ACEI的臨床應(yīng)用

1、2021/3/172021/3/171 12021/3/172021/3/172 2左室重構(gòu)左室重構(gòu)心力衰竭心力衰竭終末期微小血管終末期微小血管腎病腎病Adapted with permission from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.2021/3/172021/3/173 3左室重構(gòu)左室重構(gòu)心力衰竭心力衰竭終末期微小血管終末期微小血管腎病腎病SAVETRACEAIREEPHESUSCONSENSUSSOLVDRALESHOPEHOPEHOPE2021/3/172021/3/174 4*危險(xiǎn)率下降 40% (p=0.

2、003).危險(xiǎn)率下降 16% (p=0.0036). CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987;316:1429-1435. SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293-302.60804020012061824303642482021/3/172021/3/175 50204060n=2231n=2006n=17492021/3/172021/3/176 62021/3/172021/3/177 7EH PHESUS所有原因死亡率所有原因死亡率心梗后心梗后314天給予依普利酮治療天給予依

3、普利酮治療Pitt B. et al., N Engl J Med 2003; 348:1309-21.0510152025303540036912 15 18 21 24 27 30 33 36累計(jì)發(fā)生率累計(jì)發(fā)生率 (%)P=0.008 RR=0.85 (95% CI, 0.75-0.96)隨機(jī)分組后時間（月）隨機(jī)分組后時間（月）安慰劑安慰劑依普利酮依普利酮 雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)雙盲、安慰劑對照試驗(yàn), 依普利酮依普利酮 對對AMI伴有左室伴有左室 功能不全和心衰患者的保護(hù)作用功能不全和心衰患者的保護(hù)作用 3313 例患者服用依普利酮例患者服用依普利酮 (25 mg, 滴定最大劑量為滴定最大劑

4、量為 50 mg/d; vs 3319 例患者服用例患者服用 安慰劑）安慰劑） 總死亡率下降總死亡率下降15 % CV死亡率下降死亡率下降17 % 猝死率下降猝死率下降21 % 因因HF住院率下降住院率下降23 %2021/3/172021/3/178 8左室重構(gòu)左室重構(gòu)心力衰竭心力衰竭終末期微小血管終末期微小血管腎病腎病SAVETRACEAIREEPHESUSCONSENSUSSOLVDRALESHOPEHOPEHOPE2021/3/172021/3/179 9*p0.001 versus placebo. Biollaz J, et al. J Cardiovasc Pharmacol.

5、1982;4:966-972.10080604020010020100安慰劑安慰劑 4 h24 h1234562021/3/172021/3/171010非腎素通路非腎素通路 - t-PA - 組織蛋白酶組織蛋白酶 G - Tonin非非ACE通路通路 - 胃促胰酶胃促胰酶 - CAGE - 組織蛋白酶組織蛋白酶 G血管緊張素受體血管緊張素受體2021/3/172021/3/171111AT1 & AT2 血管收縮血管收縮 NO咳嗽咳嗽腎性水腫腎性水腫腎功能不全腎功能不全高血壓高血壓血管舒張血管舒張抗生長抗生長抗增殖抗增殖2021/3/172021/3/171212血管舒張血管舒張NO無咳嗽無

6、咳嗽無腎性水腫無腎性水腫 血管收縮血管收縮; ; 血管舒張血管舒張AT1; AT2No 生長生長2021/3/172021/3/1713132021/3/172021/3/171414左室重構(gòu)左室重構(gòu)心力衰竭心力衰竭2021/3/172021/3/1715152021/3/172021/3/171616Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.所有原因死亡率所有原因死亡率生存率生存率所有原因病死率所有原因病死率或住院率或住院率無事件概率無事件概率猝死猝死/復(fù)蘇停搏復(fù)蘇停搏無事件概率無事件概率0100200400300500600700隨訪隨訪 ( (天

7、天) )卡托普利卡托普利氯沙坦氯沙坦1.00.80.60.40.20.01.00.80.60.40.201.00.80.60.40.202021/3/172021/3/1717172021/3/172021/3/1718185010例患者例患者 18 歲歲; EF 40%; NYHA IIIV利尿劑利尿劑 (85%), 地高辛地高辛 (67%), -阻滯劑阻滯劑 (35%) ACE 抑制劑抑制劑 ( 93%)纈沙坦纈沙坦40 mg bid 調(diào)整至調(diào)整至160 mg bid隨機(jī)分組隨機(jī)分組接受基礎(chǔ)治療接受基礎(chǔ)治療安慰劑安慰劑2021/3/172021/3/171919Val-HeFT: 所有原因

8、病死率與病殘率聯(lián)合終點(diǎn)所有原因病死率與病殘率聯(lián)合終點(diǎn)Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.06570758085909503691215182124271002021/3/172021/3/1720200657075808590950 03 36 69 9121215151818212124242727100*First hospitalization. Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.2021/3/172021/3/17212103691215182124270.400.490.570.660.74

9、0.830.911.00Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002)2021/3/172021/3/17222250100036912151821242730生存率生存率 (%)60708090隨機(jī)分組后隨機(jī)分組后 (月月)危險(xiǎn)下降危險(xiǎn)下降 41 %P = 0.017Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002)2021/3/172021/3/17232331%21%25%22%47%35%0510152025303540455036%28% 2021/3/172021/3/172424三組治療病死率三組治療病死率/ /病殘率均

10、增加是偶然發(fā)生嗎病殘率均增加是偶然發(fā)生嗎? ?如何解釋如何解釋? ?三組治療的副作用可以用替代終點(diǎn)的改變來解釋三組治療的副作用可以用替代終點(diǎn)的改變來解釋嗎嗎? ?2021/3/172021/3/172525 血液動力學(xué)改變血液動力學(xué)改變 心率失常心率失常 自主神經(jīng)系統(tǒng)標(biāo)記物自主神經(jīng)系統(tǒng)標(biāo)記物 運(yùn)動能力運(yùn)動能力 心室重構(gòu)心室重構(gòu) 神經(jīng)激素神經(jīng)激素2021/3/172021/3/172626時間 (月)* 血漿 BNP (pg/mL)(N = 844)*平均值 SEM.安慰劑基線 = 177.6纈沙坦基線 = 183.5(N = 1890)(N = 1710)(N =) 1850(N = 1633

11、)(N = 823)P 0.001P 0.001P 0.001041224-40-30-20-1001020(Latini, Masson, Anand, et al. Circulation 2002;106:2454-2458)2021/3/172021/3/172727纈沙坦安慰劑常規(guī)治療基礎(chǔ)上常規(guī)治療基礎(chǔ)上8448115885 115958688639500-50-100ACEI (N) BB (N)ACEI (Y) BB (N)ACEI (N) BB (Y)ACEI (Y) BB (Y)200150100 BNP (pg/mL)(Latini, Masson, Anand, et a

12、l. Circulation 2002;106:2454-2458)2021/3/172021/3/172828時間（月）安慰劑安慰劑基線NE 472纈沙坦纈沙坦基線NE 456均值 SEM. (N = 1894)(N = 1713)(N = 840)(N = 1855)(N = 1635)(N = 816)041224 -10010203040P = .003 NE的變化 (pg/ml)P = .002P = .0005(Latini, Masson, Anand, et al. Circulation 2002;106:2454-2458)2021/3/172021/3/172929安慰劑

13、纈沙坦ACEI 不BB 不ACEI 不BB 是ACEI 是BB 是ACEI 是BB 不All Patients020406080P = .001P = NSP = .001P = NSP = NS19791941 8585 11601159 4759 687638 安慰劑纈沙坦 100120常規(guī)治療基礎(chǔ)上常規(guī)治療基礎(chǔ)上(Latini, Masson, Anand, et al. Circulation 2002;106:2454-2458)2021/3/172021/3/173030BB BB ACEIACEIWong M. Poster Presentation 51st Scientifi

14、c Session ACC 2002p = 0.00075p = 0.00075 p = 0.25129 p = 0.25129 p = 0.00033 p = 0.0081 p = 0.65523 p = 0.00033 p = 0.0081 p = 0.65523 p = 0.00002p = 0.00002 p = 0.01403 p = 0.01403 p = 0.00143 p = 0.00897 p = 0.19575 p = 0.00143 p = 0.00897 p = 0.19575 EFEF的變化的變化 (%) (%) LVIDdLVIDd的變化的變化 ( (cm/m2)

15、cm/m2) 6 65 54 43 32 21 10 0纈沙坦纈沙坦 安慰劑安慰劑0.050-0.05-0.1-0.15-0.2+ +ACEI +BBACEI +BB+ +ACEI BBACEI BB+ +BB ACEIBB ACEI所有患者所有患者2021/3/172021/3/173131CHARM聯(lián)合用藥組CHARM心功能良好組3 組試驗(yàn)比較坎地沙坦與安慰劑對有癥狀的心衰患者的作用CHARM替代治療組n=2028 LVEF 40%不能耐受ACEIn=2548LVEF 40%服用/未用ACEI治療全部試驗(yàn)的主要終點(diǎn)全部試驗(yàn)的主要終點(diǎn): 所有原因死亡所有原因死亡每個試驗(yàn)的主要終點(diǎn)每個試驗(yàn)的主

16、要終點(diǎn): 心血管死亡或因慢性心衰住院心血管死亡或因慢性心衰住院HF, heart failure; LVEF, left ventricular ejection fraction.Pfeffer MA et al. Lancet. 2003;362:759-766.2021/3/172021/3/173232危險(xiǎn)例數(shù)危險(xiǎn)例數(shù)坎地沙坦坎地沙坦安慰劑安慰劑1013101583179843442712212692988710131015831798434427122126929887504000233.53020101504000233.5時間（年）時間（年）3020101安慰劑安慰劑坎地沙坦坎地

17、沙坦23% RR, p = 0.000412761272106310139489064574221176113612761272106310139489064574221176113650400時間（年）時間（年）302010233.510233.51安慰劑安慰劑坎地沙坦坎地沙坦15% RR, p = 0.011514150913771359833824182195145814411514150913771359833824182195145814410233.510233.5時間時間 ( (年年) )1安慰劑安慰劑坎地沙坦坎地沙坦11% RR, p = 0.12504003020105040

18、03020102021/3/172021/3/173333223/702260/574232/643251/633483/1276利于安慰劑0.60.81.01.2利于坎地沙坦274/711264/561275/648263/624538/1272坎地沙坦安慰劑交叉治療的p值0.140.26阻滯劑 是 不推薦劑量的ACEI 是 不所有患者HR, hazard ratio.McMurray JJV et al. Lancet. 2003;362:767-771.HR2021/3/172021/3/173434應(yīng)用利尿劑控制液體量應(yīng)用利尿劑控制液體量起始服用起始服用ACE - I不能耐受不能耐受A

19、CE - I加用加用 ARB可以耐受可以耐受ACE-I加用加用 -阻滯劑阻滯劑; 調(diào)整劑量調(diào)整劑量不能耐受不能耐受 -B繼續(xù)繼續(xù) -B和和ACE I治療治療;可以加用可以加用 ARB？可以耐受可以耐受 -B加用加用ARB和和 繼續(xù)加倍繼續(xù)加倍NH 治療治療- 18 % M & M p 0.004加用加用 -阻滯劑阻滯劑可以耐受可以耐受 -B繼續(xù)加倍繼續(xù)加倍NH 治療治療- 45 % M & M p = 0.03不能耐受不能耐受 -B繼續(xù)單獨(dú)繼續(xù)單獨(dú)NH 治療治療- 44 % M & M p 0.0042021/3/172021/3/1735352021/3/172021/3/173636020

20、4060n=2231n=2006n=17492021/3/172021/3/173737Dickstein K et al. for the OPTIMAAL Study Group. Lancet. 2002;360:752760.2021/3/172021/3/173838Dickstein K et al. for the OPTIMAAL Study Group. Lancet. 2002;360:752760.2021/3/172021/3/173939確定是否可以更加確定是否可以更加改善已接受證實(shí)劑量改善已接受證實(shí)劑量ACEI的心梗后患者的的心梗后患者的狀況狀況Pfeffer MA

21、 et al. Am Heart J. 2000;140:727734.纈沙坦與卡托普利聯(lián)用是否纈沙坦與卡托普利聯(lián)用是否優(yōu)于卡托普利單用優(yōu)于卡托普利單用?纈沙坦是否與卡托普利等效纈沙坦是否與卡托普利等效 (優(yōu)于安慰劑優(yōu)于安慰劑)?2021/3/172021/3/174040主要終點(diǎn)主要終點(diǎn):總病死率總病死率次級終點(diǎn)次級終點(diǎn): :心血管死亡心血管死亡其他終點(diǎn)其他終點(diǎn): :安全性與耐受性安全性與耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì) (14,703 例患者例患者)Pfeffer MA et al. Am Heart J. 2000;140:727734.卡托普利卡托普利 50 mg tid(n 4,900)纈沙坦

22、纈沙坦 160 mg bid(n 4,900)卡托普利卡托普利 50 mg tid + 纈沙坦纈沙坦 80 mg bid(n 4,900)急性心肌梗死(0.510天)符合SAVE、AIRE或者TRACE研究的入選標(biāo)準(zhǔn)(具備心力衰竭的臨床/放射影象學(xué)證據(jù)和/或左室收縮功能障礙)2021/3/172021/3/174141卡托普利卡托普利00.050.10.150.20.250.3061218243036事件概率事件概率纈沙坦纈沙坦 490944644272400726481437357月月纈沙坦纈沙坦 vs. 卡托普利卡托普利: HR = 1.00; P = 0.982纈沙坦纈沙坦 + 卡托普利

23、卡托普利 vs. 卡托普利卡托普利: HR = 0.98; P = 0.726卡托普利卡托普利 490944284241401826351432364纈沙坦纈沙坦 + 卡托普利卡托普利 488544144265399426481435382纈沙坦纈沙坦纈沙坦纈沙坦 + 卡托普利卡托普利Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:189319062021/3/172021/3/1742420.811.2危險(xiǎn)比(97.5%可信區(qū)間)1.13P值(非劣效性)0.002方案治療患者群體(n = 14,285)0.004意向治療患

24、者群體(n = 14,703)非劣效性成立纈沙坦優(yōu)于卡托普利卡托普利優(yōu)于纈沙坦非劣效性不成立非劣效性檢驗(yàn)界值Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:189319062021/3/172021/3/174343卡托普利卡托普利*纈沙坦纈沙坦 + 卡托普利卡托普利*061218243036 月月 患者比例患者比例纈沙坦纈沙坦Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:18931906010202021/3/172021/3/174444Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:189319062021/3/1745 不同的疾病過程 心室重構(gòu)不完全 VALIANT研究ACE-I與ARB是同時進(jìn)入試驗(yàn)的,而Val-HeFT和 CHARM研究 是在長期應(yīng)用ACE-I之后開始應(yīng)用ARB的 在應(yīng)用ACE-I基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用不同劑量的ARB VALIANT試驗(yàn)是在服用證實(shí)劑量卡托普利的同