帕利哌酮緩釋片與利培酮區(qū)別2014-科室會版CRC-INVE20131219C

1、內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播帕利哌酮緩釋片與利培酮區(qū)別主要內(nèi)容帕利哌酮緩釋片與利培酮的區(qū)別新的化學(xué)分子不同的受體作用譜，改善認(rèn)知、情感、陰性癥狀不同的代謝特征，極少的藥物相互作用創(chuàng)新的藥物緩釋技術(shù)，血藥濃度“快速平穩(wěn)”遞增帕利哌酮緩釋片與利培酮區(qū)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)帕利哌酮緩釋片臨床使用方法推薦新的治療結(jié)局經(jīng)PSP驗證可明顯改善個人和社會功能芮達(dá)帕利哌酮緩釋片新的OROS技術(shù)新的分子結(jié)構(gòu)帕利哌酮ATC code( N05AX13) 24小時滲透性給藥系統(tǒng)5HT2AD21A5HT7D4D35HT2CH151015202530Ki5HT2A1AD5H1利培酮帕利哌酮JA Gray

2、 and BL Roth Molecular Psychiatry (2007) 12, 9049220帕利哌酮受體作用譜與利培酮的差異帕利哌酮阻斷2受體，促進(jìn)NE和5-HT的釋放Averaged from cloned human receptor data from the Psychoactive Drug Screening Program database (/pdsp.php), and references thereinStahl SM, Stahls Essential Psychopharmacology 3rd Ed. 2008

3、 Page 560類似米氮平的抗抑郁機(jī)制阻斷 2 自體受體 NE 釋放阻斷 2 自體受體 5HT 釋放腎上腺素能神經(jīng)元 5羥色胺能神經(jīng)元 突觸后膜突觸前膜2A受體親和力常數(shù): 利培酮151，帕利哌酮3.9，約為利培酮的40倍顯著改善以情感癥狀為主患者的陽性、陰性、情感癥狀帕利哌酮緩釋片 (n=140)安慰劑 (n=53)0.00-5.00-10.00-15.00-20.00 -25.00P 0.001PANSS總體減分1. C.M. Canuso et al. , Schizophrenia Research, 113 (2009) 56642. C.M. Canuso et al. , Jo

4、urnal of Affective Disorders, (2009), doi:10.1016/j.jad.2009.05.025 對3項為期6周，隨機(jī)雙盲、多中心、固定劑量、安慰劑對照研究進(jìn)行事后分析顯著改善陰性癥狀為主患者的陰性癥狀PANSS陽性癥狀因子：顯著改善(p0.001)PANSS陰性癥狀因子：顯著改善(p0.001)PANSS焦慮抑郁因子：顯著改善(p0.008)抑郁條目(PANSS-G6 ): 顯著改善(p=0.016)25.321.927.827.2安慰劑帕利哌酮緩釋片27.227.825.321.9* *P0.001 P0.001 * * * P0.05P0.05時間

5、（天）PANSS陰性癥狀因子評分“以陰性癥狀為主”的定義：基線PANSS陰性癥狀因子分24 &基線PANSS陽性癥狀因子分27“以情感癥狀為主”的定義：抑郁(G65分)和/或夸大（P5 4），且P4/P7/G8/G14中至少一項4帕利哌酮緩釋片顯著改善陰性、情感癥狀8帕利哌酮阻斷D3受體，改善認(rèn)知功能Millan MJ, 2007；2，Laurent P Lacroix，2003；3， Millan MJ, 2008Chen, T. Presented Nov 2009D3受體阻斷可能改善患者認(rèn)知功能受體阻斷可能改善患者認(rèn)知功能帕利帕利哌酮對哌酮對D3受體的受體的抑制常數(shù)抑制常數(shù): 3.5nM

6、，利培酮約為利培酮約為8nM基線24 周末p認(rèn)知能力篩查測驗 C-2.0 評分 (100)59.62 24.2661.58 25.61.1733構(gòu)圖(10)8.08 3.288.23 3.11.7711范疇流暢 (10)3.85 2.515.62 2.66.0007語言(10)9.23 1.309.15 1.28.5845抽象思維及判斷(12)3.92 2.535.08 3.45.0431定向 (18)10.69 6.8110.08 6.41.4210心算(10)4.08 3.354.69 4.09.2941注意力 (8)6.69 2.145.92 1.50.0544短時記憶 (12)7.15

7、 3.766.54 4.27.2308長時記憶 (10)6.00 3.836.15 4.04.7533采用認(rèn)知能力篩查測驗量表（ CASI )對帕利哌酮緩釋片改善認(rèn)知功能的作用進(jìn)行了評價D3受體阻斷劑能夠顯著提升乙酰膽堿濃度水平，從而改善認(rèn)知功能帕利哌酮緩釋片有效改善認(rèn)知功能中的帕利哌酮緩釋片有效改善認(rèn)知功能中的流暢性及抽象思維及判斷兩項流暢性及抽象思維及判斷兩項5-HT7 受體阻斷與情感和睡眠結(jié)構(gòu)改善 5HT7 受體阻斷可帶來受體阻斷可帶來抗抑郁活性，改善晝夜節(jié)律和睡眠結(jié)構(gòu)抗抑郁活性，改善晝夜節(jié)律和睡眠結(jié)構(gòu)1,2 與與5-HT7受體抑制常數(shù)：利培酮受體抑制常數(shù)：利培酮5.6 ，帕利哌酮緩釋片

8、，帕利哌酮緩釋片2.71 Kulkarni & Dhir Expert Opin Investig Drugs. 2009 Jun;18(6):767-88, 2, Ouissame Mnie-Filali, Drug News Perspect 2007, 20(10): 6133. Knight J et al Mol Pharmacol 2009 75 (2), 4 Abbas A et al, Psychopharmacology 2009; 205:119-128. 帕利哌酮緩釋片顯著改善睡眠結(jié)構(gòu)總睡眠時間(min)睡眠潛伏期 (min)入睡后覺醒的次數(shù)Luthringer et a

9、l. Int Clin Psychopharmacol. 2007 Sep;22(5):299-308.-24.928.5-30-20-10010203040Placebo (n=19) Pali ER 9 mg系列系列1 相比安慰劑，帕利哌酮緩釋片顯著延長總睡眠時間（53min），減少睡眠潛伏期（35min），減少覺醒次數(shù)（7次） 帕利哌酮緩釋片有效改善精神分裂癥伴隨的失眠，同時不增加日間困倦*Statistically significant difference between groups at 10% level*帕利哌酮緩釋片更快的D2受體解離速度Seeman P. Am J Ps

10、ychiatry 2005;162:1984-1985Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008HaloperidolRemoxipride (13 sec)Clozapine (15 sec)Quetiapine (16 sec)Amisulpiride (42 sec) Aripiprazole (52 sec)Paliperidone (60 sec)Amoxapine (66 sec)0 1 2 3 4 510152025303540Loxapine (16 min) Olanzapine (17 min) Risperid

11、one (27 min) ChlorpromazineMinutes for 50% release from cloned D2帕利哌酮帕利哌酮60秒解離秒解離利培酮利培酮27分鐘解離分鐘解離松散結(jié)合松散結(jié)合緊密結(jié)合緊密結(jié)合 黑質(zhì)紋狀體D2受體的快解離引起較少的EPS 中腦邊緣系統(tǒng)D2受體快速解離，控制陽性癥狀，有效改善認(rèn)知、情感、陰性癥狀帕利哌酮基本不經(jīng)肝臟代謝，藥物相互作用少 帕利哌酮在體內(nèi)主要消除途徑是腎臟，約59%以原型從腎臟排出 僅少于10%經(jīng)過肝臟細(xì)胞P450酶發(fā)生氧化反應(yīng)消除，極少的藥物相互作用利培酮中國說明書；帕利哌酮中國說明書OROS緩釋技術(shù)保證帕利哌酮快速平穩(wěn)釋放 激光孔

12、半滲透性膜藥室2藥物持續(xù)釋放多聚體推動室藥室1藥物快速釋放水水Conley R, et al. Curr Med Res Opin 2006; 22(10): 1879-92帕利哌酮緩釋片“快速平穩(wěn)”的釋放特性使得6mg體內(nèi)：24小時內(nèi)即可達(dá)到7.5ng/ml以上的有效血藥濃度，及65%以上的D2受體占有率OROS技術(shù)保證快速達(dá)到有效受體占有的同時，減小峰谷波動，降低EPS等不良反應(yīng)主要內(nèi)容帕利哌酮緩釋片與利培酮的區(qū)別新的化學(xué)分子不同的受體作用譜改善認(rèn)知、情感、陰性癥狀不同的代謝特征，極少的藥物相互作用創(chuàng)新的藥物緩釋技術(shù)，血藥濃度“快速平穩(wěn)”遞增帕利哌酮緩釋片與利培酮區(qū)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)帕利哌酮

13、緩釋片臨床使用方法推薦1. J. Kane et al. Schizophrenia Research (2007) 90:147-1612. Marder S, Kramer M, Ford L, et al. Biol Psychiatry 2007 June3. Davidson M, Emsley R, Kramer M, et al. Schizophr Res. (2007) 93:117-1304.Meltzer HY et al. J Clin Psychiatry.(2008); 69(5):817-29PlaceboPali ER 3mgPali ER 6mgPali ER

14、 9mgPali ER 12mgLeast squares mean change of PANSS from Baseline versus placebo -20-15-10-500481522293643#*Days# # p0.05p0.05；* *p0.01; p0.01; * * *p0.001 vs placebop0.001 vs placeboLeast squares mean change from baseline versus placebo (+/-SE)DAYS0 4 8 15 22 29 36 430-5-10-15-20-25-30Kane1Least squ

15、ares mean change from baseline versus placebo (+/-SE)DAYS0 4 8 15 22 29 36 430-5-10-15-20-25-30Marder2Least squares mean change from baseline versus placebo (+/-SE)DAYS0 4 8 15 22 29 36 430-5-10-15-20-25-30Davidson3帕利哌酮緩釋片治療第4天即顯示與安慰劑顯著差異對3項 6周、隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對照研究，固定劑量帕利哌酮緩釋片（包括 3mg,6mg,9mg,12mg）的匯總分析

16、。 N=1192. 口服利培酮的患者換用帕利哌酮緩釋片后精神癥狀和社會功能同時獲得進(jìn)一步改善Canuso C, et al. International Clinical Psychopharmacology 2008; 23: 209215選擇三項關(guān)鍵研究的匯總數(shù)據(jù)中之前從口服利培酮換藥的患者進(jìn)行事后分析顯示：PERFlexS 研究：既往利培酮治療不滿意換用帕利哌酮緩釋片療效及不良反應(yīng)獲得進(jìn)一步改善單臂、開放、6個月、對利培酮治療不滿意（n=694）換用帕利哌酮繼續(xù)治療的患者進(jìn)行分析PANSS評分進(jìn)一步改善，顯示帕利哌酮可以對利培酮治療不滿意的患者顯示進(jìn)一步療效EPS評分從第4周起獲得持續(xù)改

17、善（p0.0001）Schreiner A et al. Presented at EPA Congress, Munich, Feb 27 March 2, 2010患者EPS評分*Baseline13 weekPANSS總分n=694p0.0001 vs. 基線線患者PANSS評分中國中國人群：既往人群：既往使用利培酮換用帕利哌酮緩釋使用利培酮換用帕利哌酮緩釋片片癥狀癥狀及功能獲得及功能獲得進(jìn)一步改善進(jìn)一步改善PANSS總分40405050606070708080基線2周4周8周12周69.4918.5761.3116.51*55.2115.19*51.5715.13*48.9515.30

18、*PANSS減分平均減分平均20.5分分N=154*p0.0001 vs. BL58.6473.93404550556065707580BLEndpoint社會功能明顯受損社會功能明顯受損需要在專業(yè)幫助下需要在專業(yè)幫助下完成任務(wù)完成任務(wù)社會社會功能輕微受損，功能輕微受損，只有只有密切接觸者才密切接觸者才能覺察能覺察PSP總分總分*p 77天天利培酮中國說明書；帕里哌酮緩釋片中國說明書帕利哌酮緩釋片急性期治療舒良等, 帕利哌酮緩釋片臨床用藥指導(dǎo)意見, 中國新藥雜志, 2011, 20(16)3mg/d起始（部分特殊患者*）6mg/d起始（大部分患者）伴興奮激越的患者1-3天（避免長時間停留在3m

19、g/d）觀察，決定是否加量*對藥物敏感、首次用藥、年幼體弱、老年、兒童、腎功能不全的患者大部分患者起始劑量大部分患者起始劑量6mg/d，急性期目標(biāo)劑量，急性期目標(biāo)劑量6-12mg/d對于復(fù)發(fā)、住院治療、年輕體壯或興奮激越明顯的患者，一般建議從對于復(fù)發(fā)、住院治療、年輕體壯或興奮激越明顯的患者，一般建議從6mg/天，甚至更高劑量起始天，甚至更高劑量起始中國急性期可變劑量試驗-劑量分布3034研究：研究可變劑量帕利哌酮緩釋片治療急性惡化的精神分裂癥患者的療效、安全性、耐受性。為期8周，開放性、單組、多中心。N=6024.44基線第8周0.00120.00100.0080.0060.0040.0020.00100.0040.1144.1811.283mg9mg6mg12mg劑量百分比（）(7.92.2)mg/天6mg/天余一旻等，上海精神醫(yī)學(xué)，Vol 22, No.6研究急性期患者起始劑量都為6mg/天第2周時，僅有2%的患者由于不能耐受下調(diào)到3mg/天；第8周時，僅有4%的患者停留在3mg/天，