藥劑學(xué)綜述分散片中常用高分子崩解劑

1、藥劑學(xué)綜述分散片中常用高分 子崩解劑分散片中常用咼分子崩解劑摘要 本文簡(jiǎn)要介紹了分散片中的幾種常用崩解劑，包括羧甲基淀粉 鈉，交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，低取代羥丙基纖維素，通過(guò) 對(duì)基本性質(zhì)，特點(diǎn)，及應(yīng)用對(duì)其進(jìn)行綜述。此外，文章結(jié)尾對(duì)它們作 為崩解劑時(shí)聯(lián)用的情況做以介紹，以供藥物工作者參考。關(guān)鍵詞 分散片 崩解劑 羧甲基淀粉鈉 交聯(lián)聚維酮 交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉低取代羥丙基纖維素引言 分散片(dispersible )是一種能在水中迅速崩解并均勻分散的 劑型，既可以口中含服也可以吞服。分散片一般在1921C水中于3min內(nèi)崩解,2片放入100ml水中攪拌至完全分散后形成的均勻分散 體可通過(guò)2

2、號(hào)篩網(wǎng),這就對(duì)崩解劑提出了更高的要求。目前，國(guó)內(nèi)外廣 泛用于分散片中的崩解劑主要有羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(CCMC-Na)低取代羧丙纖維素 (L-HPC)等。近年來(lái)應(yīng)用高分子崩解劑一般情況下比淀粉的用量少， 且明顯縮短時(shí)間。例如口腔分散片，對(duì)于治療的作用，服用阿司匹林 的口腔分散片的受試者要明顯好于服用安慰劑的受試者。在兩小時(shí) 內(nèi)，阿司匹林的反應(yīng)者為48%!顯高于反應(yīng)率為19%勺安慰劑服用者 1。在治療精神疾病中藥物效果的失去通常伴隨治療的失敗和其他不 良結(jié)果，分散劑的形式可以作為替代方式改善藥效2。本文將簡(jiǎn)要介 紹幾種應(yīng)用于分散片中的高分

3、子崩解劑。1 羧甲基淀粉鈉(sodium carboxymethyl starch ,CMS-Na )分子式為C6H7O(OH)2OCbCOONa,白色或黃色粉末，無(wú)臭、無(wú) 味、無(wú)毒、熱易吸潮。溶于水形成膠體狀溶液，對(duì)光、熱穩(wěn)定。不溶 于乙醇、乙醚、氯仿等有機(jī)溶劑。羧甲基淀粉鈉是淀粉的羧甲醚的鈉 鹽，不溶于水，吸水膨脹作用非常顯著，其吸水后膨脹率為原體積的300倍，是一種超級(jí)崩解劑。在制藥產(chǎn)業(yè)中，CM是典型的片劑中的崩 解劑，然而，只有低取代的羧甲基纖維素鈉才會(huì)被使用 3。阿奇霉素 分散片，本品以CMS-Na作為崩解劑崩解的速度要明顯優(yōu)于 PVP作為 崩解劑的分散片。雖然CMS-Na具有良好的

4、崩解效果，但其用量應(yīng)在 一定范圍內(nèi)，文獻(xiàn)認(rèn)為其含量在3% 8%時(shí)，崩解效果明顯，而含量 越高并不意味崩解越快。劉曉燕采用內(nèi)外加法添加羧甲基淀粉鈉， 用微粉硅膠吸附原輔材料，濕法制粒壓片，片芯迅速崩解為顆粒，然 后再將其崩解為細(xì)粉，這樣有利于顆粒繼續(xù)崩解成細(xì)小顆粒， 樣品溶 出度較為理想，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。該方法制備工藝簡(jiǎn)單，設(shè)備要求 低，且成品合格率高，可用于頭孢咲辛酯片的規(guī)?；a(chǎn)。張祖俊等人的單因素實(shí)驗(yàn)表明，載體的種類和用量、崩解劑的 加入方法對(duì)溶出度的影響顯著，應(yīng)當(dāng)優(yōu)先考慮，表面活性劑的加入對(duì) 溶出度有一定影響，在制備過(guò)程中適當(dāng)調(diào)節(jié)即可。對(duì)于崩解劑CMC-N 微晶纖維素、交聯(lián)PVP的正交

5、實(shí)驗(yàn)表明：CMC-Na對(duì)藥物的溶出影響 較大。CMC-Na微晶纖維素及交聯(lián)PVP的比例以4 ： 3 : 2為佳。2 交聯(lián)聚維酮(polyvinylpolypyrrolidone, PVPP)的水化能力，最大吸水量為60%無(wú)凝膠傾向。PVPP的崩解性能十分 優(yōu)越，具有“超級(jí)崩解劑”之稱。PVP化學(xué)名稱為1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，分子式為C6H9NO分子量大于1000000。PVP為白色或近白色粉末，具有吸濕性、易流 動(dòng)性，其吸水率隨相對(duì)濕度增加而增大。無(wú)臭或微臭，不溶于水、堿、 酸及常用有機(jī)溶劑，具有很強(qiáng)的膨脹性，能與多類物質(zhì)絡(luò)合。PVPP具有優(yōu)異的溶解性、低毒性，適合在藥品中使用。加入P

6、VP制劑，有 理想的硬度和崩解時(shí)間，能明顯增加難溶性藥物的溶出度 。在第二次世界大戰(zhàn)中被首先用作血漿增溶劑。它無(wú)抗原性、不需交叉配血，并能避免疾病在血液中傳染。60年代后，PVP開(kāi)始用于制 藥工業(yè),它的高溶解度和易加工的粘度性質(zhì)，使藥片成形的固體塊狀 容易粉碎，可大大降低干燥時(shí)間及生產(chǎn)成本。水溶性的 PVP能與藥粉 的混合物進(jìn)行干混合，然后在成型過(guò)程中用適當(dāng)溶劑濕潤(rùn)。這樣,PVP 起到散粒作用問(wèn)。PVP具有高毛細(xì)管活性和優(yōu)異的水化能力，加入 PVP片劑能迅速地將水吸收到藥片中， 使內(nèi)部壓力（溶脹壓力）超過(guò) 藥片的強(qiáng)度而迅速崩解。PVP交聯(lián)之間有著折疊分子鏈，當(dāng)水或水溶 液滲入時(shí)迫使其伸長(zhǎng)并分離

7、。因而 PVP是 一種性質(zhì)優(yōu)良的高效崩解 劑。中藥浸膏片普遍存在黏性大、易吸潮、崩解慢的現(xiàn)象，使用一般 的崩解劑效果不理想，PVPPW能有效地提高其崩解度【9】。周艷10等通 過(guò)優(yōu)選處方試驗(yàn)，采用進(jìn)口輔料微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮， 聚維酮K30比采用國(guó)產(chǎn)輔料溶出度好。崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮優(yōu) 于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、立崩、羧甲基淀粉鈉。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 制完粒后發(fā)漂，壓片困難，立崩、羧甲基淀粉鈉國(guó)產(chǎn)粉末控制粒徑大 批次不同影響溶出度也不同。3 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium, CCMC-Na)本品為交聯(lián)的、部分羧甲基化的纖維素鈉鹽，或羧甲基纖維素鈉 的交

8、聯(lián)聚合物。為白色或類白色粉末；有引濕性。本品在水中溶脹并 形成混懸液，在無(wú)水乙醇、乙醚、丙酮或甲苯中不溶。由于交聯(lián)鍵的 存在不溶于水，能吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹，膨脹體積為原體積的48倍，所以具有較好的崩解作用；當(dāng)與羧甲基淀粉鈉合用時(shí)， 崩解效果更好，但與干淀粉合用時(shí)崩解作用會(huì)下降。CCMC-Na具有較 大的溶脹性，吸水膨脹后，體積可增大到原來(lái)的200300倍而不溶解， 具有良好的崩解作用。所以本實(shí)驗(yàn)采用MC與CCMC-N作為崩解劑，得 出最佳處方中兩者分別占78%和4.5%，口崩片的崩解時(shí)間小于 30s11。對(duì)于吸收能力的評(píng)價(jià)包括PH藥物的濃度和聚合物的性質(zhì)， 經(jīng)過(guò)研究，在有交聯(lián)羧甲基纖

9、維素鈉時(shí)，最好的結(jié)合能力是在PH7.6, 最低的結(jié)合能力是在PH1.5。藥物的吸收水平有賴于藥物在多聚物中 的濃度和吸收度以及PH環(huán)境12。閻卉13等在處方中采用甘露醇、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素作為 賦形劑，賦形劑溶解時(shí)吸熱，使口腔有清涼感，用交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉作為崩解劑可使片劑硬度增大，彌補(bǔ)了由于使用微晶纖維素和甘露 醇而造成的片劑硬度下降。同時(shí)，微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 都具有強(qiáng)烈的吸水膨脹作用，能使水分快速進(jìn)入片劑內(nèi)部，使片劑快 速崩解。4 低取代羥丙基纖維素(low-substituted hydroxypropylcellulose L-HPC)低取代2-羥丙基醚纖維素，為白色

10、或黃白色的粉末或顆粒，無(wú) 臭、無(wú)味，在水中不溶解，10%NaO溶液中溶解。由于表面積和空隙率很大，具有快速吸水溶脹的性能羥丙基纖維素可分為低取代羥丙基纖維素 （L-HPC）和高取代羥丙 基纖維素（H-HPC）。低取代羥丙纖維素（L-HPC主要作片劑崩解劑 和粘合劑，用低取代羥丙纖維素（L-HPC作粘合劑、崩解劑的特點(diǎn) 是：容易壓制成型，適用性較強(qiáng)，特別是不易成型，塑性和脆性大的 片子，加入低取代羥丙纖維素（L-HPC就能提高片劑崩解速度，即 使片子的硬度達(dá)到13kg不碎，崩解也只需十幾分鐘，提高片子內(nèi)在 質(zhì)量，并提高療效；用低取代羥丙纖維素（L-HPC制得的片劑長(zhǎng)期 保存崩解度不受影響。以低取

11、代羥丙基纖維素與羧甲基淀粉鈉共同起崩解作用，替代 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，雖然分散時(shí)間較原處方延長(zhǎng)，但片面光滑細(xì) 膩，而且其他各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)都能達(dá)到要求14。陳志忠15等人以蔗糖、 淀粉為稀釋劑，以低取代羥丙基纖維素為崩解劑，碳酸氫鈉為堿性添 加劑以增加制劑的穩(wěn)定性，以低粘度的羥丙基纖維素一定比例的乙醇 溶液為粘合劑，并添加一定量的表面活性劑吐溫-80,來(lái)增加主藥蘭索 拉唑的釋放量。經(jīng)過(guò)穩(wěn)定性研究和耐酸力以及釋放度檢查，各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求。5多種崩解劑的聯(lián)用選用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、低取代經(jīng)丙基纖維素（L-HPC） 和微晶纖維素（MCC共用作為聯(lián)合崩解劑。PVP具有較強(qiáng)的吸水膨脹 性，是優(yōu)

12、良的崩解劑；L-HPC兼具有粘合和崩解作用，崩解差的片劑 本品可加速其崩解和增加崩解后分散的細(xì)度；MCC是優(yōu)良的填充劑和崩解劑，此三種崩解劑按本文優(yōu)化的用量合用，能顯著縮短崩解時(shí) 間，達(dá)到最佳的崩解效果，研制的分散片處方合理，工藝可行，符合 分散片的質(zhì)量要求16?？R西平（Carbamazepine, CBZ是臨床常 用的一線抗癲癇藥物，對(duì)大發(fā)作、局限性發(fā)作和混合型癲癇均有效。 將CBZ制成口腔速崩片，不僅可提高患者尤其是兒童和老年患者的服 藥順應(yīng)性，而且還可提高其生物利用度，降低不良反應(yīng)。雖然在文獻(xiàn) 中較多制劑直接采用MC和L-HPC聯(lián)用即可達(dá)到在30s內(nèi)速崩的目的， 但在本試驗(yàn)中，無(wú)論如何

13、調(diào)節(jié) MCC/L-HPC的比例均達(dá)不到在30s內(nèi)崩 解的效果，聯(lián)合使用MCC/L-HPC/CCNaW崩解迅速，隨即又嘗試了 mcc/ccn用，崩解時(shí)間也很快。由于直接采用兩相輔料的制備工藝 較采用三相輔料聯(lián)合使用更為簡(jiǎn)單，因此本試驗(yàn)最終采用兩相輔料聯(lián) 合使用17。王方18等選用交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素和羧甲基 淀粉鈉3種輔料聯(lián)合使用作為崩解劑，聚維酮 K30為黏合劑，阿斯帕 坦為矯味劑、微粉硅膠為助流劑、硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑、20%乙醇為潤(rùn)濕劑，并采用紫外分光光度法測(cè)定其溶出度。結(jié)果通過(guò)對(duì)苯磺酸氨氯 地平分散片專屬性、線性關(guān)系、穩(wěn)定性、回收率、精密度、溶出度均 一性實(shí)驗(yàn)的研究，建立了可控制其質(zhì)

14、量的溶出度測(cè)定方法。制劑處方 工藝可靠，檢測(cè)方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、適用于醫(yī)院配制和應(yīng)用。6結(jié)論綜上所述，分散片中的常用崩解劑包括羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，低取代羥丙基纖維素，由于經(jīng)濟(jì)、制備工 藝、不同崩解劑的優(yōu)缺點(diǎn)，分散片中也常采用聯(lián)用崩解劑的形式。參考文獻(xiàn)1 E. Anne MacGregor ,An drew Dows on ,Paul T.G. Davies.Mouth-Dispersible Aspirin in the Treatment of Migraine: APlacebo-Co ntrolled StudyJ Headache,2002,42(4),249-2

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