xué)方法合成或半合成的化合物。同時(shí)，抗生素分為天然品和人工合成品， 前者曲微生物產(chǎn)生，后者是對(duì)天然抗生素進(jìn)行

6、結(jié)構(gòu)改造獲得的部分合成產(chǎn)品。 和許多其他藥物一樣，抗生素的使用比它的發(fā)現(xiàn)要早得多。早在兩千多年前我國(guó)漢朝, 人們就懂得用豆腐上的霉來(lái)治療皮膚上的瘡涼。距今一千年前，北魏賈思勰的齊民要術(shù) 記載治療腹瀉、下利的神曲，三白多年前天工開物中提到的丹曲，就是最早的抗生素 藥物了。在1877年，路易斯巴斯德和羅伯特科赫均注意到某些梭菌能抑制炭疽桿菌 的生長(zhǎng)。不過(guò)這樣的發(fā)現(xiàn)，除了在故紙堆中讓人偶爾心念一動(dòng)，對(duì)抗生素的發(fā)展沒(méi)能提供 什么實(shí)質(zhì)性的幫助。 1929年，在英國(guó)倫敦圣瑪麗醫(yī)院，弗萊明(Alexander Fleming)注意到實(shí)驗(yàn)室的葡萄球 菌培養(yǎng)皿中，其生長(zhǎng)速度被一種霉所抑制。弗萊明將觀察到的這一結(jié)

7、果發(fā)表在1929年的 學(xué)術(shù)期刊上，并把這種霉命名為青覆素(penicillin,盤尼西林)?？上У氖牵トR明沒(méi)有進(jìn)一 步了解青覆素的治療功效。而在1930年末，牛津大學(xué)的弗羅利(Howard waiter Florey)和 錢恩(Ernst Boris Chain)兩人首先將青霉素用于臨床，發(fā)現(xiàn)它對(duì)金黃色葡萄球菌感染有著顯 著的療效，能夠有效保護(hù)動(dòng)物體不受細(xì)菌感染的威脅。1940年8月24日，兩人在著名的 英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志柳葉刀上發(fā)表了有關(guān)的學(xué)術(shù)報(bào)告。曲此，第一代抗生素誕生。兒乎就在 同時(shí)，德國(guó)科學(xué)家首先進(jìn)行了用化學(xué)合成物治療病原菌的開拓性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，終于發(fā)現(xiàn)了能 殺死錐蟲、對(duì)梅毒螺旋體有效、但對(duì)人

8、體無(wú)害的“白浪多息”，即磺胺的前身?；前肪哂?強(qiáng)大的抑菌作用，它的研制成功挽救了無(wú)數(shù)人的生命。這是人類發(fā)現(xiàn)的笫一個(gè)可以對(duì)抗病 原菌的藥物，具有劃時(shí)代意義。為此，它的發(fā)明者也獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。但不 久，它的許多缺點(diǎn)就暴露了：比如，對(duì)鏈球菌雖然有很好的療效，但對(duì)其他細(xì)菌卻無(wú)能為 力。 青霉素和磺胺的前后出現(xiàn)，掀起了人們尋找抗菌藥物的熱潮。在他們中間，拉特格斯 大學(xué)(Rutgers University)的塞爾曼阿布拉翰瓦克斯曼(Selman Abraham Waksman, 乂一位諾貝爾獎(jiǎng)得主)所領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室，取得了最為輝煌的成就。在他工作的四十年中， 先后發(fā)現(xiàn)并合成了超過(guò)二十種抗生素(

9、其至抗生素這個(gè)概念都是他創(chuàng)造的)。瓦克斯曼的 成就不僅有數(shù)量，而且還有高度。1943年10月19 B,他的研究生艾伯特沙茨(Albert Schatz)成功的從灰鏈霉菌(Streptomyces griseus)中，提煉出了鏈霉素。并在1944年11 月20日首度經(jīng)山人體臨床試驗(yàn)證實(shí)，streptomycin可以治療肺結(jié)核病人。這就是第二個(gè)抗 生素一一鏈霉素的發(fā)現(xiàn)。鏈霉素幫助人類第一次控制了結(jié)核病這個(gè)兇險(xiǎn)的殺手，之后人們 發(fā)現(xiàn)，它還能治療鼠疫。鏈霉素雖然抗菌范用狹窄，但是征服的都是讓人談虎色變的大家 伙?；瘜W(xué)家們很快確定了鏈霉素的結(jié)構(gòu)：一個(gè)N-屮基葡萄糖胺通過(guò)鏈靄糖和一個(gè)鏈霉服相 結(jié)合的大分子

10、。人們按圖索驥，接著開發(fā)了一大批和鏈霉素藥理相同的抗菌藥物，它們都 具有類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此統(tǒng)稱為氨基糖昔類(aminoglycosides)。 第二章抗生素的發(fā)展與繁榮 以鏈霉素的發(fā)現(xiàn)為起點(diǎn)，科學(xué)家們乂從放線菌中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了金霉素、土霉素、四環(huán)素 等四環(huán)類抗生素，節(jié)那靄素、慶大霉素、新霉素、妥布霉素、小諾霉素等氨基糖甘類抗生 素，紅霉素、吉他毒素、螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，利福霉素 等安莎類抗生素，制霉菌素、兩性霉素B等多烯類抗霉菌抗生素。山此，抗生素的發(fā)展進(jìn) 入了黃金時(shí)代。而抗生素發(fā)展的黃金時(shí)代乂分為兩個(gè)時(shí)期：傳統(tǒng)抗生素的發(fā)展、半合成抗 生素的發(fā)展。 山細(xì)菌、霉菌或其它

11、微生物在生活過(guò)程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類物 質(zhì)。自1943年以來(lái)，青霉素應(yīng)用于臨床，現(xiàn)抗生素的種類已達(dá)兒千種。在臨床上常用的 亦有兒白種。其主要是從微生物的培養(yǎng)液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分類 有以下兒種： （-）內(nèi)酰胺類：青霉素類和頭抱菌素類的分子結(jié)構(gòu)中含有內(nèi)酰胺環(huán)。近年來(lái)乂有 較大發(fā)展，如硫酶素類（thienamycins）、單內(nèi)酰環(huán)類（monobactams）, B-內(nèi)酰酶抑制劑（B -lactamadeinhibitors）s 甲氧青霉素類（methoxypeniciuins）等。 （二）氨基糖貳:類：包括鏈霉素、慶大毒素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新

12、霉 素、核糖霉素、小諾毒素、阿斯霉素等。 （三）四環(huán)素類：包括四環(huán)素、土霉素、金霉素及強(qiáng)力霉素等。 （四）氯毒素類：包括氯霉素、甲颯毒素等。 （五）大環(huán)內(nèi)脂類：臨床常用的有紅霉素、白靄素、無(wú)味紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉 素、交沙毒素等、阿奇霉素。 （六）作用于G+細(xì)菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、萬(wàn)古霉素、桿菌肽等。 （七）作用于G菌的其它抗主素，如多粘菌素、磷霉素、卷毒素、環(huán)絲氨酸、利福平等。 （八）抗真菌抗生素：如灰黃毒素。 （九）抗腫瘤抗生素：如絲裂霉素、放線菌素D、博萊霉素、阿霉素等。 （十）具有免疫抑制作用的抗生素如環(huán)抱霉素。 臨床上應(yīng)用的抗生素有時(shí)存在以下一些問(wèn)題：耐藥菌

13、、過(guò)敬反應(yīng)、毒性較大、活性較 低等。所以人們通過(guò)進(jìn)一步的研究，獲得了半合成抗生素。 1959年，科學(xué)家由青霉素G通過(guò)酰胺酶裂解得到6-APA （6-基青霉烷酸）,再由此 得到各種半合成青霉素，包括耐青霉素酶的屮氧苯青霉素、耐酶可口服和注射的苯醴青霉 素、廣譜的氨茱青霉素等。真正將半合成抗生素推向黃金時(shí)期的是半合成頭抱菌素類抗生 素的出現(xiàn)。首先是山頭抱菌素C制得7-ACA （7-氨基頭泡烷酸），再111 7-ACA通過(guò)反應(yīng) 得到各種半合成頭抱菌素類抗生素。 除了這兩個(gè)比較突出的例子外，還有一些其它的抗生素被改造。如：半合成氨基糖昔 類：由卡那霉素經(jīng)改造得阿米卡星（丁胺卡那毒素）、阿貝卡星、地貝卡

14、星等。半合成大 環(huán)內(nèi)酯類：有乙酰螺旋霉素、羅紅霉素、阿齊霉素、屮紅霉素等。對(duì)紅霉素的結(jié)構(gòu)改造工作最為活躍，在臨床中具有較好療效，如羅紅、阿齊、屮紅等，因?yàn)樗鼈儽燃t霉素具有更 高的血藥濃度、更長(zhǎng)的半衰期和更好的生物利用度及獨(dú)特的抗菌范圍。四環(huán)類抗生素：從 土霉素和去中基金毒素改造為脫氧土毒素（強(qiáng)力霉素）和二中胺四環(huán)素?？鼓[瘤抗生素的 結(jié)構(gòu)改造：如何克服抗腫瘤抗生素的毒副作用是其結(jié)構(gòu)改造的主要口標(biāo)。如從柔紅霉素經(jīng) 結(jié)構(gòu)改造得阿霉素和表阿霉素，不僅將低原來(lái)的毒副作用，其劑量也有所降低，已成為癌 癥化療中首選藥物?？瓜x抗生素阿弗米丁的半合成產(chǎn)品依弗菌素已被作為殺蟲抗生素廣泛 應(yīng)用于農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)。 第三

15、章濫用抗生素的危害 名目繁多的抗生素今天已是醫(yī)院、藥房乃至家庭常備的藥物。然而，物極必反，過(guò)分 依賴于抗生素會(huì)對(duì)我們的身體造成嚴(yán)重危害。雖然抗生素的益處是顯而易見，不容置疑的, 但仍有些問(wèn)題是必須注意的，即副作用和產(chǎn)生抗體。 抗生素所產(chǎn)生的副作用從輕度皮疹到嚴(yán)重貧血，甚至休克、死亡。抗生素，特別是廣 譜抗生素的應(yīng)用，往往使體內(nèi)各處的敬感菌受到抑制，而使耐藥菌乘機(jī)在體內(nèi)繁殖生長(zhǎng)， 導(dǎo)致二重感染，這種感染亦稱“菌群失調(diào)癥”。也就是說(shuō)，原本想用抗生素殺滅致病菌， 結(jié)果反遭受更厲害的細(xì)菌感染。其中，耐藥性金黃色葡萄球菌和革蘭氏陰性桿菌是二重感 染的主要病源。二重感染的主要表現(xiàn)為腹瀉、發(fā)熱和口腔霉菌感染

16、。這些耐藥菌和特殊細(xì) 菌的感染是導(dǎo)致病人死亡的主要原因。山于抗生素應(yīng)用普遍存在著不合理的現(xiàn)象，國(guó)內(nèi)藥 物不良反應(yīng)的發(fā)生率一直處于較高的水平。一份來(lái)自藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的報(bào)表中顯 示，抗生素的不良反應(yīng)占了全部藥品不良反應(yīng)病例的一半。列外，廣譜抗生素的應(yīng)用使腸 道內(nèi)很多細(xì)菌受到抑制，這些細(xì)菌有些具有合成維生素B族和維生素K的能力，因此，菌 群失調(diào)后就可能導(dǎo)致維主素B復(fù)合物缺乏，病人可出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道癥狀?？股?的種類比較多，引起的不良反應(yīng)或者是嚴(yán)重的不良反應(yīng)涉及到了身體的每一個(gè)系統(tǒng)，所以 抗生素的合理使用是迫在眉睫需要解決的問(wèn)題。 對(duì)抗生素產(chǎn)生抗體即有了耐藥性，耐藥性的產(chǎn)生沒(méi)有嚴(yán)格的時(shí)間

17、，一般的規(guī)律是藥品使用 的頻率越高，耐藥情況的出現(xiàn)就越快。在泌尿系統(tǒng)感染治療中，U前世界上只有中國(guó)的病 人才會(huì)因用嗤諾酮類包括如環(huán)丙沙星、泰諾必妥等而出現(xiàn)耐藥情況，主要就是因?yàn)樗幤酚?量太大所致。如果人們?nèi)岳^續(xù)濫用抗生素，尤其是仍繼續(xù)濫用“高檔”抗生素，總有一天, 我們，或者我們的子孫后代將生活在一個(gè)瘟疫橫行卻無(wú)藥可救的悲慘世界中。 第四章 內(nèi)外對(duì)比及其前景分析: 近年來(lái)，世界抗生素市場(chǎng)的平均年增長(zhǎng)率約為8%,世界抗感染藥物市場(chǎng)銷售額為400 億美元，約占全球治療性藥物市場(chǎng)的10%。各類抗感染藥具體銷售惜況是：抗生素占世界 抗感染藥物市場(chǎng)的最大份額（約250億-260億美元）:抗病毒藥居第二位

18、（約55億-56億美元）; 第三位為抗真菌藥（40億-42億美元）；其余則為疫苗和抗原生動(dòng)物藥等抗感染藥小品種。 我國(guó)抗生素行業(yè)呈寡頭壟斷競(jìng)爭(zhēng)格局，原料藥的生產(chǎn)銷售在全球占較大比重，主要競(jìng) 爭(zhēng)對(duì)手是印度，但在高端產(chǎn)品上落后于發(fā)達(dá)國(guó)家?？股匦袠I(yè)在全球已是一個(gè)成熟行業(yè)， 近年來(lái)世界抗生素市場(chǎng)的年均增長(zhǎng)率約為8 %。 在中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)中，抗感染藥物已經(jīng)連續(xù)多年位居銷售額為200多億元人民幣，占全國(guó)藥 品銷售額的30%,全國(guó)6700國(guó)家藥品生產(chǎn)企業(yè)中，有1000多家生產(chǎn)各類抗生素，競(jìng)爭(zhēng)十 分激烈。 我國(guó)抗生素產(chǎn)品種類齊全，在抗生素和抗菌素領(lǐng)域，我國(guó)具有一定的比較優(yōu)勢(shì)的是青霉素、 四環(huán)素、氯靄素、土靄素、鏈霉素、螺旋霉素以及磺胺類產(chǎn)品，其中青霉素規(guī)模最大，我 國(guó)青霉素年產(chǎn)量超過(guò)2. 2萬(wàn)噸，約占全球市場(chǎng)的70%。由于我國(guó)自產(chǎn)頭泡菌素原料藥較 少，遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了需求，因而需大量進(jìn)口原料藥和制劑。 長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展趨勢(shì)看，由于抗生素療效確切、抑菌力強(qiáng)以及很少產(chǎn)生耐藥菌等優(yōu)點(diǎn)，今后 兒年抗生素有望成為臨床用藥中的主力，另?yè)?jù)國(guó)外報(bào)道，歐洲與美國(guó)的藥品市場(chǎng)銷售額合 計(jì)占國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)的70%,因?yàn)閬喼抟殉蔀槭澜缰饕纤幧a(chǎn)基地，并擁有強(qiáng)大的抗生素 生產(chǎn)能力，歐洲及美國(guó)的一些制劑生產(chǎn)商為了大大降低成本，擬將其所需的一些抗生素原 料藥生產(chǎn)轉(zhuǎn)移至中國(guó)、印度其至東南亞等人力成本較低的國(guó)家，按歐美標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的抗生素 原