舒利迭-(沙美特羅替卡松粉吸入劑).doc

1、舒利迭 -( 沙美特羅替卡松粉吸入劑 )舒利迭( 沙美特羅替卡松粉吸入劑)請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用【名稱】英文名 :SalmeterolXinafoateandFluticasonePropionatePowderforInhalation通用名 :沙美特羅替卡松粉吸入劑商品名 :舒利迭【成份】本品為復方制劑，其組分為：沙美特羅（以昔萘酸鹽形式）和丙酸氟替卡松每泡含沙美特羅 50 微克和丙酸氟替卡松 100 微克每泡含沙美特羅 50 微克和丙酸氟替卡松 250 微克【適應癥】本品以聯(lián)合用藥形式（支氣管擴張劑和吸入皮質(zhì)激素），用于可逆性氣道阻塞性氣道疾病的規(guī)律治療，包括成人和兒童哮喘。

2、這可包括：接受有效維持劑量的長效- 激動劑和吸入型皮質(zhì)激素治療的患者。目前使用吸入型皮質(zhì)激素治療但仍有癥狀的患者。接受支氣管擴張劑規(guī)律治療但仍然需要吸入型皮質(zhì)激素的患者。注：本品50g/100g 規(guī)格不適用于患有重度哮喘的成人和兒童患者?！疽?guī)格】50 g/100 g（沙美特羅 / 丙酸氟替卡松）50 g/250 g（沙美特羅 / 丙酸氟替卡松）【用法用量】本品只供經(jīng)口吸入使用。應該讓患者認識到本品必須每天使用才能獲得理想益處，即使無癥狀時也如此?；颊邞撚舍t(yī)生定期再次進行評估，以使所接受的本品保持最佳劑量，并且只有在醫(yī)生的建議下才能改變。應將藥量逐漸調(diào)整至能有效控制癥狀的最小維持劑量。當合并用

3、藥的最低劑量已能維持癥狀的控制時，下一步治療可以考慮單獨使用吸入皮質(zhì)激素。作為一種選擇，如果醫(yī)生認為可以控制病情，對于需要長效激動劑的患者，本品可逐漸減量至每日使用 1 次。在每日 1 次用藥情況下，對于常于夜間出現(xiàn)癥狀的患者，應在晚上吸入本品；對于常于日間出現(xiàn)癥狀的患者，應在早晨吸入本品。應該根據(jù)病情的嚴重程度給患者開含有適宜劑量丙酸氟替卡松的本品。如果個別患者的用藥劑量需求不在本品的推薦給藥劑量之內(nèi)，應為其處方合適劑量的 - 激動劑和 / 或皮質(zhì)激素。推薦劑量：成人和 12 歲及 12 歲以上的青少年：每次 1 吸（ 50 g 沙美特羅和 100 g 丙酸氟替卡松），每日2次，或每次1吸（

4、 50g 沙美特羅和250g 丙酸氟替卡松），每日2次。4歲及4歲以上兒童：每次1吸（ 50g沙美特羅和100g 丙酸氟替卡松），每日2次。尚無4歲以下兒童使用本品的資料。特殊患者群體：老年人或腎受損的患者無需調(diào)整劑量。尚無肝臟損害患者使用舒利迭的資料。注：本品 50 g/100 g 規(guī)格不適用于患有嚴重哮喘的成人或兒童?！静涣挤磻坑捎诒酒泛猩趁捞亓_和丙酸氟替卡松，可以預計與每一成分相關(guān)的不良反應的類型及嚴重程度。這兩種藥物同時使用時并未發(fā)現(xiàn)其它的不良反應。與其他吸入型治療一樣，用藥后可能出現(xiàn)支氣管異常痙攣并立即出現(xiàn)喘鳴加重。應立即停用本品，且患者在必要時應進行再次評估并轉(zhuǎn)換治療方案。沙美

5、特羅與丙酸氟替卡松的有關(guān)不良事件如下。沙美特羅：曾報道震顫、 主觀的心悸及頭痛等 2- 激動劑的藥理學副作用， 但均為暫時性，并隨規(guī)律治療而減輕。一些患者可出現(xiàn)心律失常（包括房顫、室上性心動過速及期外收縮）。通常為敏感型患者。曾有關(guān)節(jié)痛，肌痛，肌肉痙攣及過敏反應包括皮疹、水腫和血管神經(jīng)性水腫的報道。曾有口咽部刺激的報道。非常罕見高血糖癥的報道。丙酸氟替卡松：有些患者可出現(xiàn)聲嘶和口咽部念珠菌?。Z口瘡）。有關(guān)皮膚過敏反應的報道不常見。罕有血管神經(jīng)性水腫的過敏性反應報道（主要為面部和口咽水腫），呼吸道癥狀（如呼吸困難和 / 或支氣管痙攣）也有報道，過敏反應罕見報道。使用沙美特羅 / 丙酸氟替卡松準

6、納器后漱口可減少聲嘶和念珠茵病的發(fā)生率。有癥狀的念珠菌病可局部用抗真菌藥物進行治療，同時可以繼續(xù)使用沙美特羅 / 丙酸氟替卡松準納器。可能出現(xiàn)的系統(tǒng)作用包括有：庫興氏綜合征 (CushingsSyndrome) ，庫興樣特征 (Cushingoidfeatures) 、腎上腺功能抑制、兒童和青少年發(fā)育遲緩、骨礦物密度降低、白內(nèi)障和青光眼（參見【注意事項】）。在沙美特羅 / 丙酸氟替卡松準納器的臨床試驗中，已有報道，發(fā)生了不常見的挫傷事件。常報道（發(fā)生率在 1/100 和 1/10 之間）的副作用有：聲嘶 / 發(fā)音困難、咽部刺激、頭痛、口咽部念珠菌病及心悸。非常罕見高血糖癥的報道。非常罕見焦慮，

7、睡眠紊亂，行為改變包括活動亢進、易激惹（主要見于兒童）?！窘伞繉Ρ酒分腥魏位钚猿煞只蛸x形劑有過敏史者禁用。本品中含乳糖，對乳糖及牛奶過敏的患者禁用本品?！咀⒁馐马棥窟\動員慎用。對可逆性阻塞性氣道疾?。òㄏ┑奶幚響Ｒ?guī)遵循階梯方案，并應由臨床癥狀及通過肺功能測定監(jiān)測患者的反應。本品不適用于緩解急性哮喘癥狀，而需要使用快速短效的支氣管擴張劑（如沙丁胺醇）。應建議患者隨時攜帶能夠快速緩解癥狀的藥物。本品不推薦作為哮喘控制的起始治療藥物，應在病情所需皮質(zhì)激素的合適劑量已確立時使用。如增加使用短效支氣管擴張劑來緩解哮喘癥狀，提示對哮喘的控制尚不滿意。且患者應由醫(yī)生再次評估。哮喘控制的突發(fā)性和進行

8、性惡化有可能危及生命，應請醫(yī)生對患者進行緊急復查，并應考慮增加皮質(zhì)激素治療。同樣，當本品當前劑量不足以控制哮喘時，患者也應找醫(yī)生復查。對哮喘患者同時應考慮給予其他的皮質(zhì)激素治療，如有急性加重伴有感染還應加用抗生素。不可突然中斷本品的治療。因為這樣可能引起病情惡化。與所有吸入型皮質(zhì)激素藥物一樣，肺結(jié)核患者慎用本品。甲狀腺機能亢進的患者慎用本品。所有擬交感神經(jīng)興奮藥物，特別是服用劑量較高時，均可能出現(xiàn)一過性血鉀水平降低。因此有低血鉀傾向的患者應謹慎使用本品。所有擬交感神經(jīng)興奮藥物，特別是服用劑量較高時，均可能導致心血管系統(tǒng)反應，如收縮壓升高和心率加快。因此已患有心血管疾病的患者應謹慎使用本品。與其

9、他吸入型治療一樣，用藥后可能出現(xiàn)支氣管異常痙攣并立即出現(xiàn)喘鳴加重。應立即用快速短效的吸入型支氣管擴張劑進行治療，同時應立即停用沙美特羅 / 丙酸氟替卡松準納器，并對患者進行評估，如果必要，實施替代治療。本品含有 12.5 mg/劑的乳糖，這一數(shù)值通常在乳糖不耐受的人群中無問題。應特別小心轉(zhuǎn)入本品治療的患者，特別是那些曾經(jīng)使用過全身皮質(zhì)激素治療而懷疑腎上腺功能損害的患者。任何吸入型皮質(zhì)激素都有可能引起全身反應，特別是長期大劑量使用，但其出現(xiàn)與口服皮質(zhì)激素相比要少得多（參見【藥物過量】）?？赡艹霈F(xiàn)的全身作用包括庫興氏綜合征 (CushingsSyndrome) ，庫興樣特征 (Cushingoid

10、features) 、腎上腺抑制、兒童和青少年生長發(fā)育遲緩、骨礦物密度降低、白內(nèi)障和青光眼。因此將吸入型皮質(zhì)激素的劑量逐漸調(diào)整至可維持有效控制的最小維持劑量是很重要的。建議長期接受吸入型皮質(zhì)激素治療的兒童定期檢查身高。個別患者對吸入型皮質(zhì)激素的反應比其他多數(shù)患者敏感。由于存在腎上腺反應不足的可能，患者在由口服皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)為吸入皮質(zhì)激素時，應特別謹慎，并定期監(jiān)測腎上腺皮質(zhì)功能。全身性治療應在開始使用吸入皮質(zhì)激素的同時，逐步撤銷。并鼓勵患者攜帶一皮質(zhì)激素警告卡，指明在緊急的時候可能需要的附加治療。非常罕見血糖水平增高（參見【不良反應】）的報道。有糖尿病史的患者應慎用。一項對健康志愿者進行的藥物相互作

11、用的臨床試驗顯示， 利托那韋（ritonavir ，一種高效細胞色素酶 P4503A4 抑制劑）可使丙酸氟替卡松血藥濃度大幅度增加，導致血清皮質(zhì)醇濃度的明顯降低。上市后的臨床使用顯示，曾有同時接受丙酸氟替卡松和利托那韋治療的患者出現(xiàn)具有臨床意義的藥物相互作用，導致系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素效應，包括 Cushings 綜合征及腎上腺功能抑制。因此，應避免將丙酸氟替卡松與利托那韋合用。只有當藥物對患者的預期收益超過系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素副反應時，才能考慮同時給予丙酸氟替卡松和利托那韋。在應激狀態(tài)或擇期手術(shù)階段，應考慮腎上腺功能損害的可能性，并選擇適量的糖皮質(zhì)激素治療（參見【藥物過量】）。吸入型丙酸氟替卡松的益處應為

12、可將口服皮質(zhì)激素減小到最低需求量。然而，患者由口服皮質(zhì)激素治療改為吸入型丙酸氟替卡松治療時，在一段時間內(nèi)會存在腎上腺儲備損害的危險。曾經(jīng)需要大劑量皮質(zhì)激素緊急治療的患者也可能發(fā)生危險。這類患者在選擇方案前應接受特別的檢查以確認腎上腺功能損害的程度。在急癥（醫(yī)療和手術(shù)）可能會引起應激時，應考慮腎上腺功能損害的可能性，并選擇合適的皮質(zhì)激素治療。在選擇方案時，需臨床專家對腎上腺功能的損害程度進行評估。在美國進行的一項大規(guī)模臨床研究（ SMART 研究）比較了在常規(guī)治療基礎上，SEREVENT（施立穩(wěn)即沙美特羅，舒利迭的一種成分）添加治療和安慰劑添加治療之間的安全性。該研究數(shù)據(jù)顯示，接受SEREVEN

13、T 的患者中哮喘相關(guān)性死亡例數(shù)顯著增加。 該研究數(shù)據(jù)還顯示， 與使用安慰劑相比， 使用SEREVENT的非洲裔美國患者中，與呼吸系統(tǒng)相關(guān)的嚴重事件或死亡危險性更大。目前尚不知道，這種情況是否是由藥物遺傳學因素或其他因素引起，設計SMART 研究的目的不是用來明確合并使用吸人性糖皮質(zhì)激素是否能改變哮喘相關(guān)死亡的風險 ( 見【臨床試驗】 ) 。一項藥物相互作用的研究中觀察到，合并使用全身給藥的酮康唑會增加 SEREVENT（有效成分為沙美特羅）的暴露量。這可能導致心電圖 QTc 間期延長。當強效 CYP3A4 抑制劑（如酮康唑）與 SEREVENT聯(lián)合治療時，應小心謹慎。（參見【藥物相互作用】及【

14、藥代動力學】）尚無關(guān)于本品對駕車和操作機器影響的專門研究，但這兩種藥的藥理學均未提示會有任何影響。【 FDA妊娠藥物分級】中等安全：動物繁殖性研究證明本類藥物對胎兒有毒副作用 （致畸或死胎）， 尚未進行孕婦對照研究，但孕婦的用藥獲益可能勝于潛在危害，因此使用本類藥物之前必須充分權(quán)衡其對胎兒的利弊?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】人類妊娠與哺乳期間使用沙美特羅和丙酸氟替卡松尚無足夠經(jīng)驗。在對動物的生殖毒性研究中，無論單獨用藥或聯(lián)合用藥，全身性暴露于過量的強效 2- 腎上腺素受體激動劑和糖皮質(zhì)激素時，均發(fā)現(xiàn)對胎兒的預期影響（參見【藥理毒理】）。在使用這兩類藥物的廣泛臨床經(jīng)驗中，未發(fā)現(xiàn)上述現(xiàn)象與治療劑量有相

15、關(guān)作用的證據(jù)。沙美特羅昔萘酸鹽與丙酸氟替卡松均未顯示潛在的遺傳毒性。在吸人治療劑量后，沙美特羅與丙酸氟替卡松的血漿濃度都很低，因此在人乳中的濃度很可能相應也很低。這在對哺乳期動物的研究中得到了證據(jù)，乳汁中檢測到的藥物濃度很低。沙美特羅和丙酸氟替卡松都可以排泄到大鼠乳汁中。尚無關(guān)于人乳的資料。妊娠和哺乳期間，只有在預期對母親的益處超過任何對胎兒或孩子的可能危害時才考慮用藥。妊娠婦女用藥，應將丙酸氟替卡松的劑量調(diào)整至可充分控制哮喘癥狀的最低有效劑量。尚無有關(guān)人類哺乳期用藥的資料。沙美特羅和丙酸氟替卡松均可分泌到大鼠的乳汁中。只有當預期的對母親的益處大于可能對兒童造成的危險時方可考慮將本品用于哺乳期

16、婦女?！緝和盟帯繀⒁姟居梅ㄓ昧俊亢汀咀⒁馐马棥俊！纠夏暧盟帯繀⒁姟居梅ㄓ昧俊亢汀咀⒁馐马棥俊！舅幬锵嗷プ饔谩炕枷幕颊撸亲凡坏靡?，應避免使用選擇性及非選擇性- 阻滯劑。與其它含 - 腎上腺素藥物合用會產(chǎn)生潛在的累積作用。酮康唑和 SEREVENT（有效成分為沙美特羅）合用時，將會導致血漿中沙美特羅的暴露量明顯增加（ Cmax 的 1.4倍， AUC 的15倍），這可能引起心電圖 QTc間期延長 ( 參見【注意事項】及【藥代動力學】) 。由于廣泛的首過代謝作用和腸及肝中細胞色素酶P4503A4的高系統(tǒng)清除作用，通常，吸入后丙酸氟替卡松的血藥濃度很低。因此，不太可能出現(xiàn)具有臨床意義的由丙酸

17、氟替卡松引起的藥物相互作用。一項對健康志愿者進行的藥物相互作用的臨床試驗顯示，利托那韋（ritonavir，一種高效細胞色素酶P4503A4 抑制劑）可使丙酸氟替卡松血藥濃度大幅度增加，導致血清皮質(zhì)醇濃度的明顯降低。上市后的臨床使用顯示，曾有同時接受丙酸氟替卡松和利托那韋治療的患者出現(xiàn)具有臨床意義的藥物相互作用，導致系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素效應，包括Cushings綜合征及腎上腺功能抑制。因此，應避免將丙酸氟替卡松與利托那韋合用。只有當藥物對患者的預期收益超過系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素副反應時，才能考慮同時給予丙酸氟替卡松和利托那韋。研究表明，其它細胞色素酶P4503A4的抑制劑對丙酸氟替卡松系統(tǒng)暴露量增加幾乎無影

18、響（紅霉素）和輕微影響（酮康唑），血清皮質(zhì)醇濃度無明顯降低。然而，同時服用P4503A4肝酶強抑制劑（如，酮康唑）時，應注意有可能造成丙酸氟替卡松系統(tǒng)暴露的增加?！舅幬镞^量】臨床資料中無有關(guān)本品過量的資料，但兩成份過量的資料如下：沙美特羅過量可能出現(xiàn)2- 腎上腺素能過度刺激的體征與癥狀包括震顫、頭痛、心動過速、收縮壓升高和低血鉀癥。首選的解毒藥為心臟選擇性的 - 阻滯劑，此藥對于有支氣管痙攣史的患者應慎用。 如因 - 激動劑成份的過量而必須停止本品治療，則應考慮提供適宜的皮質(zhì)激素替代治療。另外，會發(fā)生低血鉀癥，應考慮補鉀治療。急性吸入丙酸氟替卡松超過推薦劑量時會導致暫時性下垂腦，垂體腎上腺功能

19、抑制。由于腎上腺功能通常于數(shù)日內(nèi)恢復，無需緊急處理。然而如果長期持續(xù)用量超過推薦劑量，則會導致一定程度的明顯的腎上腺軸抑制。可能需要監(jiān)測腎上腺儲備。丙酸氟替卡松過量時，仍可繼續(xù)用適量本品進行治療來控制癥狀。（參見【注意事項】部分）【藥理作用】藥效學特性作用機制：本品含有沙美特羅與丙酸氟替卡松，兩者有不同的作用方式。沙美特羅起控制癥狀的作用，而丙酸氟替卡松改善肺功能并預防病情惡化。本品能為同時使用 - 受體激動劑和吸入型皮質(zhì)激素治療的患者提供更方便的方案。兩種藥物的各自作用機制闡述如下：沙美特羅：沙美特羅有一條能與受體外點結(jié)合的長側(cè)鏈的選擇性長效（ 12 小時）2- 腎上腺素受體激動劑。與推薦劑

20、量的傳統(tǒng)的短效 2- 受體激動劑相比，沙美特羅的藥理特性可提供更有效的針對組胺誘導的支氣管收縮的保護作用，并產(chǎn)生至少持續(xù) 12 小時的更持久的支氣管擴張作用。體外試驗表明沙美特羅可抑制人肺部肥大細胞介質(zhì)（如 J 組胺、白三烯和前列腺素 D2）的釋放，是強有力的長效抑制劑。沙美特羅能抑制人體吸入過敏原后的速發(fā)與遲發(fā)反應，對后者的作用在單劑吸入后能持續(xù) 30 多個小時，直至不再有明顯的支氣管擴張作用。單劑沙美特羅可減弱支氣管高反應性。這些特性提示沙美特羅還有非支氣管擴張劑的活性，但其全面的臨床意義尚不清楚。這一機制不同于皮質(zhì)激素的抗炎作用。丙酸氟替卡松：吸入推薦劑量的丙酸氟替卡松在肺內(nèi)產(chǎn)生有效的糖

21、皮質(zhì)激素抗炎作用，因而減輕哮喘的癥狀及惡化，而無使用全身性皮質(zhì)激素的不良反應。在長期吸入丙酸氟替卡松治療期間，即使使用了兒童及成人的最大推薦劑量，腎上腺皮質(zhì)激素的每日分泌量仍保持在正常范圍以內(nèi)。當由其它的吸入皮質(zhì)激素改換過來后，盡管過去及現(xiàn)在間斷使用口服皮質(zhì)激素，腎上腺皮質(zhì)激素的每日分泌量仍逐漸改善，這表明在吸入丙酸氟替卡松時腎上腺功能可恢復至正常。在長期治療中，腎上腺儲備也保持正常，用刺激試驗時可檢測到正常的增值。盡管如此，必須牢記任何由過去治療而遺留的腎上腺儲備的受損可能會持續(xù)相當長時間（參見【注意事項】）。【毒理研究】臨床前安全資料沙美特羅昔萘酸鹽與丙酸氟替卡松的安全性已由動物毒性試驗廣

22、泛評價。只在劑量超過人類中使用的推薦用量時才會出現(xiàn)有意義的毒性，并且都是預期的強效 2- 腎上腺受體激動劑和糖皮質(zhì)激素的反應。動物生殖實驗中，糖皮質(zhì)激素可誘發(fā)畸變（腭裂，骨骼畸形）。然而，并未證實上述現(xiàn)象與人使用推薦劑量有相關(guān)性。動物研究表明只有暴露于高劑量的沙美特羅昔萘酸鹽中會出現(xiàn)胚胎毒性。對大鼠給予沙美特羅與丙酸氟替卡松時，出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素導致的預期異常：發(fā)生臍動脈位置改變和枕骨位骨化不完全的機率增加。在長期研究中，沙美特羅昔萘酸鹽可導致大鼠卵巢系膜和小鼠子宮的良性平滑肌瘤。嚙齒動物對這些藥物誘致腫瘤的形成敏感。沙美特羅被認為對人類不具明顯的致癌危險。沙美特羅與丙酸氟替卡松大劑量合用時在心血

23、管方面有一定的相互作用。在大鼠中，可暫時性引起輕度心房心肌炎和局灶性冠狀動脈炎，常規(guī)用藥后可緩解。聯(lián)合用藥時，狗心率的增加量超過單用沙美特羅時。在對人的研究中，尚未發(fā)現(xiàn)臨床上相應的嚴重心血管副作用。在動物中，聯(lián)合用藥并不改變其他的種類相關(guān)毒性?！舅幋鷦恿W】在動物及人體內(nèi)均無證據(jù)表明經(jīng)吸入途徑同時使用沙美特羅與丙酸氟替卡松會影響兩成分各自的藥代動力學。因此從藥代動力學的角度來說兩種成分可以分開考慮。由15個健康受試者參加的一項安慰劑對照，交叉藥物相互作用研究中，同時使用SEREVENT(50mcg，一天兩次吸入 ) 及CYP3A4 抑制劑酮康唑（ 400mg，一天一次口服）治療7天，導致血漿中

24、沙美特羅的暴露量明顯增加 (Cmax的1.4倍， AUC 的15倍) 。重復給藥后，不增加沙美特羅蓄積量。 3名受試者因出現(xiàn)心電圖QTc間期延長或伴有竇性心動過速的心悸而退出SEREVENT 和酮康唑聯(lián)合使用，其余12名受試者同時使用 SEREVENT和酮康唑，沒有對心率、血鉀或 QTc 間期產(chǎn)生有臨床意義的影響（參見【注意事項】及【藥物相互作用】）。沙美特羅：沙美特羅在肺局部起作用，因此血漿水平并不作為治療指標。另外，關(guān)于沙美特羅的藥代動力學的資料是有限的，因為吸入治療劑量后的藥物血漿濃度很低（約 200pg/ml 或更低），檢測血漿中的藥物有技術(shù)上的困難。常規(guī)使用沙美特羅后，可在體循環(huán)中監(jiān)測到羥萘甲酸，其穩(wěn)態(tài)濃度達到約 100 ng/ml 。這樣的濃度比毒性研究時觀察到的穩(wěn)態(tài)水平要低 1000 倍以上。在長期（ 12 個月以上）常規(guī)用藥的氣道阻塞的患者中，未見到有害作用。丙酸氟替卡松：分別從含有吸入給藥后的藥代動力學數(shù)據(jù)的研究中，或含有靜脈給藥后的藥代動力學數(shù)據(jù)的研究中，或者通過比較這種研究中的藥代動力學數(shù)據(jù)，對現(xiàn)有的每一種吸入裝量的丙酸氟替卡松的絕對生物利用度進行了評價。在健康成人受試者中，評價了不同吸入裝置的丙酸氟替卡