非布索坦藥物化學(xué)與制藥工藝學(xué)合并

1、制藥工程專業(yè)藥物化學(xué)、制藥工藝學(xué)一體化課程設(shè)計(jì)年產(chǎn)1000kg非布索坦的工藝流程設(shè)計(jì)指導(dǎo)老師：藥物化學(xué)：李家明制藥工藝學(xué)：李傳潤設(shè)計(jì)時(shí)間：2010 班級(jí)：08制藥1班組號(hào)：姓名：學(xué)號(hào)：同組成員：目錄第一節(jié) 非布索坦（f e b u x o s t a t）概述一、背景資料二、非布索坦（f e b u x o s t a t）的藥理藥效藥代第二節(jié) 合成路線及其選擇一、 合成路線二、 合成路線的選擇第三節(jié) 非布索坦的生產(chǎn)工藝流程第四節(jié) 總物料衡算第五節(jié) 參考數(shù)據(jù)一覽表第六節(jié) 參考文獻(xiàn)第七節(jié) 結(jié)語第一節(jié) 非布索坦的概述1-5通用名：非布索坦英文名：f e b u x o s t a t商品名：a d

2、 e n u r i c & r e g ，又稱：tei-6720;tmx-67化學(xué)名稱： 2-3-氰基-4(2-異丁氧基)苯基-4-甲基噻唑-5-羧酸英文化學(xué)名：2-3-cyano-4-isobutoxyphenyl-4-methylthiazole-5-carboxylic acid分子式：c16h16n2o3s 相對(duì)分子質(zhì)量：316. 374cas登記號(hào)：144060-53-7結(jié)構(gòu)見圖1。 圖1本品為白色結(jié)晶性粉末，密度為：1.31g/cm3；沸點(diǎn)：536.6 at 760mmhg；閃點(diǎn)：278.3蒸汽壓：2.41e-12mmhg at 25；熔點(diǎn)：201-202。為新型的非嘌呤類xo抑

3、制劑，臨床上用于預(yù)防和治療高尿酸血癥及其引發(fā)的痛風(fēng)，目前已完成所有臨床研究。日本帝人公司于2004年年初在日本申請(qǐng)上市，同年年底在美國申請(qǐng)上市，歐盟已于2008年5月份批準(zhǔn)其上市，fda于2009年2月批準(zhǔn)上市，這是自1964年別嘌醇上市以來，第一個(gè)在美國批準(zhǔn)上市的降尿酸類治痛風(fēng)藥物，標(biāo)志著降尿酸藥物治療進(jìn)入一個(gè)新的時(shí)代。1痛風(fēng)現(xiàn)已成為當(dāng)今世界尤其是中老年男性的常見病。痛風(fēng)是因組織體液中的尿酸濃度過高而結(jié)晶并在關(guān)節(jié)析出導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛的一種疾病，它與飲食和生活習(xí)慣密切相關(guān)，目前已在全世界包括發(fā)展中國家中廣泛存在，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量1。急癥痛風(fēng)的治療方法常有非甾體類抗炎藥、秋水仙堿和皮質(zhì)類固醇藥

4、物等，但痛風(fēng)的病因是高尿酸血癥，因此，降尿酸藥物才是治療痛風(fēng)的根本2。預(yù)防及治療痛風(fēng)的常用方法是抑制尿酸的生成，治療的目標(biāo)是將血尿酸水平降至6.0mgdl-1以下。體內(nèi)尿酸的生成與嘌呤代謝有關(guān)，在嘌呤代謝的最后階段，黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶(x a n t h i n e o x i d a s e ,xo)的作用下生成尿酸，抑制xo的活性可以有效的減少尿酸的生成。近40年來，別嘌呤醇(al-l o p u r i n o l)一直是美國fda批準(zhǔn)的臨床上惟一一種抑制尿酸生成的藥物，它的結(jié)構(gòu)和嘌呤類似，作為黃嘌呤氧化酶的抑制劑，對(duì)尿酸生成過多和排泄過少兩種原因?qū)е碌母吣蛩嵫Y均有效，但其只對(duì)xo的

5、氧化形式有抑制作用。由于別嘌呤醇(及其活性代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇)與xo相互作用，xo的鉬活性中心會(huì)自發(fā)性氧化而使xo恢復(fù)活性，從而導(dǎo)致別嘌呤醇對(duì)xo的抑制失效。故在采用別嘌呤醇治療時(shí)，需要重復(fù)大劑量給藥來維持較高的藥物水平，由此會(huì)導(dǎo)致藥物蓄積，從而產(chǎn)生藥物毒性。此外，別嘌呤醇為嘌呤類似物，會(huì)影響涉及嘌呤及嘧啶代謝的其他酶活性，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生腎毒性，服用該藥的患者中，約有5%的病人因?yàn)樗亩靖弊饔枚K止治療，約2%的病人不良反應(yīng)嚴(yán)重，這其中的20%甚至死亡。雖然目前對(duì)別嘌醇不良反應(yīng)的機(jī)制尚不十分明確，但理論上與其抑酶作用的選擇性不高有關(guān)。由于缺乏類似作用的藥物，數(shù)十年以來，別嘌醇一直廣泛應(yīng)用于臨床治療高

6、尿酸血癥，如果能找到一種耐受性更好，療效與別嘌醇相當(dāng)或更優(yōu)的新藥，將是治療高尿酸血癥的一大重要進(jìn)展。因此新型抗痛風(fēng)藥物的研制一直是藥物研究的熱點(diǎn)。非布索坦的上市為痛風(fēng)病人提供了新的選擇。2非布索坦的藥理、藥動(dòng)和藥代學(xué)作用1藥理作用非布索坦是選擇性黃嘌呤氧化酶(x a n t h i n e o x i d a s e ,xo)抑制劑，對(duì)xo上一個(gè)與鉬喋呤(mo l y b d e num ,mo-pt)相關(guān)的分子通道有高親和力，與該分子通道高效結(jié)合后，阻礙xo的mo-pt與底物結(jié)合，抑制尿酸的生成。而且不同于別嘌醇只能抑制還原型的黃嘌呤氧化酶，當(dāng)該酶中的活性中心發(fā)生自氧化時(shí)，就會(huì)使別嘌醇失去活

7、性。非布索坦與xo的結(jié)合不依賴于鉬原子的氧化還原狀態(tài)，與6價(jià)鉬和4價(jià)鉬都能形成穩(wěn)定的復(fù)合物，不會(huì)隨mo-pt的自動(dòng)氧化而失效，作用時(shí)間較長。非布索坦對(duì)xo具有高選擇性，不作用于嘌呤和嘧啶代謝途徑中的相關(guān)酶，不影響嘌呤與嘧啶的正常代謝，且在理論上能避免很多的毒副作用，臨床試驗(yàn)也驗(yàn)證了一點(diǎn)。2藥動(dòng)學(xué)該藥口服吸收好且快，口服利用率約為85%，食物雖然會(huì)響非布索坦的吸收，但對(duì)藥效卻沒有明顯的影響，口服非布索坦40和80 mg，11.5 h血藥濃度達(dá)峰值。血藥濃度峰值(max)分別為(1.60.6)和(2.61.7)gml-1?？诜o藥后，尿藥放射性活性回收率49%?？诜瑒┑慕^對(duì)生物利用度尚未研究。高

8、脂肪食物以及抗酸劑使本品max和藥-時(shí)曲線下面積(auc)降低，但無臨床意義。非布索坦的蛋白結(jié)合率為99.2%，平均穩(wěn)態(tài)分布容積約為50l。3 藥代學(xué)非布索坦在體內(nèi)經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(ugt)結(jié)合和細(xì)胞色素p450酶及非p450酶氧化廣泛代謝。在尿液和糞便中檢測(cè)到的有非布索坦葡萄糖醛酸結(jié)合物(約占劑量的35% )、氧化代謝物67m-1(約10% )、67m-2(約11% )及67m-4(是67-m1的次級(jí)代謝產(chǎn)物，約14% )。非布索坦該藥體內(nèi)經(jīng)肝臟p450酶系代謝，經(jīng)肝腎兩條途徑排泄，大約49%經(jīng)尿液排泄， 45%經(jīng)糞便排泄。表觀末端消除半衰期為58 h。4適應(yīng)證和用法用量非布索坦

9、用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長期控制，但不推薦用于治療無癥狀的高尿酸血癥。非布索坦的推薦劑量為40mg/次/天，如果服用兩周后不能達(dá)到血尿酸6.0mg/dl的目標(biāo)，則可增加劑量到80mg/次/天，但目前不推薦使用80mg以上劑量，雖然更大的劑量已經(jīng)進(jìn)入臨床研究。由于在使用非布索坦治療高尿酸血癥時(shí)，病人在用藥的前八周容易導(dǎo)致急性痛風(fēng)發(fā)作，發(fā)生這種情況的原因極可能是因?yàn)檠蛩釢舛鹊募彼僮兓瘜?dǎo)致關(guān)節(jié)中尿酸結(jié)晶松動(dòng)游離所致，因此，建議使用非布索坦的患者，在用藥的前八周應(yīng)合并應(yīng)用秋水仙堿或非甾體類抗炎藥來避免急性痛風(fēng)的發(fā)作。輕中度肝腎功能不全無需劑量調(diào)整，但不推薦給重度肝腎功能不全者使用。如患者用藥2周后檢

10、測(cè)血清尿酸水平，以確定是否達(dá)到靶值(低于60 mgl-1)。5不良反應(yīng)非布索坦常見的不良反應(yīng)：肝功能異常(40 mg 6.6%，80mg 4.6% )；關(guān)節(jié)疼痛(40 mg 1.1%，80 mg 0.7% )；皮疹(40mg 0.5%，80 mg 1.6% )及惡心(40 mg 1.1%，80 mg 1.3% )。其他罕見的不良反應(yīng)有貧血、原發(fā)性血小板減少性紫癜、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少、脾大、血小板減少；心絞痛、心房顫動(dòng)/撲動(dòng)、心臟雜音、心電圖異常、心悸、竇性心動(dòng)過緩、心動(dòng)過速；耳聾、耳鳴、眩暈、視覺模糊、牙齦疼痛、口腔潰瘍；腹脹、腹痛、便秘、口干、消化不良、腸胃氣脹、大便次

11、數(shù)增多、胃炎、胃食管反流病、嘔血、便血、胰腺炎、胃潰瘍、嘔吐等。6注意事項(xiàng)61痛風(fēng)耀斑非布索坦可增加痛風(fēng)耀斑發(fā)生率，這是由于血清尿酸水平降低，從而動(dòng)員了沉積在組織中的尿酸。為了防止痛風(fēng)耀斑，可同時(shí)使用非甾體抗炎藥或秋水仙堿進(jìn)行預(yù)防性治療。若在服用非布索坦期間發(fā)生痛風(fēng)耀斑，不必停藥，但應(yīng)針對(duì)患者情況采取適當(dāng)?shù)闹委煛?2心血管事件在隨機(jī)對(duì)照研究中，服用非布索坦的患者有較高的心血管事件(心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中風(fēng))發(fā)生率。尚未確定二者的因果關(guān)系。建議治療期間監(jiān)測(cè)心肌梗死的指征和癥狀。63轉(zhuǎn)氨酶升高在隨機(jī)對(duì)照研究中，服用非布索坦的患者中分別有2%和3%出現(xiàn)ast和alt升高大于正常值上

12、限3倍，未發(fā)現(xiàn)劑量效應(yīng)關(guān)系。建議使用本品2個(gè)月和4個(gè)月時(shí)檢查肝功能，其后繼續(xù)定期檢查。64藥物過量一項(xiàng)在健康受試者進(jìn)行的研究表明，連續(xù)7 d每日服用非布索坦300 mg，無顯著毒性。臨床研究中尚無非布索坦過量的報(bào)道。7特殊人群用藥71妊娠及哺乳期用藥安全性非布索坦的妊娠期安全性等級(jí)為c，妊娠婦女慎用。尚不清楚其是否能通過乳汁排泄，因此哺乳期婦女慎用。72兒童用藥與老年用藥非布索坦在年齡18歲以下的兒童和青少年中的安全性和有效性尚未確定。老年患者用藥無需調(diào)整劑量，但不排除有些老年患者對(duì)非布索坦的敏感性較高。8藥物相互作用非布索坦是xo抑制劑，可升高經(jīng)xo代謝的藥物如硫唑嘌呤、巰嘌呤和茶堿的血藥濃

13、度，發(fā)生嚴(yán)重的毒性。非布索坦禁用于接受上述藥物的患者。非布索坦與秋水仙堿、地昔帕明、氫氯噻嗪、華法林、吲哚美辛、萘普生聯(lián)合使用時(shí)，不需調(diào)整這些藥物的劑量。本品是非嘌呤結(jié)構(gòu)的xo抑制劑，其特有的藥理作用使其對(duì)xo的氧化還原形態(tài)均具有抑制作用，其代謝物同樣對(duì)xo具有抑制作用，且不影響涉及體內(nèi)嘌呤和嘧啶代謝的酶活性。臨床療效表現(xiàn)顯著較別嘌呤醇好，可大幅度降低血尿酸水平，耐受性好且不良反應(yīng)小，在治療高尿酸血癥及痛風(fēng)上具有很大的應(yīng)用前景。第二節(jié) 合成路線及其選擇一 合成路線關(guān)于非布索坦(1)已有數(shù)種合成方法報(bào)道。非布索坦（1）的合成方法，大多都是應(yīng)用典型的有機(jī)反應(yīng)。經(jīng)初步選擇，按原料不同，介紹如下五種途

14、徑?！疽弧恳詫?duì)硝基芐腈(2)為原料的合成路線1工藝原理對(duì)硝基芐腈(2)與氰化鉀反應(yīng)引入氰基，經(jīng)醚化后得4，再與硫代乙酰胺反應(yīng)得到5，與2-氯乙酰乙酸乙酯環(huán)合后堿性水解的產(chǎn)物1。圖2 合成路線（一）二以對(duì)羥基苯甲酸甲酯(7)為原料的合成路線1以此原料的合成路線是對(duì)一路線的優(yōu)化，有兩條路線如下：工藝原理1以對(duì)羥基苯甲酸甲酯(7)為原料，經(jīng)溴化、醚化得到3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(9)，兩步收率為87%。9與氰化亞銅在dmf中回流反應(yīng)得到3一氰基一4一(2一甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(10)8，收率為72%。10經(jīng)水解、氯代、氨化7得3-氰基一4一(2一甲基丙氧基)苯甲酰胺(13)，3步收

15、率為86%。13與l a w e s son試劑反應(yīng)制得5。最后，5按文獻(xiàn)10方法制得l，總收率為35%。圖3 合成路線（二）2以對(duì)羥基苯甲酸甲酯(7)為原料，經(jīng)溴化、醚化得到3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(9)，兩步收率為87%。接著先合成噻唑環(huán)，然后再與氰化亞銅反應(yīng)引入氰基。這條路線可以避免酯水解中氰基的水解，減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生。但是由于在高溫下噻唑環(huán)易被氧化，所以氰化反應(yīng)需在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，總收率為38%。圖4 合成路線（三）三以對(duì)羥基芐腈（2）為原料的合成路線工藝原理3.1張奕華用硫氫化鈉與對(duì)羥基苯腈(2)常溫下加成得3，收率可達(dá)90%以上。3再與 2-氯乙酰乙酸乙酯進(jìn)行環(huán)合，

16、得到4。以乙腈為溶劑，將4與低毒的多聚甲醛進(jìn)行甲?；磻?yīng)，收率可達(dá)95%以上。再經(jīng)烴化、氰化、水解反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物?？偸章始s33%3。圖5 合成路線（四）3.2鄭凡對(duì)羥基芐腈與硫代乙酰胺反應(yīng)得到4-羥基硫代苯甲酰胺，與2-氯乙酰乙酸乙酯環(huán)合后與六亞甲基四胺進(jìn)行duff反應(yīng)得到2-（3-甲?；?4-羥基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，再相繼與鹽酸羥胺/甲醇鈉反應(yīng)、異丁基溴成醚得2-(3-氰基-4-異丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(7)，最后(7)在堿性條件下水解得到1，總收率為282。圖6 合成路線（五）二 合成路線選擇路線一以對(duì)硝基芐腈(2)為原料，重復(fù)操作時(shí)發(fā)現(xiàn)存在以下問題：

17、首步制備3的反應(yīng)中雜質(zhì)較多，收率僅20%，未能達(dá)到文獻(xiàn)報(bào)道的80%，且需用到劇毒品氰化鉀；第3步制備3一氰基一4一(2一甲基丙氧基)-硫代苯甲酰胺(5)時(shí)，由于硫代乙酰胺對(duì)4中兩個(gè)氰基的選擇性不高，產(chǎn)物雜質(zhì)較多，收率較低。路線二，三對(duì)合成路線一進(jìn)行了改進(jìn)，收率有所提高，共同特點(diǎn)是：應(yīng)用氰化亞銅與溴代物的反應(yīng)引入氰基；應(yīng)用l a w e s son試劑與酰胺反應(yīng)合成硫代酰胺。但使用的氰化亞銅毒性較大，路線也較長。路線五路線較短，成本下降，操作簡(jiǎn)單，總收率約28，適于放大生產(chǎn)。但是仍存在著如下缺點(diǎn)：（1）在制備苯硫代酰胺(3)時(shí)采用苯腈與硫代乙酰胺加成反應(yīng)，此法不僅反應(yīng)時(shí)間長、產(chǎn)率低而且對(duì)設(shè)備有很

18、大的腐蝕性。（2）將4甲酰化制備5時(shí)，在三氟乙酸中與烏洛托品經(jīng)duff反應(yīng)制備，但三氟乙酸對(duì)設(shè)備的腐蝕性很大，而烏洛托品易燃，且易造成生產(chǎn)人員皮炎和濕疹7。路線四是經(jīng)過優(yōu)化的路線，有以下優(yōu)勢(shì)：（1）采用硫氫化鈉與對(duì)羥基苯腈(2)常溫下加成，避免了硫化氫氣體的生成和使用，彌補(bǔ)了路線五中采用苯腈與硫代乙酰胺加成反應(yīng)的缺點(diǎn)，且收率可達(dá)90%以上。（2）2-(4-羥基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(4)的制備，使用較廉價(jià)的2-氯乙酰乙酸乙酯，與使用試劑2-溴乙酰乙酸乙酯的收率與相當(dāng)6。（3）以乙腈為溶劑，將4與低毒的多聚甲醛進(jìn)行甲?；磻?yīng)，避免了腐蝕性試劑三氟乙酸和烏洛托品的使用，并且克服了在多

19、聚磷酸中進(jìn)行甲?；磻?yīng)，因多聚磷酸過于黏稠以至于反應(yīng)時(shí)很難攪拌的困難，收率可達(dá)95%以上。（4）該路線反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、三廢少，總收率約33%；同路線二和三收率相當(dāng)，但成本減少，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。綜合考慮以上優(yōu)缺點(diǎn)選擇路線四進(jìn)行擴(kuò)大生產(chǎn)2實(shí)驗(yàn)部分21對(duì)羥基硫代苯甲酰胺(3)的合成向1 l三頸瓶中加入對(duì)羥基苯腈30 g(0.25 mol)、dmf 500ml，攪拌，再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%的硫氫化鈉40 g(0.5mol)、六水合氯化鎂50 g(0.25 mol)，于80反應(yīng)24 h，tlc檢測(cè)(石油醚-乙酸乙酯，體積比21)確定反應(yīng)完畢。攪拌下倒入2 l水中，冰水冷至8，乙酸乙酯萃取，旋干

20、溶劑，干燥，得咖啡色固體366 g，收率95%，mp 201.0202.0。222-(4-羥基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(4)的合成向2 l四頸瓶中加入113 g(0.74mol)4-羥基硫代苯甲酰胺的600ml乙醇溶液，攪拌加熱回流，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯121 g(0.74 mol)，滴完后繼續(xù)回流4 h，tlc檢測(cè)(石油醚-乙酸乙酯，體積比21)確定反應(yīng)完全。冷卻后抽濾，60干燥，得淡土黃色固體1557 g，收率80%，mp 210.0211.0。232-(3-甲?；?4-羥基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(5)的合成向2 l四頸瓶中加入2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5

21、-噻唑甲酸乙酯1557 g(0.59 mol)及適量乙腈，攪拌，加入無水氯化鎂84 g(0.89mol)，分批加入多聚甲醛124 g，滴加三乙胺310ml，加熱至回流,反應(yīng)6 h，tlc檢測(cè)(石油醚-乙酸乙酯，體積比21)確定反應(yīng)接近完全。稍冷后倒入適量水中猝滅反應(yīng)，稀鹽酸調(diào)ph為5.06.0，加入大量水，冷卻析出產(chǎn)物，過濾，得黃色固體，干燥后得粗品1636 g，收率95%。可直接用于下一步反應(yīng)。242-(3-甲?；?4-異丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(6)的合成向1 l三頸瓶中加入24 mol)、催化量碘化鉀和400ml dmf，攪拌，滴加329 g(0.24 mol)異丁基

22、溴，加熱至70，反應(yīng)8 h，tlc檢測(cè)(石油醚-乙酸乙酯，體積比31)確定反應(yīng)完全。冷卻后倒入五倍量水中，析出固體，抽濾，濾餅水洗，60干燥，得黃色固體589 g，粗品收率72% (文獻(xiàn)7：收率50% )。不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。2-(3-甲?；?4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯689 g(0.24mol)、碳酸鉀327 g(0.252-(3-氰基-4-異丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(7)的合成向1 l三頸瓶中加入2-(3-甲酰基-4-異丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯426 g(0.12 mol)、鹽酸羥胺8.5 g(012 mol)、二水甲酸鈉12.

23、5 g(0.12 mol)和甲酸200ml，攪拌加熱至回流，反應(yīng)5 h，tlc檢測(cè)(石油醚-乙酸乙酯，體積比31)確定反應(yīng)完全。冷卻，抽濾，水洗至中性，60干燥，得類白色固體34 g，收率80%，mp174175(文獻(xiàn)7：收率84% )。262-3-氰基-4-異丁氧基苯基-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1)的合成 向1 l三頸瓶中加入2-(3-氰基-4-異丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯297 g(0.86mol)及適量乙醇，攪拌至全溶，滴加1 moll-1氫氧化鈉溶液9 m l，加熱回流反應(yīng)1 h。減壓蒸出有機(jī)溶劑，加入65ml乙酸乙酯，攪拌，以1 moll-1鹽酸調(diào)ph為2.03.0

24、，減壓蒸去乙酸乙酯，得非布索坦粗品。經(jīng)甲醇重結(jié)晶得目標(biāo)物194 g，收率80%，mp 209.2 209.4(文獻(xiàn)7：收率81.8%，mp 201202)。第三節(jié) 工藝流程圖 dmf 攪 拌nahso3mgcl26h2o80 ，24htlc檢測(cè)冷卻干燥萃取 攪拌加熱回流回流 4htlc檢測(cè)抽 濾冷卻60 干燥nacn攪 拌mgcl2lea（cho）n加熱至回流，6htlc檢測(cè)加水猝滅，調(diào)節(jié)ph5.06.0冷卻，過濾，干燥kidmfk2co3攪 拌加熱70，反應(yīng)5htlc檢測(cè)冷卻，抽濾60 干燥hcoohnh4hclhcoona2h2o攪拌，加熱回流5htlc檢測(cè)60干燥冷卻，水洗至中性c2h5

25、oh攪拌至全溶ch3cooc2h5naoh減壓蒸餾回流1h攪拌hcl調(diào)節(jié)ph2.03.0c2h5oh減壓蒸餾重結(jié)晶 第四節(jié) 總物料恒算 分子量： （2） （3） （4） （5） （6） （7） （1） 119.12 153.2 311.34 339.34 395.46 392.47 364.41 物料量： x2 x3 x4 x5 x6 x7 1000kg 產(chǎn) 率：654321 95%80%95%50%84%781.8% 解得 原料對(duì)羥基苯腈總投量： x2=1317.7 kg. 中間產(chǎn)物 對(duì)羥基硫代苯甲酰胺： x3=1610.0 kg.2-(4-羥基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯：x4=2

26、617.6 kg.2-(3-甲?；?4-羥基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯：x5=2710.4 kg.2-(3-甲酰基-4-異丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯：x6=1579.3 kg.2-(3-氰基-4-異丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯 ：x7=1316.6 kg.第五節(jié) 主要數(shù)據(jù)一覽表主要數(shù)據(jù)物料量備注對(duì)羥基苯腈（kg）1317.7硫氫化鈉1768.12-氯乙酰乙酸乙酯1724.0水（l）乙酸乙酯（l）提取劑鹽酸（l）調(diào)節(jié)phnaoh（l）中和以及調(diào)ph異丙醇重結(jié)晶乙腈催化劑多聚甲醛2084.7異丁基溴 kg1294.2鹽酸羥胺 kg315.1參考文獻(xiàn)1 陳

27、艷，羅宇，呂偉.非布索坦的合成j.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40(1)：1-5.2鄭凡，錢珊，吳勇，等.非布索坦的合成j.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40(10): 726-727.3張印廣，朱雄，張奕華?？雇达L(fēng)藥非布索坦的合成j.中國藥物化學(xué)雜志，2010，20（4）：282-284.4張靜，劉新月，杜小莉.抗痛風(fēng)新藥非布索坦j.中國藥學(xué)雜志，2010，45(15)：1197-1198.5 唐春雷，王德才，陳姝，黃昕明.新型抗痛風(fēng)藥物非布索坦j.中國新藥雜志，2009，18(7)：577-581.6 watanabe k, yarino t. production of 2-(4-alko

28、xy-3-cyanophenyl ) thiazole derivative: jp,10045733p. 1998-02-17.7watanabe k,yarino t,hiramatsu t.production of 2-(4-alkoxy-3-cyanophenyl)thiazole derivative:jp,10045733p.1998-02-17.8 seggel mr , yousif my , lyon ra , et al . a structure-affinity study of the binding of 4-substitutedanalogsof1-(2，5-

29、dimethoxyphenyl)-2-amlnopropaneats-ht,serotonin receptors j.j med chem ,1990,33(3):1032一10369 curphey tj . thionation with the reagent combination of phosphorus pentasulfide and hexamethyldisiloxanej.jorg chem ,2002,67(18):6461一6473.10hasegawa m. a facile one-pot synthesis of 4-alkoxy-l , 3-benzened

30、icarbonitrilej. heterocycles,1998,47(2):857一864.鄭凡 1snchez-lozada lg,tapia e,bautista-garcia p,et al.effects of febuxostat on metabolic and renal alterations inrats with fructose-induced metabolic syndromej.am jphysiol renal physiol,2008,294(4):f710-f718.2張媛.抗痛風(fēng)藥febuxostatj.藥學(xué)進(jìn)展,2005,29(3):141-142.3

31、陳艷,羅宇,呂偉.非布索坦的合成j.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(1):1-5.4武緘,王春輝,李松,等.抗痛風(fēng)藥物febuxostat的合成j.藥物化學(xué)雜志,2008,18(4):259-262.5watanabe k,yarino t,hiramatsu t.production of 2-(4-alkoxy-3-cyanophenyl)thiazole derivative:jp,10045733p.1998-02-17.6tanabe m,minojima t,matsumoto k.production ofthiobenzamide derivative:jp,11060552p.1999-03-02.7hasega