健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大推薦起始劑量的估算指導(dǎo)原則

1、健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大推薦起始劑量的 估算指導(dǎo)原則 一、概述 首次臨床試驗(yàn)是創(chuàng)新性藥物研發(fā)過程中的重要里程碑之一，它是第一 次在人體中探索新化合物是否可以成藥,第一次驗(yàn)證在此之前獲得的所有動(dòng) 物數(shù)據(jù)與人體的相關(guān)性。在物種差異尚未完全明確的情況下,它是安全性風(fēng) 險(xiǎn)最高的一個(gè)臨床試驗(yàn)。因而，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和具體實(shí)施上要格外慎重。 首次臨床試驗(yàn)一般以單次、遞增的方式給藥,其目的是探索人體對(duì)新化 合物的耐受性,以及新化合物在人體中的藥代動(dòng)力學(xué)特征。有時(shí),它也可顯 示新化合物在人體中的藥效動(dòng)力學(xué)特征。 本指導(dǎo)原則著重介紹了估算新化合物在健康成年志愿者中開展首次臨 床試驗(yàn)的最大推薦起始劑量（Max

2、imum Recommended Starting Dose， MRSD）的思路、策略和方法，旨在確保受試志愿者的安全。 MRSD的推算方法有多種。本指導(dǎo)原則參考國(guó)外已發(fā)布的有關(guān)估算首 次臨床試驗(yàn)MRSD的指導(dǎo)原則、國(guó)際上研究者常用的已趨成熟的估算方法， 并結(jié)合我國(guó)新藥研發(fā)的現(xiàn)狀和特點(diǎn)，介紹了以動(dòng)物毒理學(xué)試驗(yàn)的未見明顯 毒性反應(yīng)劑量（No Observed Adverse Effect Level， NOAEL）為基礎(chǔ)，使 用人體等效劑量（Human Equivalent Dose， HED）的推導(dǎo)方式。也介紹了 以生物暴露量為基礎(chǔ),接近藥理作用機(jī)制的推導(dǎo)方式。另外，針對(duì)臨床前數(shù) 據(jù)的可預(yù)測(cè)性

3、把握不大的藥物，還簡(jiǎn)要介紹了以最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量 （Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL)法的推導(dǎo)方式。研 究者最終采用的最大起始劑量應(yīng)該是各種推算方法中得出的較低劑量，以 最大程度地保證受試者的安全。 在一個(gè)新化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前, 申請(qǐng)人應(yīng)完成一系列的臨床前研 究。其中包括:藥效學(xué)研究、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究（吸收、分布、代謝和排 瀉)、毒理學(xué)及毒代動(dòng)力學(xué)研究。在確定 MRSD 時(shí)，應(yīng)考慮所有的臨床前研 究數(shù)據(jù)，以達(dá)到既避免不良反應(yīng)，又能迅速達(dá)到 I 期臨床試驗(yàn)的目標(biāo)。 MRSD的確定應(yīng)由多部門、多專業(yè)背景的資深專家共同探討。每

4、一個(gè) 新化合物首次臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)因其創(chuàng)新程度、化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、 給藥途徑、與生物靶點(diǎn)的結(jié)合強(qiáng)度、臨床前研究所用的動(dòng)物種屬等因素而 不同。因此，MRSD必須根據(jù)藥物的特點(diǎn)具體情況具體分析。申請(qǐng)人和研 究者應(yīng)綜合分析所有的臨床前研究數(shù)據(jù)，充分分析其臨床風(fēng)險(xiǎn)，設(shè)計(jì)出科 學(xué)安全的MRSD。 二、適用范圍 本指導(dǎo)原則適用于經(jīng)過臨床前研究后的新化合物在開始首次臨床試驗(yàn) 時(shí)確定其在成年健康志愿者中的 MRSD，但不涉及臨床試驗(yàn)中劑量遞增方 案或最大允許劑量。本指導(dǎo)原則表述的估算方法主要適用于擬全身暴露的 藥物，對(duì)于局部應(yīng)用、鼻腔內(nèi)、組織內(nèi)和腔室內(nèi)給藥途徑以及植入的儲(chǔ)庫 型等劑型可能還要考慮其他一些因

5、素，但可采用類似的原理。新生物制品 可以參照進(jìn)行研究，但本指導(dǎo)原則不適用于在生理濃度下使用的內(nèi)源性激 素和蛋白（例如重組凝血因子）或預(yù)防性疫苗。 某些類別的藥物（例如許多細(xì)胞毒類藥物或生物制劑）的首次臨床試 驗(yàn)常常是在患者而不是在健康志愿者中開展。特別是懷疑或已知一種藥物 有不可避免的毒性時(shí)，其首次臨床試驗(yàn)通常使用患者而不是健康志愿者。 本指導(dǎo)原則不討論在患者中確定 MRSD 的問題，但推薦的許多原理和某些 方法可能適用于這類試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。 三、估算方法概述 （一）以毒理試驗(yàn)劑量為基礎(chǔ)估算（一）以毒理試驗(yàn)劑量為基礎(chǔ)估算 MRSDMRSD 本方法是從毒理試驗(yàn)中得到一系列 NOAEL，并計(jì)算出相應(yīng)的

6、 HED， 然后選擇一個(gè) HED 用于推算 MRSD。本指導(dǎo)原則將詳細(xì)介紹如何在受試動(dòng) 物中確定 NOAEL、NOAEL 換算為 HED、最適合動(dòng)物種屬的選擇及安全系 數(shù)（Safety Factor, SF）的應(yīng)用。 毒性反應(yīng)的數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行分析后才能用于計(jì)算 MRSD。另外，雖然 NOAEL 可直接用于 MRSD 的計(jì)算，但其他數(shù)據(jù)（暴露量, 毒性反應(yīng)關(guān)系、 藥理學(xué)數(shù)據(jù)或相關(guān)藥物以往的臨床經(jīng)驗(yàn)等）可能影響合適動(dòng)物種屬的選擇、 劑量換算和安全系數(shù)的選擇。 通常情況下，可以根據(jù)動(dòng)物NOAEL計(jì)算HED。如果HED是根據(jù)其他數(shù) 據(jù)，如藥理學(xué)活性劑量（Pharmacologically Active D

7、ose，PAD）計(jì)算得出的， 應(yīng)在估算MRSD時(shí)予以說明。 （二）以生物暴露量為基礎(chǔ)估算（二）以生物暴露量為基礎(chǔ)估算 MRSDMRSD 由于動(dòng)物種屬間藥物吸收、分布、代謝和排泄的差異，給藥劑量常常 與藥物產(chǎn)生的效應(yīng)不直接相關(guān)，而與暴露量更相關(guān)。在了解了動(dòng)物暴露量/ 毒性反應(yīng)關(guān)系、藥代動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)數(shù)據(jù)以及它們與人體的相關(guān)性后，可 以暴露量為基礎(chǔ)，用 PK/PD 的方法推算人體起始劑量。 四、以毒理試驗(yàn)劑量為基礎(chǔ)估算 MRSD （一）第（一）第 1 1 步：未見毒性反應(yīng)劑量（步：未見毒性反應(yīng)劑量（NOAELNOAEL）的確定）的確定 計(jì)算MRSD時(shí)首先要分析和評(píng)價(jià)現(xiàn)有的動(dòng)物研究數(shù)據(jù)，以確定每項(xiàng)毒

8、 理試驗(yàn)中的NOAEL。文獻(xiàn)上對(duì)NOAEL有不同的定義，但計(jì)算MRSD時(shí)應(yīng)使 用以下定義：與對(duì)照組相比未使毒性反應(yīng)顯著增加的劑量。但是，在確定 NOAEL時(shí)，如果某種毒性反應(yīng)具有生物學(xué)意義，則無論是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差 異，都應(yīng)該予以考慮。從合適的動(dòng)物毒理試驗(yàn)中確定的NOAEL已被廣泛地 接受用于確定健康志愿者的安全起始劑量。 在動(dòng)物毒理試驗(yàn)中確定NOAEL的關(guān)鍵是如何判斷毒性反應(yīng)，通常有三 種情況：（1）明顯的毒性反應(yīng)，如明顯臨床癥狀、肉眼和顯微鏡下可見的 損害；（2）毒性反應(yīng)的替代指標(biāo)，如血清肝酶水平升高；（3）過度放大 的藥效反應(yīng)。不同藥物的毒性反應(yīng)在性質(zhì)和程度上可以有很大的差異，而 對(duì)某種反

9、應(yīng)是否判定為毒性反應(yīng)往往有不同意見。但是，NOAEL作為健康 志愿者中劑量設(shè)定的推算基礎(chǔ)已被廣泛接受。原則上，期臨床試驗(yàn)的健 康志愿者在起始劑量下不應(yīng)該出現(xiàn)任何臨床前試驗(yàn)中觀察到的毒性反應(yīng)。 NOAEL不等同于未觀察到反應(yīng)的劑量（No Observed Effect Level，NOEL），后者是指任何反應(yīng)，而不只是毒性反應(yīng)，盡管在有些情 況下兩者可能相同。與NOEL不同，NOAEL是指在動(dòng)物中觀察到的某些反 應(yīng)可能是可以接受的藥效學(xué)作用，且不會(huì)帶來安全性擔(dān)憂。NOAEL亦不應(yīng) 與觀察到毒性反應(yīng)的最低劑量（Lowest Observed Adverse Effect Level，LOAEL）或

10、最大耐受劑量（Maximum Tolerated Dose，MTD）相混 淆。后面的兩個(gè)概念都是以毒性反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)，一般不用于成年健康 志愿者起始劑量的確定。 有些情況下，與毒性反應(yīng)相關(guān)的生物利用度數(shù)據(jù)、代謝特征和血漿藥 物濃度等非臨床數(shù)據(jù)可以影響NOAEL的確定。例如，藥物吸收出現(xiàn)飽和現(xiàn) 象時(shí)，仍未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)，此時(shí)應(yīng)當(dāng)使用最低飽和劑量而不是最高的無毒 劑量來計(jì)算HED。 （二）第（二）第 2 2 步：人體等效劑量（步：人體等效劑量（HEDHED）的計(jì)算）的計(jì)算 1.1.根據(jù)體表面積換算根據(jù)體表面積換算 通過相關(guān)動(dòng)物數(shù)據(jù)確定 NOAEL 之后，應(yīng)選擇最恰當(dāng)方法將動(dòng)物劑量 外推到人體等效劑

11、量，即將 NOAEL 換算成 HED。對(duì)于動(dòng)物全身性給藥的 毒性終點(diǎn)，如 MTD 或 NOAEL，如果將劑量歸一化為體表面積劑量（即 mg/m2） ，通常在不同種屬間可呈現(xiàn)良好的比例關(guān)系。有研究顯示，對(duì)于抗 腫瘤藥物，以體表面積（mg/m2）計(jì)算劑量時(shí)，導(dǎo)致 10%嚙齒類動(dòng)物死亡的 劑量（LD10）和非嚙齒類動(dòng)物的 MTD 均與人體的 MTD 有很好的相關(guān)性。 體表面積歸一化法是從動(dòng)物劑量估算 HED 普遍接受的做法。 在某些情況下，使用其他的劑量歸一化方法也可能是合適的，例如： 在某些情況下可以直接將 mg/kg 表示的 NOAEL 劑量推算到人體等效劑量。 當(dāng)不使用體表面積歸一化方法進(jìn)行

12、HED 的換算時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分說明所用方法 的合理性。 雖然體表面積歸一化方法是不同動(dòng)物間等效劑量換算的一種適宜方法， 但將 mg/kg 劑量換算成 mg/m2劑量時(shí)的轉(zhuǎn)換系數(shù)不能一成不變，因?yàn)轶w表 面積隨體重變化而變化，因此轉(zhuǎn)換系數(shù)取決于所用動(dòng)物的體重。 2.2.使用使用 mg/kgmg/kg 換算的依據(jù)換算的依據(jù) 在某些情況下根據(jù)體重成比例換算即設(shè)定 HED（mg/kg） =NOAEL（mg/kg）可能更為合適。如考慮對(duì)某一藥物按 mg/kg 換算，現(xiàn) 有的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)顯示不同動(dòng)物種屬間 NOAEL 的 mg/kg 劑量相似。當(dāng)滿足以 下條件時(shí)，使用 mg/kg 外推至 HED 比使用 mg/m2

13、法更為適宜： （1）不同動(dòng)物種屬間 NOAEL 的 mg/kg 劑量相似。但需要注意的是有 時(shí)這種相似的 NOAEL mg/kg 劑量?jī)H僅是由于生物利用度的差異引起的。 （2）如果不同動(dòng)物的毒理研究中只有 2 個(gè) NOAEL，則必須具備以下 條件之一： 藥物為口服給藥并且劑量受局部毒性限制。如：各種屬間生理學(xué)模 型胃腸室重量與體重的W0.94成比例。胃腸容量決定了藥物在胃腸中的濃度， 則具有胃腸局部毒性的藥物的毒性反應(yīng)按mg/kg（W1.0）換算是合理的。 藥物在人體的毒性反應(yīng)依賴于某暴露參數(shù)，而不同種屬之間這一參 數(shù)與mg/kg劑量密切相關(guān)。例如，人體反義寡核苷酸全身給藥后所產(chǎn)生的補(bǔ) 體激活

14、依賴于Cmax。對(duì)于某些反義核酸類藥物，各種動(dòng)物種屬之間Cmax與 mg/kg劑量相關(guān)，在這種情況下按mg/kg換算是合理的。 對(duì)某一藥物來說，在不同種屬之間其 他藥理學(xué)和毒理學(xué)終點(diǎn)，如 MTD、最低致死劑量和藥理學(xué)活性劑量具有可比性，也可按藥物的 mg/kg劑 量換算。 血漿藥物濃度（Cmax和AUC）和mg/kg劑量之間有顯著的相關(guān)性。 值得注意的是對(duì)于小鼠、大鼠和犬，按 mg/kg 換算得到的 HED 比默認(rèn) 的 mg/m2方法得到的值分別高 12、6 和 2 倍。如果不能滿足以上條件，仍 應(yīng)使用 mg/m2法計(jì)算 HED，以便得出一個(gè)較為安全的 MRSD。 3.3.種屬間不按種屬間不按

15、 mg/mmg/m2 2進(jìn)行劑量換算的進(jìn)行劑量換算的其他情況其他情況 對(duì)于以下類別的藥物不建議按mg/m2進(jìn)行劑量換算： （1）藥物劑量受局部毒性反應(yīng)限制的其他給藥途徑（例如局部用藥、 鼻腔內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)給藥），應(yīng)以給藥部位的濃度（例如mg/使用面積） 或使用部位的藥物總量（mg）來換算。 （2）某些給至解剖腔室但隨后很少分布至腔室外的藥物。例如鞘內(nèi)、 膀胱內(nèi)、眼內(nèi)或胸膜內(nèi)給藥。這些藥物在不同種屬間應(yīng)當(dāng)按照腔室體積和 藥物的濃度換算。 （3）分子量大于道爾頓的血管內(nèi)給藥的蛋白，應(yīng)當(dāng)按mg/kg換算。 （三）第（三）第 3 3 步：最適合動(dòng)物種屬的選擇步：最適合動(dòng)物種屬的選擇 毒理研究可得到一

16、系列NOAEL，并計(jì)算出相應(yīng)的HED，然后選擇一個(gè) HED用于推算MRSD。這一HED應(yīng)當(dāng)從最適合的動(dòng)物種屬中選擇。在沒有 種屬相關(guān)性數(shù)據(jù)的情況下，一般默認(rèn)最敏感的動(dòng)物種屬（即HED最低的種 屬）是推算成年健康志愿者臨床試驗(yàn)MRSD最適合的動(dòng)物。 在某些情況下，可以不將最敏感動(dòng)物種屬默認(rèn)為最適合動(dòng)物種屬。這 些情況包括：（1）動(dòng)物種屬間藥物的吸收、分布、代謝和排泄存在差異； （2）以往的同類藥物研究經(jīng)驗(yàn)提示特定動(dòng)物模型可以更好地預(yù)測(cè)人體不良 反應(yīng)。另外，對(duì)于某些生物制品（例如人體蛋白），最適合動(dòng)物種屬的選 擇需要考慮這些制品的特性，動(dòng)物是否表達(dá)相關(guān)受體或表位等因素也可以 影響動(dòng)物的選擇。 在確

17、定某一新藥人體首次給藥的MRSD時(shí)，并不知道該藥物在人體的 吸收、分布和消除參數(shù)。當(dāng)動(dòng)物體內(nèi)的代謝特征及計(jì)算的HED均有很大差 異時(shí)，基于體外試驗(yàn)獲得的相應(yīng)的藥物代謝特征顯得十分有意義。對(duì)于某 類特定藥物，同類藥物的前期研究可能已經(jīng)表明，某一特定的動(dòng)物模型更 加適合評(píng)價(jià)其安全性。例如，在評(píng)價(jià)磷硫酰反義藥物非臨床安全性時(shí)，猴 被認(rèn)為是最適合的動(dòng)物，因?yàn)楹锍霈F(xiàn)了與人相同的劑量限制性毒性反應(yīng) （例如補(bǔ)體激活），而嚙齒類動(dòng)物沒有出現(xiàn)。對(duì)于這類藥物，MRSD通常 是根據(jù)猴NOAEL的HED來確定，而并不考慮這一HED是否低于嚙齒類動(dòng)物 的HED，除非新反義藥物在嚙齒類動(dòng)物中也出現(xiàn)了獨(dú)特的劑量限制性毒性。

18、 （四）第（四）第 4 4 步：安全系數(shù)的使用步：安全系數(shù)的使用 根據(jù)最合適動(dòng)物種屬的NOAEL確定了HED后，可用安全系數(shù)提供一個(gè) 安全閾值，以保護(hù)接受MRSD的受試者的安全。當(dāng)考慮到從動(dòng)物外推到人 體時(shí)，需要考慮以下因素對(duì)安全系數(shù)變化的影響：（1）人的藥理學(xué)活性高 于試驗(yàn)動(dòng)物所帶來的不確定性；（2）在動(dòng)物中檢測(cè)某些毒性反應(yīng)的難度 （例如頭痛、肌痛、精神障礙）；（3）受體密度或親和力的差異；（4） 無法預(yù)期的毒性反應(yīng)；（5）藥物ADME的種屬差異。以上這些因素的影響 是需要降低根據(jù)動(dòng)物NOAEL的HED推算出的人體初始劑量。 在實(shí)際應(yīng)用中，臨床試驗(yàn)的MRSD是用HED除以安全系數(shù)來確定。通

19、常使用的安全系數(shù)是10。這個(gè)數(shù)值是根據(jù)歷史經(jīng)驗(yàn)確定的，但并不一定適 用于所有情況，安全系數(shù)應(yīng)該根據(jù)實(shí)際情況加以適當(dāng)調(diào)整。當(dāng)安全性風(fēng)險(xiǎn) 增大時(shí)，安全系數(shù)應(yīng)當(dāng)加大；而有數(shù)據(jù)證明安全性風(fēng)險(xiǎn)減小時(shí)，安全系數(shù) 可適當(dāng)減小。安全系數(shù)就像一個(gè)浮動(dòng)標(biāo)尺，根據(jù)對(duì)健康志愿者安全型風(fēng)險(xiǎn) 的增減而適當(dāng)調(diào)整。安全系數(shù)增減的程度要通過對(duì)現(xiàn)有數(shù)據(jù)的分析來確定。 安全系數(shù)的增加和減少，尤其是調(diào)整到低于10的情況，必須有充分明確的 理由。 1.1.增大增大安全系數(shù)安全系數(shù) 當(dāng)非臨床毒理研究數(shù)據(jù)提示有安全性方面的擔(dān)憂時(shí)，可能需要增大安 全系數(shù)。如果發(fā)現(xiàn)多個(gè)方面的擔(dān)憂，則安全系數(shù)應(yīng)相應(yīng)地增大。此時(shí)， MRSD將由HED除以一個(gè)大于

20、10的安全系數(shù)進(jìn)行計(jì)算得到。需要增大安全 系數(shù)的情況包括： 劑量反應(yīng)曲線斜率很陡時(shí)：在最合適動(dòng)物或多種動(dòng)物中出現(xiàn)明顯的 毒性反應(yīng)，并呈現(xiàn)出斜率陡的劑量反應(yīng)曲線時(shí)，提示對(duì)人的風(fēng)險(xiǎn)較大。 嚴(yán)重毒性反應(yīng)：嚴(yán)重的毒性反應(yīng)或?qū)ζ鞴傧到y(tǒng)（如:中樞神經(jīng)系統(tǒng)） 的損害,提示對(duì)人的風(fēng)險(xiǎn)增加。 不可監(jiān)測(cè)的毒性反應(yīng)：不可監(jiān)測(cè)的毒性反應(yīng)主要是指動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的 但用臨床病理標(biāo)志物難以監(jiān)測(cè)的組織病理學(xué)變化。 無先兆癥狀的毒性反應(yīng)：如果動(dòng)物中出現(xiàn)的明顯毒性反應(yīng)沒有明確 的先兆癥狀，則在人體試驗(yàn)中可能難以知道何時(shí)達(dá)到毒性劑量。 生物利用度變異度大：在幾種動(dòng)物中生物利用度差異大或生物利用 度較差，或者用于推導(dǎo)HED的動(dòng)物生物利用

21、度較差，提示可能低估了人體 毒性反應(yīng)。 不可逆的毒性反應(yīng)：動(dòng)物中不可逆的毒性反應(yīng)提示對(duì)臨床試驗(yàn)受試 者有可能造成永久性損傷。 不明原因的死亡：導(dǎo)致不能用其他指標(biāo)來預(yù)測(cè)死亡率。 產(chǎn)生效應(yīng)的劑量或血漿藥物濃度有很大的差異：如果在不同動(dòng)物種 屬間或某種動(dòng)物的不同個(gè)體間，產(chǎn)生毒性反應(yīng)的劑量或暴露水平有很大的 差異，那么預(yù)測(cè)人體中某個(gè)毒性劑量的能力會(huì)降低，則需要更大的安全系 數(shù)。 非線性藥代動(dòng)力學(xué)：當(dāng)血漿藥物濃度的升高與劑量不相關(guān)時(shí)，預(yù)測(cè) 人體中與劑量相關(guān)的毒性的能力會(huì)降低，可能需要更大的安全系數(shù)。 劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)不足：毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)欠妥（例如劑量組不夠、給藥 間隔寬等）或給藥組內(nèi)不同動(dòng)物間反應(yīng)有很大的差異

22、，可能導(dǎo)致難以描繪 劑量反應(yīng)曲線。 新的治療靶點(diǎn)：以往未在臨床上評(píng)價(jià)過的治療靶點(diǎn)會(huì)增加確定人體 安全起始劑量的難度。 現(xiàn)實(shí)動(dòng)物模型的限制性：某些類別的治療性生物制品可能有非常有 限的種屬間交叉反應(yīng)，或有明顯的免疫原性，或其作用機(jī)制在動(dòng)物與人之 間是不一致的，那么來自動(dòng)物研究的安全性數(shù)據(jù)在應(yīng)用范圍和可解釋性方 面可能都非常有限。 2.2.降低安全系數(shù)降低安全系數(shù) 藥物的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的實(shí)施和設(shè)計(jì)均十分完善時(shí)，安全系數(shù)小于10是合 適的。這一策略僅用于受試藥物各項(xiàng)特征研究十分透徹，且按相同的途徑、 方案和療程給藥，具有當(dāng)有相似的代謝特征和生物利用度，在所有試驗(yàn)種 屬（包括人）中有類似的毒性反應(yīng)特征的情

23、況下。另外，當(dāng)藥物引起的毒 性易于監(jiān)測(cè)、可逆、可以預(yù)測(cè)并顯示出劑量反應(yīng)關(guān)系，且毒性反應(yīng)的種 類和程度在試驗(yàn)種屬間一致時(shí)（程度上可以通過劑量和暴露量進(jìn)行換算）， 也可以使用較小的安全系數(shù)。 （五）第（五）第 5 5 步：藥理學(xué)活性劑量（步：藥理學(xué)活性劑量（PADPAD）的考慮）的考慮因素因素 藥理學(xué)活性劑量（PAD）的選擇取決于許多因素，并且因藥理作用類 別和臨床適應(yīng)癥的不同而有顯著的差異。因此，PAD的選擇超出了本指導(dǎo) 原則的范圍。然而，一旦確定下來MRSD，將MRSD與從適當(dāng)?shù)乃幮W(xué)模型 中推導(dǎo)的PAD進(jìn)行比較是有益的。如果PAD來自體內(nèi)研究，可以根據(jù)體表 面積轉(zhuǎn)換系數(shù)估算出藥理學(xué)HED。這

24、一HED值應(yīng)當(dāng)與MRSD進(jìn)行比較。如 果藥理學(xué)HED低于MRSD，按照實(shí)際情況或科學(xué)原因而降低臨床起始劑量 是恰當(dāng)?shù)?。此外，某些類別的藥物或生物制品（例如血管擴(kuò)張劑、抗凝劑、 單克隆抗體或生長(zhǎng)因子）的毒性反應(yīng)可能源于過度的藥理學(xué)作用，此時(shí) PAD可能是一個(gè)比NOAEL更靈敏的提示潛在毒性的指標(biāo)，因此可能需要降 低MRSD。 五、以生物暴露量為基礎(chǔ)估算 MRSD 某一劑量下的暴露量是可以測(cè)定的，它的高低由動(dòng)物種屬特定的藥代 動(dòng)力學(xué)參數(shù)和給藥方案決定。如能獲得人體的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，研究者可 以將劑量和暴露量相關(guān)聯(lián)。在早期動(dòng)物試驗(yàn)中，通過不同的給藥方案和所 得的暴露量建立藥物在動(dòng)物中的藥代動(dòng)力學(xué)模型

25、，獲得關(guān)鍵的動(dòng)物藥代動(dòng) 力學(xué)參數(shù)，如清除率（CL） 、分布容積（Vd） 、生物利用度（F）等。當(dāng)試 驗(yàn)數(shù)據(jù)或研究程度還不足以建立藥代動(dòng)力學(xué)模型時(shí)，最簡(jiǎn)單的方式是在靜 脈給藥途徑下，測(cè)定某一劑量下的暴露量，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)的基本原則 (Dose=CLAUC；T1/2=0.693Vd/CL)，計(jì)算出動(dòng)物的清除率和分布容積。 有了動(dòng)物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，可以用不同的方式推算人體藥代動(dòng)力學(xué) 參數(shù)。最簡(jiǎn)單是異速增長(zhǎng)模型推算法(Allometric Scaling)，即以不同動(dòng)物種 屬的體表面積、體重或其他生理常數(shù)如腦重、最大生命值(Maximum Life- span Potential, MLP）的對(duì)數(shù)值

26、為橫坐標(biāo)，以其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的對(duì)數(shù)值為 縱坐標(biāo)，用線性回歸法推算人體相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（CL、Vd） 。為了 保證估算人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的準(zhǔn)確性，最好從 3 種以上動(dòng)物體內(nèi)獲得其 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 異速增長(zhǎng)模型推算法一般適合于推算以腎小球?yàn)V過為主要代謝機(jī)制的 藥物的清除率。當(dāng)藥物的主要代謝機(jī)制是肝代謝時(shí)，可以用體外肝微粒體 或離體肝細(xì)胞試驗(yàn)獲得肝代謝速度，來推算人體清除率。當(dāng)藥代動(dòng)力學(xué)機(jī) 制相當(dāng)復(fù)雜時(shí)，則需要運(yùn)用更復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)手段來推算。目前最受關(guān) 注的是基于不同動(dòng)物生理藥動(dòng)學(xué)模型(Physiologically Based Pharmacokinetic Model，PBPK)。 根據(jù)

27、推算所得的人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（CL、Vd、F）及從藥理試驗(yàn)中 所得的藥物的生物活性暴露量, 采用藥代動(dòng)力學(xué)公式，推算藥物的生物活性 劑量。 以生物暴露量為基礎(chǔ)的人體起始劑量的估算一般包括以下幾個(gè)步驟： 1.根據(jù)臨床前藥理學(xué)模型(體內(nèi)或體外模型)，在考慮了物種之間的靶點(diǎn) 結(jié)合率差異和血清蛋白結(jié)合率差異后，獲得能產(chǎn)生藥效的關(guān)鍵暴露量(生物 活性暴露量)。這個(gè)暴露量可以是 Cmin、Cmax或 AUC 等參數(shù)。 2.在選定的合適動(dòng)物種屬中，獲得在 NOAEL 下的暴露量(NOAEL 暴露 量)。 3.用 NOAEL 暴露量除以對(duì)應(yīng)的生物活性暴露量，預(yù)測(cè)可能的安全閾值 (Safety Margin)。

28、在此過程中需考慮物種之間的靶點(diǎn)結(jié)合率差異和血清蛋白 結(jié)合率差異。 4.根據(jù)毒理試驗(yàn)中所出現(xiàn)毒性的靶器官、嚴(yán)重程度、可監(jiān)測(cè)性、可恢復(fù) 性等和暴露量的關(guān)系，以及藥效學(xué)試驗(yàn)中藥效活性和暴露量的關(guān)系等，評(píng) 估此前預(yù)測(cè)的安全閾值是否可被接受。 5.如果安全閾值可被接受，用一種或幾種種屬生理推算法 有或無相關(guān) 系數(shù)的異速增長(zhǎng)模型推算法（Allometric Interspecies Scaling） 、Detricks 等 價(jià)時(shí)間曲線法（Dedricks Plots） 、生理藥動(dòng)學(xué)模型法等，估算藥物在人體內(nèi) 的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 6.根據(jù)步驟 1 中得出的生物活性暴露量和步驟 5 中得出的人體藥代動(dòng)力 學(xué)參

29、數(shù)，基于不同的給藥方式運(yùn)用到相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型中估算出 人體的生物活性劑量。根據(jù)安全范圍的大小，除以適當(dāng)?shù)陌踩禂?shù)，得到 以暴露量為基礎(chǔ)的人體起始劑量。在考慮了適當(dāng)?shù)陌踩禂?shù)后，得到的人 體起始劑量下的游離藥物暴露量應(yīng)該不超過 NOAEL 的游離態(tài)藥物暴露量 的 1/10。在估算游離藥物暴露量時(shí)，應(yīng)考慮物種之間的血清蛋白結(jié)合率差 異。 六、以最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量推算 MRSD 對(duì)于某些作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)認(rèn)識(shí)有限、臨床前數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)價(jià)值低的 藥物，其安全性風(fēng)險(xiǎn)可能更高?？梢砸宰畹皖A(yù)期生物效應(yīng)劑量（MABEL） 為其人體初始劑量。該方法的本質(zhì)與前面描述的以暴露量為基礎(chǔ)的估算策 略是一致的。為計(jì)

30、算最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量，研究者必須從藥理試驗(yàn)中， 根據(jù)受體結(jié)合特點(diǎn)或功能特點(diǎn)，預(yù)測(cè)出人體最低生物活性暴露量。繼而綜 合暴露量、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特征，根據(jù)藥物的具體情況采用特定 的 PK/PD 模型,推算出最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量。 七、總結(jié) 本指導(dǎo)原則提供了確定在成年健康志愿者中開展新藥臨床試驗(yàn)的最大 推薦起始劑量的策略。一種情況下可用相關(guān)動(dòng)物的NOAEL換算為HED，除 以適當(dāng)安全系數(shù)，得到MRSD。另一種情況下，可用相關(guān)動(dòng)物的暴露量和 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)換算為人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，根據(jù)預(yù)測(cè)的人體生物活性暴 露量推算人體預(yù)期生物效應(yīng)劑量。一般來說，從安全性的角度考慮，研究 者應(yīng)采用較低的起始劑量

31、。另外，對(duì)于臨床前數(shù)據(jù)的可預(yù)測(cè)性把握不大的 藥物，采用最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量作為人體初始劑量可能更為合適。 無論采用何種方法估算，申請(qǐng)人應(yīng)向臨床研究者和審評(píng)機(jī)構(gòu)提供充分 的臨床前研究數(shù)據(jù)，包括藥效、毒理、藥代動(dòng)力學(xué)、毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，用 于確定首次臨床試驗(yàn)最大推薦起始劑量的估算方法及評(píng)價(jià)該劑量的合理性。 首次臨床試驗(yàn)最大推薦起始劑量的確定應(yīng)由多部門、多專業(yè)共同探討， 應(yīng)綜合所有的臨床前數(shù)據(jù)及類似化合物或同一作用機(jī)制化合物既往的臨床 經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，憑借可靠的科學(xué)判斷，以確保受試者的安全和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合 理性。鼓勵(lì)申請(qǐng)人就藥物首次臨床試驗(yàn)最大推薦起始劑量的相關(guān)問題與審 評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行討論。 參考文獻(xiàn) FDA.

32、 Guidance for industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. 2005.7 EMEA. Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for First-In- Human Clinical Trials with Investigational Medicinal Products. 2007.7 Dedrick R

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35、4 R. Scott Obach. Prediction of Human Clearance of Twenty-Nine Drugs from Hepatic Microsomal Intrinsic Clearance Data: an Examination of In Vitro Half-Life Approach and Nonspecific Binding to Microsomes. Drug Metabolism And Disposition. 1999:27:1350-1359 名詞解釋 最大推薦起始劑量：最大推薦起始劑量：MRSD（Maximum Recommend

36、ed Starting Dose）: 在臨床試驗(yàn)中推薦使用的最大起始劑量。在成人健康志愿者 的臨床試驗(yàn)中，MRSD 被預(yù)測(cè)不會(huì)產(chǎn)生毒性反應(yīng)。劑量的單位（例如 mg/kg 或 mg/m2）隨研究領(lǐng)域而異。 未見明顯毒性反應(yīng)劑量：未見明顯毒性反應(yīng)劑量：NOAEL（No Observed Adverse Effect Level）: 與對(duì)照組相比，在某受試動(dòng)物種屬中不會(huì)產(chǎn)生明顯毒性反應(yīng) 的最高劑量。確定 NOAEL 時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮有生物學(xué)意義的毒性反應(yīng)（即 使沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義） 。 最大無反應(yīng)劑量：最大無反應(yīng)劑量：NOEL（No Observed Effect Level）:在某受試動(dòng) 物中不會(huì)產(chǎn)生任何反

37、應(yīng)的最高劑量。 最小毒性反應(yīng)劑量：最小毒性反應(yīng)劑量：LOAEL（Lowest Observed Adverse Effect Level）: 在某受試動(dòng)物物種中產(chǎn)生毒性反應(yīng)最輕的劑量。 最大耐受劑量：最大耐受劑量：MTD（Maximum Tolerated Dose）: 毒性試驗(yàn)中 未產(chǎn)生不可接受毒性的最高的劑量。 藥理學(xué)活性劑量：藥理學(xué)活性劑量：PAD（Pharmacologically Active Dose）: 在受 試動(dòng)物中能產(chǎn)生預(yù)期的藥理作用的最低劑量。 人體等效劑量：人體等效劑量：HED（Human Equivalent Dose）: 能預(yù)期在人體 試驗(yàn)中得到與動(dòng)物試驗(yàn)相同程度的反

38、應(yīng)的劑量，在本文中，HED 指對(duì) 應(yīng)于 NOAEL 的人等效劑量。當(dāng)參照其他人類相關(guān)劑量（例如 PAD） 而不是 NOAEL 時(shí)，研究人員應(yīng)該特別注明此用法。 體表面積轉(zhuǎn)換系數(shù)：體表面積轉(zhuǎn)換系數(shù)：BSA-CF（Body Surface Area Conversion Factor）: 根據(jù)不同的體表面積，該系數(shù)將動(dòng)物劑量（mg/kg）轉(zhuǎn)換為 人等效劑量（HED） ；體表面積-轉(zhuǎn)換系數(shù)是受試種屬的體表面積與人 體平均體表面積之比。 安全系數(shù)：安全系數(shù)：SF（Safety Factor）: 將 HED 除以該系數(shù)以得到一個(gè) 更安全的 MRSD。 K: 一個(gè)隨動(dòng)物身體形狀不同而發(fā)生變化的無單位的參數(shù)

39、。 Km: mg/kg 劑量轉(zhuǎn)換為 mg/m2 劑量所用的系數(shù)。 W: 體重（單位：kg） 附錄 A 以毒理試驗(yàn)劑量為基礎(chǔ)估算 MRSD 的流程 適用于健康成人全身給藥適用于健康成人全身給藥 第第 1 步步 按按 mg/kgmg/kg 從動(dòng)物從動(dòng)物 NOAELNOAEL 推算推算 HEDHED 是否合理？是否合理？是是 第第 2 步步 第第 3 步步 第第 4 步步 第第 5 步步 系數(shù) 系數(shù) 在毒性研究中確定在毒性研究中確定 NOAELNOAEL (mg/kg)(mg/kg) 將每種動(dòng)物的將每種動(dòng)物的 NOAELNOAEL 換算為換算為 HEDHED（根據(jù)體表面積）（根據(jù)體表面積） HED(mg/kg=NOAEL(mg/kg)HED(mg/kg=NOAEL(mg/kg) 從最適合動(dòng)物種屬中選取從最適合動(dòng)物種屬中選取 HEDHED 選擇安全系數(shù)，選擇安全系數(shù)， 然后以然后以 HEDHED 除以該系數(shù)除以該系數(shù) 最大推薦起始劑量最大推薦起始劑量（MRSDMRSD） 在多種因素的基礎(chǔ)上考慮在多種因素的基礎(chǔ)上考慮 降低