胃腸道間質(zhì)瘤病理

關(guān)于胃腸道間質(zhì)瘤病理GIST概念的變遷

GIMT是指胃腸道所有非淋巴，非上皮的軟組織腫瘤，包括GIST、平滑肌腫瘤、神經(jīng)源性腫瘤以及少見的纖維母/肌纖維母細(xì)胞、脈管、脂肪源性腫瘤等。

GIST最常見，約占GIMT的70%左右。是消化道最常見的間葉源性腫瘤,長期以來一直被診斷為消化道平滑肌(肉)瘤或(惡性)神經(jīng)鞘膜瘤。第2頁,共45頁，2024年2月25日，星期天GIST概念的變遷1980年以前胃腸道的間質(zhì)瘤=平滑肌腫瘤年隨著免疫組化、電鏡及分子生物學(xué)的進展，

Mazur和Clark通過對以往的消化道間葉腫瘤進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)這組腫瘤既無平滑肌分化又無神經(jīng)源性分化的抗原表達(dá)和超微結(jié)構(gòu)，而是一種非定向分化的間質(zhì)瘤，于是首先將其命名為GIST。1998年GIST的分子研究有了重大突破，發(fā)現(xiàn)大部分GIST表達(dá)c-kit基因蛋白KIT（CD117），c-kit基因有功能獲得性突變，并與GIST組織的發(fā)生和細(xì)胞增殖有關(guān)，是GIST的特征性表現(xiàn)。在此前后，又發(fā)現(xiàn)GIST多數(shù)表達(dá)CD34而平滑肌瘤卻不表達(dá)，GIST的概念故而發(fā)生了重大改變。第3頁,共45頁，2024年2月25日，星期天GIST概念的變遷GIST特指胃腸道間葉腫瘤中c-kit基因蛋白表達(dá)陽性，組織學(xué)呈梭形和上皮樣細(xì)胞的腫瘤。

第4頁,共45頁，2024年2月25日，星期天GIST的組織起源Cajal細(xì)胞（IntestinalcellofCajal,ICC）主要存在于胃腸道固有肌層和肌間神經(jīng)叢中，在胃腸道壁形成復(fù)雜的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)；能調(diào)節(jié)腸蠕動，調(diào)節(jié)神經(jīng)和平滑肌的神經(jīng)傳達(dá)，故又稱為胃腸道起搏細(xì)胞。其與GIST腫瘤細(xì)胞有著共同的免疫表型和超微結(jié)構(gòu),均有KIT、CD34和波形蛋白（vimentin）陽性染色。但也有不向任何方向分化、完全是未分化的GIST，部分病例表達(dá)肌性標(biāo)記。因此目前認(rèn)為GIST起源于ICC或向ICC分化的原始間葉細(xì)胞（幼稚干細(xì)胞）。

第5頁,共45頁，2024年2月25日，星期天GIST的分子生物學(xué)研究

c-KIT活化PDGF-RBCR-ABL融合蛋白染色體臂1p、14q、22q缺失惡性的還有9p缺失，8q、17q等擴增第6頁,共45頁，2024年2月25日，星期天GIST的分子生物學(xué)研究

c-KIT與胃腸間質(zhì)瘤

c-kit基因是HZ4貓科肉瘤病毒kit癌基因的同源物，位于人染色體4q12-13。c-kit是白色斑點顯性基因的等位基因，屬于原癌基因，其產(chǎn)物是III型酪氨酸激酶，編碼145kD的跨膜糖蛋白—酪氨酸激酶受體，后者即c-KIT受體。研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有的Cajal細(xì)胞都表達(dá)c-kit，黑色素細(xì)胞、生殖細(xì)胞及造血干細(xì)胞也有表達(dá)。第7頁,共45頁，2024年2月25日，星期天CD34與胃腸間質(zhì)瘤CD34的基因位于1q32CD34分子為typeItransmembranecellsurfaceglycoprotein，分子量為110kdCD34功能尚未完全了解，已知與細(xì)胞粘附有關(guān)CD34表達(dá)于:造血干細(xì)胞，GIST，上皮樣肉瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管周細(xì)胞及其腫瘤GIST的分子生物學(xué)研究

第8頁,共45頁，2024年2月25日，星期天GIST的流行病學(xué)

GIST占消化道惡性腫瘤的2.2%，每年發(fā)病率為2/10萬，按此計算，預(yù)計中國每年的發(fā)病人數(shù)在20000-30000例之間。美國每年新發(fā)3000-6000例，平均5000例，主要的發(fā)病人群在60-80歲，無性別差異。第9頁,共45頁，2024年2月25日，星期天大多數(shù)病人年齡在60、70歲年齡組，平均年齡60歲男性稍多于女性原發(fā)部位－胃59.1%－小腸32.2%－結(jié)直腸5.2%－食管1.1%－其他2.4%GIST的流行病學(xué)

59.1%胃32.2%小腸3.5%其他*5.2%結(jié)直腸*包括食管，腸系膜，腹膜后第10頁,共45頁，2024年2月25日，星期天GIST的臨床表現(xiàn)

常無癥狀,偶然發(fā)現(xiàn)，隨腫瘤體積增大癥狀明顯癥狀：癥狀和體征與腫瘤大小和部位有關(guān)，如果有

癥狀，平均持續(xù)時間4-6個月可觸及的腹部包塊（38%）不明胃腸隱痛或不適（40%）胃腸出血（30%）貧血厭食,體重減輕,惡心嘔吐,乏力

急性腹腔內(nèi)出血或穿孔第11頁,共45頁，2024年2月25日，星期天胃部病變內(nèi)窺鏡表現(xiàn)第12頁,共45頁，2024年2月25日，星期天GIST的病理診斷

GIST是病理學(xué)診斷名詞，用非組織學(xué)檢查手段不能明確診斷。而GIST的病理診斷需根據(jù)特定組織學(xué)表現(xiàn)和免疫組化結(jié)果確定，兩者缺一不可。第13頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

大體特點

在食管及胃腸道，小的腫瘤常位于管壁內(nèi),大的腫瘤可向周圍膨出腫瘤常被描述為有薄的囊狀界限,切面呈魚肉狀或褐色、灰紅及斑駁樣外觀,可伴壞死、囊性空腔與出血改變,中央可有黏液變。

胃腸外腫瘤呈結(jié)節(jié)或多結(jié)節(jié)狀,切面魚肉狀或褐色,易碎,有的伴出血、壞死、囊腔形成。第14頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第15頁,共45頁，2024年2月25日，星期天YourTopicGoesHereYoursubtopicsgohere第16頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第17頁,共45頁，2024年2月25日，星期天光鏡特點

大部分病理學(xué)者根據(jù)GIST光鏡下的細(xì)胞形態(tài)及所占比重將其分成三類:①梭形細(xì)胞為主型(70%)②上皮細(xì)胞為主型(20%)③混合細(xì)胞型(10%)。在不同部位，GIST細(xì)胞的類型所占比例亦不同。

第18頁,共45頁，2024年2月25日，星期天瘤細(xì)胞排列結(jié)構(gòu)多樣，可呈束狀交叉、漩渦狀、器官樣、柵欄狀、巢索狀及假菊形團樣.

梭形細(xì)胞往往呈交叉束狀、柵欄狀或漩渦狀排列;上皮樣細(xì)胞則多以彌漫片狀、巢索狀排列為主。

GIST間質(zhì)可出現(xiàn)明顯的出血、囊性變、膠原化、黏液變和團絲樣纖維，后者為間質(zhì)內(nèi)團塊狀嗜伊紅性物，電鏡下其橫切面呈紗線團樣。第19頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第20頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第21頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第23頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第26頁,共45頁，2024年2月25日，星期天免疫組化特征

以CD117(酪氨酸激酶受體)和DOG-1、CD34最具特異性。

抗體陽性率CD11795%DOG-190%CD3480%Desmin2%Actin(SMA)40%S1005%第27頁,共45頁，2024年2月25日，星期天免疫組化表型

CD117(+)、DOG-1(+)CD117(-)、DOG-1(+)CD117(-、DOG-1(-)CD117(+)、DOG-1(-)第28頁,共45頁，2024年2月25日，星期天Ki-67在各病例之間差異很大大多數(shù)GIST<10%尚未作為危險度分析的參考因素第29頁,共45頁，2024年2月25日，星期天GIST的診斷思路第30頁,共45頁，2024年2月25日，星期天YourTopicGoesHereYoursubtopicsgohere第31頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第32頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

GIST中惡性10%-30%潛在惡性占70%-90%潛在惡性隨著時間的推移轉(zhuǎn)變成惡性所以，沒有GIST是真正良性的，低度惡性和高度惡性更為確切許多學(xué)者推薦依據(jù)腫瘤大小和核分裂數(shù)來確定GIST的侵襲行為危險程度。如何準(zhǔn)確判斷GIST的良惡性一直是病理工作者面臨的難題之一。第33頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第34頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第35頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

有時候病理報告的危險度評估并不確切

要求病理醫(yī)生必需做到：CD117+DOG1，腫瘤大小及

核分裂像

希望臨床醫(yī)生做到的事情：熟悉危險度評估表格，

根據(jù)病理提供的參數(shù)、

結(jié)合臨床和術(shù)中情況進行評估第36頁,共45頁，2024年2月25日，星期天胃腸間質(zhì)瘤的鑒別診斷

CD117CD34DesminMSAS100Other胃腸間質(zhì)瘤++-+/--/+平滑肌瘤

-

-

++-神經(jīng)鞘瘤----+孤立性纖維瘤-+--

-纖維瘤病--+/-+-

b-catenin黑色素瘤

+/----+HMB45Melan-A梭形細(xì)胞癌

Kratin第37頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

GIST的治療手術(shù)切除是GIST的主要治療手段GIST對放療、化療均不敏感，當(dāng)前化療藥物的單藥有效率均<10%STI571現(xiàn)已被美國FDA批準(zhǔn)上市，用于GIST的治療，成為公認(rèn)的治療不可切除的、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的GIST的一線治療藥物，使得GIST的治療進入了分子靶向時代。第38頁,共45頁，2024年2月25日，星期天STI571(商品名Gleevec，格列衛(wèi)；通用名甲磺酸伊馬替尼)是一種小分子選擇性蛋白酪氨酸激酶抑制劑，在體內(nèi)外和細(xì)胞水平均可強烈抑制酪氨酸激酶的活性，是血小板衍化生長因子受體(PDGF2R)和干細(xì)胞因子(stemcellfactor，SCF)受體c-KIT的強抑制劑，同時抑制PDGF和SCF介導(dǎo)的生化反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞停止生長和發(fā)生凋亡。第39頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

GIST靶向治療后的改變大多數(shù)病例瘤細(xì)胞密度降低纖維化、組織細(xì)胞核炎癥細(xì)胞反應(yīng)極個別病例可向橫紋肌肉瘤轉(zhuǎn)化第40頁,共45頁，2024年2月25日，星期天GIST播散轉(zhuǎn)移大腫塊直接浸潤周圍組織器官極少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移腹腔種植血行轉(zhuǎn)移--肝臟最常見，其次為肺、骨第41頁,共45頁，2024年2月25日，星期天GIST的預(yù)后GIST的預(yù)后依賴于腫瘤的大小、細(xì)胞有絲分裂指數(shù)、腫瘤浸潤深度和有無轉(zhuǎn)移。15%-50%患者就醫(yī)時已有轉(zhuǎn)移。已有轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)的