雌激素及雌激素受體簡介PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1雌激素及雌激素受體簡介雌激素及雌激素受體簡介雌激素概述及應(yīng)用雌激素概述及應(yīng)用雌激素受體概述及功能雌激素受體概述及功能ER在腫瘤發(fā)生中的作用在腫瘤發(fā)生中的作用植物雌激素的研究進展植物雌激素的研究進展4123第1頁/共38頁雌激素概述及應(yīng)用雌激素概述及應(yīng)用11.1 雌激素概述雌激素概述1.2 雌激素的作用途徑雌激素的作用途徑1.3 雌激素的應(yīng)用雌激素的應(yīng)用第2頁/共38頁 雌激素是一種雌激素是一種類固醇激素類固醇激素, , 在體內(nèi)雌激素是由在體內(nèi)雌激素是由芳芳香化酶催化雄激素香化酶催化雄激素轉(zhuǎn)化而來的轉(zhuǎn)化而來的, , 外周雌激素主要由外周雌激素主要由卵巢、睪丸產(chǎn)生，腦內(nèi)主要由下丘腦、邊緣系

2、統(tǒng)的卵巢、睪丸產(chǎn)生，腦內(nèi)主要由下丘腦、邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)元產(chǎn)生。神經(jīng)元產(chǎn)生。 雌激素呈脂溶性雌激素呈脂溶性, , 其靶組織眾多其靶組織眾多, , 包括生殖系包括生殖系統(tǒng)、骨骼、心血管等。統(tǒng)、骨骼、心血管等。 目前在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的雌激素有目前在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的雌激素有3種種: : 雌二醇、雌二醇、雌酮雌酮和和雌三醇雌三醇, , 其中雌二醇的生物活性最強。其中雌二醇的生物活性最強。第3頁/共38頁 雌激素與受體結(jié)合可以導(dǎo)致多種細胞的變化，其雌激素與受體結(jié)合可以導(dǎo)致多種細胞的變化，其調(diào)節(jié)機制可以劃分為兩種途徑調(diào)節(jié)機制可以劃分為兩種途徑: 基因組和非基因組途基因組和非基因組途徑徑。 基因組途徑基因組途徑 ER介

3、導(dǎo)的基因組途徑包括雌激素作介導(dǎo)的基因組途徑包括雌激素作用下用下受體二聚體受體二聚體的形成，與雌激素調(diào)控基因啟動子中的形成，與雌激素調(diào)控基因啟動子中的的雌激素作用元件雌激素作用元件(estrogen response element，ERE) 的結(jié)合，介導(dǎo)其他調(diào)節(jié)蛋白向啟動子的聚集，最后導(dǎo)的結(jié)合，介導(dǎo)其他調(diào)節(jié)蛋白向啟動子的聚集，最后導(dǎo)致該基因致該基因mRNA水平的升高或降低，達到相應(yīng)的生物水平的升高或降低，達到相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。學(xué)效應(yīng)。第4頁/共38頁NO激酶的激活，包括MAPK、PI3K、PKA、PKC。第5頁/共38頁1.1.雌激素治療更年期綜合癥雌激素治療更年期綜合癥2.2.雌激素的抗骨質(zhì)

4、疏松作用雌激素的抗骨質(zhì)疏松作用3.3.雌激素對心血管系統(tǒng)疾病的作用雌激素對心血管系統(tǒng)疾病的作用4.4.雌激素的神經(jīng)保護作用雌激素的神經(jīng)保護作用第6頁/共38頁雌激素受體概述及功能雌激素受體概述及功能22.1 雌激素受體（雌激素受體（ER）概述）概述2.2 雌激素受體結(jié)構(gòu)及分布雌激素受體結(jié)構(gòu)及分布2.3 ER信號通路模式信號通路模式2.4 ER在腫瘤發(fā)生中的作用在腫瘤發(fā)生中的作用第7頁/共38頁第8頁/共38頁Mr= 64kD。ER基因由約40kb 堿基對組成, ER蛋白由530個氨基酸組成, Mr= 59.2kD。第9頁/共38頁A/B區(qū)：存在配體非依賴轉(zhuǎn)錄激活功能區(qū)：存在配體非依賴轉(zhuǎn)錄激活功

5、能AF-1區(qū)。區(qū)。C 區(qū)：為區(qū)：為DNA 結(jié)合域（結(jié)合域（DBD）。）。D 區(qū)：具有穩(wěn)定區(qū)：具有穩(wěn)定DBD 的的DNA 結(jié)合作用。結(jié)合作用。E/F 區(qū)：稱為配體結(jié)合域區(qū)：稱為配體結(jié)合域(LBD)。 E 區(qū)包括配體結(jié)合域、受體二聚化區(qū)、配體依區(qū)包括配體結(jié)合域、受體二聚化區(qū)、配體依 賴轉(zhuǎn)錄功能區(qū)賴轉(zhuǎn)錄功能區(qū)AF-2等。等。 F 區(qū)是轉(zhuǎn)錄激活和抗雌激素藥物發(fā)揮作用的必區(qū)是轉(zhuǎn)錄激活和抗雌激素藥物發(fā)揮作用的必 需成分。需成分。第10頁/共38頁 ER和和ER在在DBD 和和AF-2 序列上高度一序列上高度一致致( 96%) ，而在，而在AF-1 和和N 末端一致性低末端一致性低( 30%)。第11頁/共

6、38頁 從組織分布上看，從組織分布上看，ER分布廣泛分布廣泛，其中在子宮、，其中在子宮、卵巢、垂體腺、男性生殖器官、脂肪組織、前列腺、卵巢、垂體腺、男性生殖器官、脂肪組織、前列腺、皮膚、骨骼肌、腎臟、骨骼、膽囊和主動脈中都有較皮膚、骨骼肌、腎臟、骨骼、膽囊和主動脈中都有較高的高的mRNA 表達水平。表達水平。 而在卵巢、男性生殖系統(tǒng)、結(jié)腸、腦組織和腎臟而在卵巢、男性生殖系統(tǒng)、結(jié)腸、腦組織和腎臟組織中組織中ER的的mRNA 表達水平較高。表達水平較高。 目前目前GPR30在許多組織和細胞中都被檢出，例如在許多組織和細胞中都被檢出，例如心臟、肺、小腸、卵巢、腦組織、乳腺、子宮、胎盤心臟、肺、小腸、

7、卵巢、腦組織、乳腺、子宮、胎盤、前列腺、皮下脂肪、動脈血管。、前列腺、皮下脂肪、動脈血管。第12頁/共38頁2.3.1 nER介導(dǎo)的信號通路介導(dǎo)的信號通路1）經(jīng)典的經(jīng)典的ERE模式模式 無配體時無配體時，nER與熱休克蛋白與熱休克蛋白Hsp90結(jié)合，形成寡聚結(jié)合，形成寡聚體復(fù)合物，封閉受體體復(fù)合物，封閉受體DBD，使其處于，使其處于非激活狀態(tài)非激活狀態(tài)。 雌二醇雌二醇(E2)與與ER結(jié)合后結(jié)合后，引起，引起ER構(gòu)象變化，構(gòu)象變化，Hsp90游離，游離，nER以以同源或異源二聚體形式同源或異源二聚體形式結(jié)合到結(jié)合到靶靶基因基因ERE上，進而調(diào)控下游靶基因轉(zhuǎn)錄，促進或抑制上，進而調(diào)控下游靶基因轉(zhuǎn)錄

8、，促進或抑制相關(guān)基因或蛋白表達，最終產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng)。相關(guān)基因或蛋白表達，最終產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng)。A第13頁/共38頁第14頁/共38頁 在在沒有雌激素沒有雌激素的情況下，的情況下，生長因子生長因子激活的細胞激活的細胞內(nèi)信號途徑誘導(dǎo)內(nèi)信號途徑誘導(dǎo)nER與與ERE 結(jié)合以調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄結(jié)合以調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。 各種生長因子各種生長因子(GF)通過通過GF 受體受體RasRaf MEK MAPK 磷酸級聯(lián)反應(yīng)，使磷酸級聯(lián)反應(yīng)，使nER磷酸化而磷酸化而激活激活。B 第15頁/共38頁第16頁/共38頁 雌激素受體還可以調(diào)節(jié)雌激素受體還可以調(diào)節(jié)不含不含ERE的靶基因的靶基因的轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄，研究發(fā)現(xiàn)這些基

9、因啟動子中含有，研究發(fā)現(xiàn)這些基因啟動子中含有AP1、SP1、NF-B等蛋白結(jié)合位點，等蛋白結(jié)合位點， 提示提示nER可能通過與可能通過與AP1、SP1、NF-B等發(fā)生蛋白質(zhì)等發(fā)生蛋白質(zhì)- 蛋白質(zhì)的相互蛋白質(zhì)的相互作用，進而調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄。作用，進而調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄。C第17頁/共38頁第18頁/共38頁 Various signaling pathways are potentially activated by binding of E2 to membrane ERs. These include Ca2+ flux, cAMP , MAPK ,PKA ,PKC ,PI3K, and Src

10、 kinase .These activating events can be classified into t h r e e m a i n s i g n a l i n g p a t h w a y s , t h e Ras- Raf-MEK-MAPK,Src-PI3K-Akt-eNOS, PLC-PKC-cAMP-PKA modules , though there are numerous potential interactions among these pathways.2.3.2 mER介導(dǎo)的信號通路介導(dǎo)的信號通路第19頁/共38頁第20頁/共38頁ER在腫瘤發(fā)生中的

11、作用在腫瘤發(fā)生中的作用3這些腫瘤可以歸納為這些腫瘤可以歸納為4 類類:乳腺癌乳腺癌和婦科腫瘤和婦科腫瘤(子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌) 內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)分泌腫瘤(腎上腺皮質(zhì)腫瘤、卵巢癌、胰腺癌、前腎上腺皮質(zhì)腫瘤、卵巢癌、胰腺癌、前 列腺癌和甲狀腺癌列腺癌和甲狀腺癌) 消化系統(tǒng)腫瘤消化系統(tǒng)腫瘤(結(jié)腸癌、食管癌、肝癌和胰腺癌結(jié)腸癌、食管癌、肝癌和胰腺癌) 肺癌肺癌 這些腫瘤大多數(shù)都表達這些腫瘤大多數(shù)都表達ER和和ER。第21頁/共38頁3.1 乳腺癌和婦科腫瘤乳腺癌和婦科腫瘤 大量研究顯示，乳腺癌組織具有高水平的芳香大量研究顯示，乳腺癌組織具有高水平的芳香酶表達水平，所以能

12、夠局部合成酶表達水平，所以能夠局部合成E2。所以乳腺組織。所以乳腺組織的的E2水平比循環(huán)水平高很多，使用水平比循環(huán)水平高很多，使用芳香酶抑制劑芳香酶抑制劑或或者者siRNA干擾芳香酶表達干擾芳香酶表達能夠抑制乳腺腫瘤細胞的生能夠抑制乳腺腫瘤細胞的生長。這就進一步證明雌激素在乳腺癌生長和增殖中長。這就進一步證明雌激素在乳腺癌生長和增殖中的作用。的作用。 和乳腺癌相似，婦科腫瘤也具有局部合成雌激和乳腺癌相似，婦科腫瘤也具有局部合成雌激素的能力。素的能力。第22頁/共38頁歸納歸納雌激素的致癌作用雌激素的致癌作用，可以通過以下三個途徑。，可以通過以下三個途徑。第一：是雌激素通過第一：是雌激素通過ER

13、s 發(fā)揮的發(fā)揮的基因組途徑或非基基因組途徑或非基 因組途徑因組途徑來促進細胞生長。來促進細胞生長。第二：雌激素通過第二：雌激素通過對細胞膜上分子的磷酸化對細胞膜上分子的磷酸化途徑促途徑促 進細胞生長。進細胞生長。第三：第三：E2 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物對對DNA 的直接損傷的直接損傷作用，能夠作用，能夠 導(dǎo)致基因突變，而這一過程中并無導(dǎo)致基因突變，而這一過程中并無ERs 的參的參 與。與。第23頁/共38頁 雌激素受體雌激素受體ER和和ER的表達是影響乳腺癌的表達是影響乳腺癌和婦科腫瘤發(fā)展和治療的重要因素。和婦科腫瘤發(fā)展和治療的重要因素。 從功能上來看，從功能上來看，ER促進腫瘤細胞的生長和促進腫瘤

14、細胞的生長和增殖，而增殖，而ER促進細胞凋亡，抑制腫瘤進展。促進細胞凋亡，抑制腫瘤進展。第24頁/共38頁3.2 內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)分泌腫瘤 與乳腺癌和婦科腫瘤相同，大部分內(nèi)分泌腫瘤在與乳腺癌和婦科腫瘤相同，大部分內(nèi)分泌腫瘤在腫瘤局部具有高水平芳香酶表達，能在局部合成雌激腫瘤局部具有高水平芳香酶表達，能在局部合成雌激素。素。 雌激素在內(nèi)分泌腫瘤中的致癌作用，仍然是通過雌激素在內(nèi)分泌腫瘤中的致癌作用，仍然是通過基因組、非基因組途徑和雌激素本身的遺傳毒性作用基因組、非基因組途徑和雌激素本身的遺傳毒性作用介導(dǎo)的。介導(dǎo)的。第25頁/共38頁 各種研究說明，在內(nèi)分泌腫瘤（前列腺腫瘤，各種研究說明，在內(nèi)分泌腫瘤

15、（前列腺腫瘤，甲狀腺腫瘤，腎上腺癌，胰腺癌）中甲狀腺腫瘤，腎上腺癌，胰腺癌）中ER和和ER 的的作用是相反的，大部分腫瘤中作用是相反的，大部分腫瘤中，通過通過ER途徑能夠使途徑能夠使細胞異常增生和惡性分化細胞異常增生和惡性分化，而通過，而通過ER途徑與抑制途徑與抑制細胞增殖有關(guān)。細胞增殖有關(guān)。第26頁/共38頁3.3 消化道腫瘤消化道腫瘤 雌激素在如食管癌、肝癌和結(jié)腸癌中的作用似雌激素在如食管癌、肝癌和結(jié)腸癌中的作用似乎和上述兩類腫瘤有所乎和上述兩類腫瘤有所不同不同。流行病學(xué)研究證明，。流行病學(xué)研究證明，雌激素雌激素對消化道腫瘤具有對消化道腫瘤具有保護作用保護作用。 研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn): E2可

16、通過可通過ER途徑誘導(dǎo)結(jié)腸癌細胞途徑誘導(dǎo)結(jié)腸癌細胞系系凋亡凋亡。該途徑通過增加。該途徑通過增加TNF-表達來激活表達來激活caspase-8，-9 和和caspase-3，繼而誘導(dǎo)細胞凋亡。，繼而誘導(dǎo)細胞凋亡。第27頁/共38頁3.4 肺腫瘤肺腫瘤 ERs在肺癌細胞系和組織中都有表達。目前證實在肺癌細胞系和組織中都有表達。目前證實ER是表達于非小細胞肺癌的是表達于非小細胞肺癌的主要雌激素受體主要雌激素受體，而，而ER在肺腫瘤的作用目前尚不清楚。在肺腫瘤的作用目前尚不清楚。 關(guān)于關(guān)于ER的研究發(fā)現(xiàn)，的研究發(fā)現(xiàn)，ER在非小細胞肺癌中在非小細胞肺癌中高表達高表達，且與，且與細胞增殖細胞增殖有關(guān)。有關(guān)

17、。第28頁/共38頁4植物雌激素的研究進展植物雌激素的研究進展4.1 植物雌激素概述植物雌激素概述4.2 植物雌激素分類植物雌激素分類4.3 植物雌激素作用機制植物雌激素作用機制4.4 補骨脂及提取物的雌激素樣作用補骨脂及提取物的雌激素樣作用第29頁/共38頁 植物中一類具有植物中一類具有雌激素樣或抗雌激素作用雌激素樣或抗雌激素作用的活的活性成分被稱為植物雌激素（性成分被稱為植物雌激素（phytoestrogen，PE），），其其雜環(huán)多酚類結(jié)構(gòu)雜環(huán)多酚類結(jié)構(gòu)類似于內(nèi)源性雌激素，能夠與哺類似于內(nèi)源性雌激素，能夠與哺乳動物或人的雌激素受體（乳動物或人的雌激素受體（estrogen receptor

18、，ER）結(jié)合，起到微弱的）結(jié)合，起到微弱的雌激素樣雌激素樣或或抗雌激素樣抗雌激素樣活性效活性效應(yīng)。應(yīng)。第30頁/共38頁 植物雌激素與內(nèi)源性雌二醇結(jié)構(gòu)類似，含有植物雌激素與內(nèi)源性雌二醇結(jié)構(gòu)類似，含有雜環(huán)酚雜環(huán)酚羥基羥基。 根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)主要分為根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)主要分為4 4大類大類： 異黃酮類：異黃酮類：包括染料木黃酮，大豆苷元等包括染料木黃酮，大豆苷元等 香豆素類：香豆素類：香豆雌酚香豆雌酚 木酚素類：木酚素類：開環(huán)異落葉松脂酚開環(huán)異落葉松脂酚 芪芪 類：類：白藜蘆醇白藜蘆醇 此外，尚有醌類、三萜類、甾醇類以及真菌此外，尚有醌類、三萜類、甾醇類以及真菌雌激素類等。雌激素類等。第31頁/共38頁

19、1）直接與）直接與ER結(jié)合：結(jié)合： 一些中藥雌激素可以直接結(jié)合胞內(nèi)或胞膜一些中藥雌激素可以直接結(jié)合胞內(nèi)或胞膜ER，激活核內(nèi)雌激素調(diào)控基因的表達，從而發(fā)揮其生激活核內(nèi)雌激素調(diào)控基因的表達，從而發(fā)揮其生物學(xué)效力。物學(xué)效力。 中藥植物雌激素與中藥植物雌激素與ER結(jié)合有別于內(nèi)源性雌激素結(jié)合有別于內(nèi)源性雌激素，具有獨特的組織或器官靶向作用，其雌激素樣，具有獨特的組織或器官靶向作用，其雌激素樣作用與機體內(nèi)源性雌激素狀態(tài)、組織或靶器官細作用與機體內(nèi)源性雌激素狀態(tài)、組織或靶器官細胞中胞中ER 數(shù)量和類型（數(shù)量和類型（ER與與ER）有關(guān)。）有關(guān)。第32頁/共38頁2）激活激活ER： 影響影響ER表達而不直接與表達而不直接與ER結(jié)合：一些中藥植結(jié)合：一些中藥植物雌激素可能物雌激素可能通過其他信號通路通過其他信號通路活化活化ER介導(dǎo)的轉(zhuǎn)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，促進內(nèi)源性雌激素與錄，促進內(nèi)源性雌激素與ER 結(jié)合而發(fā)揮作用。結(jié)合而發(fā)揮作用。第33頁/共38頁3）調(diào)節(jié)內(nèi)源性雌激素分泌與代謝調(diào)