小容量注射劑生產(chǎn)工藝規(guī)程通則

1、題目：小容量注射劑生產(chǎn)工藝規(guī)程通則編 號：PP-ZJ-*-*起草人：部門審核：批準(zhǔn)人：發(fā)布日期：EI期：日 期：日期：生效日期：分發(fā)部門：生產(chǎn)車間、質(zhì)監(jiān)部、商務(wù)經(jīng)營部、技術(shù)部取代：目錄1 .小容量注射劑生產(chǎn)工藝流程圖、小容量注射劑車間概況（附圖）2 .需要驗(yàn)證的關(guān)鍵工序及工藝驗(yàn)證（列表）3 .操作過程及工藝條件4 .技術(shù)安全、工藝衛(wèi)生及勞動保護(hù)5 .物料平衡及技經(jīng)指標(biāo)6 .設(shè)備一覽表7 .崗位定員8 .附件目錄（崗位操作、清潔規(guī)程）11 / 111.可滅菌小容量注射劑的生產(chǎn)流程圖理瓶粗洗燈檢火菌、檢漏印字純化 水注射 用水過 濾檢驗(yàn) 合格過 濾、2離子交換多效蒸播干燥滅菌包裝入庫待驗(yàn)項(xiàng)驗(yàn)格全檢

2、合合格成品出廠10000級區(qū)、100000級區(qū)域小容量注射劑車間概況（附圖）說明：由質(zhì)監(jiān)科按潔凈廠房監(jiān)控制度SMP-ZL-014對潔凈區(qū)進(jìn)行監(jiān)控,由工程設(shè)備科負(fù)責(zé)維修，車間應(yīng)根據(jù)實(shí)際使用情況提出相應(yīng)的建議，保證 潔凈廠房在使用中符合GMP的規(guī)定。2.需要驗(yàn)證的關(guān)鍵工序及工藝驗(yàn)證（列表）項(xiàng)目名稱驗(yàn)證文件編號注射劑車間廠房空氣凈化系統(tǒng)VP-ZJ-001 VP-ZJ-021純化水系統(tǒng)VP-ZJ-002 VP-ZJ-022注射用水系統(tǒng)VP-ZJ-003 VP-ZJ-023工藝用氣系統(tǒng)VP-ZJ-004 VP-ZJ-024HBD-1隧道烘房VP-ZJ-005 VP-ZJ-025藥液濾過系統(tǒng)VP-ZJ-0

3、06 VP-ZJ-031藥液灌封系統(tǒng)（東線）VP-ZJ-007 VP-ZJ-031ACSD-5洗烘灌封聯(lián)動機(jī)VP-ZJ-008 VP-ZJ-026注射劑（東線）在線清洗、清潔VP-ZJ-009 VP-ZJ-029注射劑（西線）在線清洗、清潔VP-ZJ-010 VP-ZJ-030AQ-1.2安甑檢漏滅菌柜（東線）VP-ZJ-011 VP-ZJ-027AQ-1.2安甑檢漏滅菌柜（西線）VP-ZJ-012 VP-ZJ-028注射劑（東線）生產(chǎn)工藝驗(yàn)證VP-ZJ-013 VP-ZJ-031注射劑（西線）生產(chǎn)工藝驗(yàn)證VP-ZJ-014 VP-ZJ-032DGA8/1-2拉絲灌封機(jī)VP-ZJ-018 VP

4、-ZJ-031說明：每年需按驗(yàn)證管理制度SMP-ZL-012對上述關(guān)鍵工序及工藝進(jìn)行驗(yàn) 證（再驗(yàn)證或回顧性驗(yàn)證）。若系統(tǒng)、設(shè)備設(shè)施發(fā)生變更則必須進(jìn) 行相應(yīng)的驗(yàn)證。驗(yàn)證由廠驗(yàn)證小組負(fù)責(zé)。車間應(yīng)根據(jù)情況及時提出相應(yīng)的申請。3.操作過程及工藝條件3. 1工藝用水：3.1.1操作過程：3. 1. 1. 1原水為符合國家飲用水的標(biāo)準(zhǔn)自來水。3. 1.1.2純化水由原水經(jīng)石英砂過濾一精濾（PE棒）一陰床一陽床一 混床一紫外燈滅菌一進(jìn)入貯罐。3. 1. 1. 3注射用水由純化水經(jīng)多效蒸僧水機(jī)經(jīng)過蒸鐳而得。3.1.2工藝條件：3. 1. 2. 1原水應(yīng)符合國家飲用水標(biāo)準(zhǔn)。3. 1. 2. 2原水的預(yù)處理的進(jìn)水

5、流量應(yīng)W3n? / ho3. 1.2.3 溫床的流量為3m3/h。3. 1. 2. 4多放蒸儲水機(jī)蒸氣壓力應(yīng)在0. 300. 4Mpa之間，壓縮空氣壓 力應(yīng)在0. 30. 4MPa之間。3. 1.2.5純化水的電導(dǎo)率應(yīng)W2us / cm,離子檢查符合中國藥典 2005版二部“純化水”的標(biāo)準(zhǔn)。注射用水的電導(dǎo)率W2us / cm,離子檢查符合中國藥典2005版二部“注 射用水”的標(biāo)準(zhǔn)。3.2理瓶工序3.2.1 本公司可滅菌小容量注射劑所選用直接接觸藥品的容器為低硼 硅玻璃安甑，執(zhí)行國家藥品監(jiān)督管理局國家藥用包裝容器（材料）標(biāo) 準(zhǔn)（試行）YBB00332002,以下均可簡稱安甑。3.2.2 操作過程

6、：按批生產(chǎn)指令領(lǐng)取安甑并除去外包裝，燒字安甑要核對批號、品 名、規(guī)格、數(shù)量。在理瓶間逐盤理好后送入聯(lián)動機(jī)清洗或送入粗洗間 用純化水粗洗后送入精洗間超聲，注射用水甩干并檢查清潔符合規(guī)定 后送隧道烘房。3.2.3 工藝條件：3. 2. 3. 1純化水應(yīng)符合中國藥典2005年版二部標(biāo)準(zhǔn) 注射用水應(yīng)符合中國藥典2005年版二部標(biāo)準(zhǔn)3. 2. 3. 2 洗瓶用注射用水水溫應(yīng)為50C5,沖瓶水壓應(yīng)在0. 15-0. 2MPa 之間。3.3配制工序：3.3.1 操作過程3. 3. 1. 1按批生產(chǎn)指令，領(lǐng)取原輔料。3. 3. 1.2特別注意：注射劑用原料藥，非水溶媒，部分輔料經(jīng)本公司 檢驗(yàn)核發(fā)的檢驗(yàn)報告單加

7、注了 “供注射用”字樣，請仔細(xì)核對！3.3. 1.3根據(jù)原輔料檢驗(yàn)報告書，對原輔料的品名、批號、生產(chǎn)廠 家規(guī)程及數(shù)量核對，并分別標(biāo)（量）取原輔料，各不同品種的具體操 作按“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行。3. 3. 1.4原輔料的計算、稱量、投料必須進(jìn)行復(fù)核，操作人、復(fù)核人均應(yīng)在原始記錄上簽名。3.3. 1.5過濾前后，過濾器均需要做起泡點(diǎn)試驗(yàn)，應(yīng)合格。3. 3. 1.6配料過程中，凡接觸藥液的配制容器、管道、用具、膠管 等均需做特別處理。3. 3. 1.7稱量時使用經(jīng)計量檢定合格，標(biāo)有在有效期內(nèi)的合格證的 衡器，每次使用前應(yīng)校正。3.3.2 工藝條件：3. 3. 2.1配制用注射用水應(yīng)符合中國藥典200

8、5年版二部“注射用水 標(biāo)準(zhǔn)”，每次配料前必須確認(rèn)所用注射用水已按規(guī)定檢驗(yàn)；并取得符合規(guī) 定的結(jié)果及報告。3. 3,2.2將處方量藥用炭放入3000ml注射用水中煮沸，自然放冷。3. 3. 2. 3其余工藝條件按“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行。3. 3. 2. 4藥液從配制到滅菌的時間不超過12小時。3.4灌封：3.4.1操作過程：3.4. 1.1將已處理的灌裝機(jī)、活塞、針頭、液球、膠管等安裝好，用 0. 5Mm及0. 22回濾芯過濾的新鮮注射用水洗滌,調(diào)試灌封機(jī)，并校正裝 量，并抽干注射用水。同時根據(jù)需要調(diào)整管道煤氣和氧氣壓力。3. 4.1. 2接通藥液管道，將開始打出的適量藥液回入配制，重新過濾, 并

9、檢查可見異物情況，合格后，開始灌封，灌封時每一小時抽檢裝量 一次并每小時檢查藥液澄明情況一次，裝量差異應(yīng)符合產(chǎn)品“工藝規(guī) 程各論”的規(guī)定，并填寫在原始記錄上。3.4.1 . 3充氮要求應(yīng)符合產(chǎn)品”工藝規(guī)程各論”的規(guī)定。3.4.2 工藝條件：3. 4. 2.1檢測裝量注射器，準(zhǔn)確度1ml注射器應(yīng)至0. 02ml、2ml注 射器至0. 1ml. 5ml注射器至0. 2nd、20ml注射器至1. 0mlo己灌裝的 半成品，必須在4小時內(nèi)滅菌。3. 5滅菌及檢漏3. 5.1操作過程：3. 5. 1.1按批生產(chǎn)指令，設(shè)定好溫度、時間、真空度等數(shù)據(jù)。3.5. 1.2將封口后的安瓶產(chǎn)品根據(jù)產(chǎn)品流轉(zhuǎn)卡，核對品

10、名、規(guī)格、 批號、數(shù)量正確后，送入安粗檢漏滅菌柜中，關(guān)閉柜門，按下啟動鍵。 滅菌檢漏結(jié)束后（過程由電腦控制）打開柜門，取出產(chǎn)品，再用純化 水進(jìn)一步?jīng)_洗，逐盤將進(jìn)色水產(chǎn)品檢出后，送去濕房（1）去濕。3.5.2工藝條件：3. 5. 2.1按產(chǎn)品“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行。3. 5. 2. 2去濕房（1）溫度555,時間三小時。特殊情況見“工 藝規(guī)程各論”。3.6燈檢：3. 6.1操作過程產(chǎn)品去濕后進(jìn)入燈檢室，核對品名、規(guī)格、批號、數(shù)量正確后，按中 國藥典2005版二部附錄進(jìn)行可見異物檢查，剔除外觀不良品、內(nèi) 在質(zhì)量不合格品和有裝量差異的，燈檢后產(chǎn)品送入去濕房（2）。3.6.2工藝條件3. 6. 2. 1

11、去濕房（2）溫度555,時間二小時。特殊情況見“工 藝規(guī)程各論”。3. 7印包：3. 7.1操作過程：3. 7. 1. 1根據(jù)批包裝指令，按100%領(lǐng)取一切包裝材料。3.7. 1.2按產(chǎn)品流轉(zhuǎn)卡核對品名、規(guī)格、批號、數(shù)量等，并根據(jù)產(chǎn) 品名稱、規(guī)格、批號，安裝印字銅板（品名、批號、規(guī)格由工序負(fù)責(zé) 人和工序質(zhì)監(jiān)員核對）。3. 7. 1.3核對無誤后開印包機(jī)，同時檢查印字字跡是否清晰并將印字 后產(chǎn)品逐一裝入紙盒內(nèi)，每10小盒為一孔，同時檢查有無漏裝。3.7.1. 5需手工包裝的產(chǎn)品，每1小盒為一組，每5小盒或10小盒為1中盒，每10中盒或20中盒為一箱，最后裝入大箱中，由工序質(zhì) 監(jiān)員核對裝箱單和拼箱

12、單內(nèi)容,放入裝箱單和拼箱單，核對品名、規(guī)格、 數(shù)量等無誤后封箱。3. 7.2工藝條件：3.7.2. 1按產(chǎn)品“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行4.技術(shù)安全，工藝衛(wèi)生及勞動保護(hù)4. 1技術(shù)安全：4.1.1洗瓶工序操作人員操作時應(yīng)按規(guī)定穿戴好勞保用品，并嚴(yán)格 按設(shè)備操作規(guī)程進(jìn)行操作，做到人離、關(guān)機(jī)、關(guān)水、關(guān)電。4. 1.2藥液過濾器起泡點(diǎn)值為0. 34Mpa （0.22nm濾芯），完整性測試 見 S0P-ZJ-50o4.1.3灌封應(yīng)嚴(yán)格控制管道煤氣，氧氣的壓力，封口完及時關(guān)閉管 道煤氣和氧氣開關(guān)及一切電源開關(guān)。4. 1.4包裝材料嚴(yán)格防火措施。4.1.5經(jīng)常檢查管道煤氣、氧氣有無泄漏。4.1.6相關(guān)崗位應(yīng)防酸、

13、堿等化學(xué)試劑損傷。4.2工藝衛(wèi)生：精洗、配料、灌封區(qū)域的風(fēng)速、換氣次數(shù)、塵埃粒子、菌落數(shù)、溫濕 度按“潔凈環(huán)境監(jiān)控制度”執(zhí)行。執(zhí)行廠房、設(shè)備的清潔規(guī)程和清場管理制度。4. 3勞動保護(hù)：4. 3.1產(chǎn)生粉塵的房間（如稱料間）在操作過程中，應(yīng)開啟除塵罩。4.3.2操作人員按規(guī)定穿戴好工作衣、帽，一萬級區(qū)域需戴好口罩。4. 3.3使用注射用水、烘箱時要注意安全，以防燙傷。4. 3.4除國家有關(guān)勞保規(guī)定外，本生產(chǎn)線無特殊勞保要求。5.物料平衡及技經(jīng)指標(biāo)參數(shù)單位技經(jīng)指標(biāo)a.計劃配制量b.上批回收藥液量 C.理論裝量d.安波領(lǐng)用數(shù) e.理瓶破損數(shù) f.安甑結(jié)存數(shù) g.灌封半成品數(shù) h.滅菌取樣數(shù) i.燈檢

14、剔除品數(shù) j.成品入庫數(shù) k.留樣量1.本批剩余藥液ml ml ml 支 支 支 支 支 支 支 支 ml1 .理瓶收率=(d-e) / d X 100 %2 .灌封半成品收率二c g/ (a+b-1) X 100%3 .燈檢合格率=(j+k) / (j+k+i) X 100 %4 .安甑利用率=j / (d-f) X 100 %5 .總平衡率=(h+i+j+k) c+1 / (a+b) X 100 %6 .成品率二 j c / (a+b-l) X 100 %規(guī)格理瓶 收率灌封半 成品收 率燈檢 合格率安瓶 利用率總平衡 率成品率1ml2ml2. 5ml3ml5ml10ml20ml注：1.取前

15、三年的平均值作為平衡計算的指標(biāo)土5 %,制定為平衡在 允許范圍內(nèi)為合格，上限W100% o2.新產(chǎn)品為上一年度全年同容量規(guī)格產(chǎn)品的平均值。6.設(shè)備一覽表 通用設(shè)備：設(shè)備名稱型號規(guī)程單機(jī)生產(chǎn)能力臺 數(shù)備注純化水制備系統(tǒng)3T/h1套多效蒸儲水機(jī)XD-500500kg/h1不銹鋼貯水罐3T1不銹鋼過濾桶NPIR10IC1不銹鋼格蘭富水泵CHI-2-401無油潤滑空氣壓縮 機(jī)10T3NLE101 . 66m3/min (0. 6 9mpa)1折紙機(jī)DE-88000 張/h2批號機(jī)3P20020002500 只/h1K420D40004500 只/h1PD-38045005000 只/h1東線設(shè)備名稱型

16、號規(guī)程單機(jī)生產(chǎn)能力臺 數(shù)備注不銹鋼淋瓶機(jī)AZJ-131530萬支/班2安瓶甩水機(jī)1530萬支/班3超聲波洗瓶機(jī)CBX-558萬支/h1遠(yuǎn)紅外隧道烘箱HDB-1830萬支/班1搪玻璃配料鍋500L500L/鍋1不銹鋼配料鍋WOOL1000L/鍋1拉絲灌封機(jī)LSAG 1/2. 536005400 支/h5拉絲灌封機(jī)FS-10-2015002500/ h5安瓶灌裝封口機(jī)DGA8/21.21.5萬支 /h3安甑檢漏滅菌柜AQ-1. 2 II2030萬支/班1安瓶印字機(jī)YZ 1/22. 33. 3萬支 /h2西線設(shè)備名稱型號規(guī)程單機(jī)生產(chǎn)能力臺數(shù)備注洗烘灌封聯(lián)動機(jī)ASCD-5/10ri. 5萬支/h1搪玻

17、璃配料鍋500L500L/鍋2安瓶檢漏滅菌柜AQ-1. 2111015萬支/班1安瓶印字機(jī)YZ 5/100.91.38萬支 / h17.崗位定員UL| 岡位管 理工藝 員QA理 瓶聯(lián)動機(jī)酉己 料滅 菌燈檢打批號手 包 裝塑 封總 計人 數(shù)1112622545610948.附件目錄：（崗位操作、清潔規(guī)程）名稱編 號理瓶工序崗位操作規(guī)程S0P-ZJ-032洗瓶工序崗位操作規(guī)程S0P-ZJ-033烘瓶工序崗位操作規(guī)程S0P-ZJ-035配料工序操作規(guī)程SOP-ZJ-O37藥液過濾系統(tǒng)的安裝和完整性測試規(guī)程S0P-ZJ-050濾材使用規(guī)程S0P-ZJ-052濾器使用規(guī)程S0P-ZJ-053配料容器、管道、濾器清洗