折疊濾芯的完整性檢測與驗(yàn)證應(yīng)用

1、濾芯的完整性檢測和驗(yàn)證應(yīng)用濾芯的完整性檢測和驗(yàn)證應(yīng)用朱小紅朱小紅 過濾的簡介過濾的簡介 膜的性能膜的性能三三、 濾芯應(yīng)用濾芯應(yīng)用四四、 過濾設(shè)備選型過濾設(shè)備選型五、五、 筒式折疊式濾芯的完整性檢測筒式折疊式濾芯的完整性檢測六、六、 無菌過濾中濾芯驗(yàn)證無菌過濾中濾芯驗(yàn)證七、七、 合作伙伴合作伙伴1: introduction to filtering1: introduction to filtering 過濾的定義過濾的定義是指流體通過一種可滲透介質(zhì)（過濾膜）， 將顆粒從流體（氣體或者液體）中分提出來的一種技術(shù)。119世紀(jì)初出現(xiàn)微過濾（簡稱M F）21925年德國第一家微過濾-沙多利斯（Sar

2、torius）490年代中國從Gelman引進(jìn)了第一條折疊式濾芯生產(chǎn)線歷史31954年后，美國相繼成立Millipore（密利博）、PALL（頗爾）等公司過濾分類過濾分類過濾名稱過濾名稱 膜孔大小膜孔大小 濾除對象濾除對象一般過濾：一般過濾： 10100um 砂礫砂礫 大顆粒大顆粒 可見異物可見異物 懸浮物等雜質(zhì)懸浮物等雜質(zhì)微微 濾濾: 0.110um 微粒微粒 雜質(zhì)雜質(zhì) 細(xì)菌細(xì)菌 酵母等酵母等超超 濾：濾： 0.010.1um 膠體膠體 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 熱源熱源 病毒等病毒等 分子量分子量2萬萬10萬萬納納 濾：濾： 0.0010.01 多糖多糖 氨基酸氨基酸 分子量分子量2002萬萬反反 滲

3、滲 透：透： 0.001um 無機(jī)鹽類無機(jī)鹽類 重金屬類重金屬類 分子量分子量200除菌過濾：指在工藝條件下每平方厘米有效過濾面積可以截留 107 CFU的缺陷假單胞菌（ A T C C 19146）的過濾器。定義是否除菌級；依據(jù)過濾器的微生物截流能力，并完成相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)方法確認(rèn)和工藝驗(yàn)證。潔凈流體(濾出液，下游)污染流體(進(jìn)料液，上游)孔濾材利用有孔介質(zhì)從流體利用有孔介質(zhì)從流體(液體或氣體液體或氣體)中除去污染物中除去污染物過濾目過濾目的的過濾機(jī)理過濾機(jī)理直接攔截直接攔截慣性碰撞慣性碰撞擴(kuò)散攔截?cái)U(kuò)散攔截 流體中的顆粒等于大于濾材孔徑時(shí),受到孔的攔截而被截留(篩分原理),搭橋現(xiàn)象截留小于濾材微孔

4、的顆粒,不規(guī)則顆粒等也可被截留（見下圖）。截留截留吸附截留吸附截留架橋截留架橋截留 膜表面截留4.1 直接攔截直接攔截膜內(nèi)部網(wǎng)絡(luò)截留 顆粒通過介質(zhì)時(shí),流體選取阻力最小的通道流過,并順著纖維結(jié)構(gòu)改變,位于液流中心或接近此處的顆粒投向和撞擊到纖維上而被分離出來. 4.2 慣性碰撞慣性碰撞 由于微粒的布朗運(yùn)動(dòng)，對于越小的微粒運(yùn)動(dòng)越顯著。布朗運(yùn)動(dòng)使其離開運(yùn)動(dòng)軌跡碰撞到纖維上。小于0.1mm（微米）的粒子主要作擴(kuò)散運(yùn)動(dòng) 4.3擴(kuò)散擴(kuò)散/攔截布朗運(yùn)動(dòng)攔截布朗運(yùn)動(dòng) 4.4 氣體氣體/液體中過濾精度的差異液體中過濾精度的差異三種過濾機(jī)理，在氣體過濾中布朗運(yùn)動(dòng)所起的作用優(yōu)勢明顯，過濾精度可以提高10倍以上。因此

5、, 液體過濾器的精度要求更嚴(yán)格 。 氣體中 液體 除菌過濾器除菌過濾器 0.01um 0.2um 過濾器過濾器 0.1um 1.2um 膜的性能膜的性能Membrane performanceR&P原料來源和供應(yīng)商選擇原料來源和供應(yīng)商選擇（濾膜）（濾膜）聚丙烯分子式聚丙烯分子式聚丙烯電鏡圖聚丙烯電鏡圖聚醚砜分子式聚醚砜分子式聚醚砜電鏡圖聚醚砜電鏡圖聚四氟乙烯分子式聚四氟乙烯分子式聚四氟乙烯電鏡圖聚四氟乙烯電鏡圖聚偏氟乙烯分子式聚偏氟乙烯分子式聚偏氟乙烯電鏡圖聚偏氟乙烯電鏡圖濾芯應(yīng)用濾芯應(yīng)用Filter application空氣過濾空氣過濾純水過濾純水過濾預(yù)過濾預(yù)過濾除菌過濾除菌過濾空氣過濾空

6、氣過濾聚丙烯聚丙烯/PP疏水聚四氟乙烯疏水聚四氟乙烯/PTFE純水制備純水制備pp/聚丙烯聚丙烯預(yù)過濾預(yù)過濾pp/聚丙烯聚丙烯PES/聚醚砜聚醚砜PES/PES/聚醚砜聚醚砜終端過濾終端過濾針頭過濾器針頭過濾器Filter equipment selectionFilter equipment selection液體過濾液體過濾 PPPES EBPVDF（親水）（親水）PTFE（親水）（親水）氣體過濾氣體過濾 PP PVDF（疏水）（疏水）EBPTFE（疏水）（疏水）過濾器選型過濾器選型 接頭內(nèi)筒 濾膜尾翼端蓋外罩PUNOPUNO勤達(dá)勤達(dá)過濾過濾濾芯結(jié)構(gòu)濾芯結(jié)構(gòu)PUNOPUNO勤達(dá)勤達(dá)過濾過濾

7、折疊濾芯接口示意圖折疊濾芯接口示意圖筒式折疊式濾芯的完整性測試筒式折疊式濾芯的完整性測試Integrity test of cylinder type folding filter elementChapter 2完整性測試原理及方法使用者為什么要檢測完整性l 中華人民共和國藥典中華人民共和國藥典 2010版版 l藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010版版l 歐美日等國的歐美日等國的GMP法規(guī)要求法規(guī)要求為什么要檢測完整性法規(guī)中認(rèn)可的兩類完整性測試方法法規(guī)中認(rèn)可的兩類完整性測試方法為什么要檢測完整性為什么要檢測完整性什么是除菌級過濾器？什么是除菌級過濾器？ 除菌級液體過濾器指在工藝

8、條件下每除菌級液體過濾器指在工藝條件下每cm2 有效過有效過濾面積可以截留濾面積可以截留107 CFU（colony forming unit, 集落集落/菌落形成單位）的缺陷假單胞菌（菌落形成單位）的缺陷假單胞菌（Brevundimonas diminuta, ATCC 19146）的過濾器。）的過濾器。為什么可以用起泡點(diǎn)來代替挑戰(zhàn)試驗(yàn)？為什么可以用起泡點(diǎn)來代替挑戰(zhàn)試驗(yàn)？起泡點(diǎn)測試原理起泡點(diǎn)測試原理起泡點(diǎn)測試原理擴(kuò)散流檢測原理擴(kuò)散流檢測原理擴(kuò)散流檢測原理擴(kuò)散流檢測原理手工擴(kuò)散流測試方法手工擴(kuò)散流測試方法2.3 壓力保持法（壓力衰減法）壓力保持法（壓力衰減法）-是擴(kuò)散流的另一種形式。 上游施加

9、一定壓力(泡點(diǎn)壓力80%)，由于擴(kuò)散流的存在壓力逐漸衰減，其衰減速度可得出規(guī)定時(shí)間內(nèi)允許的最大壓力衰減。u 通常按ASTM F838測試標(biāo)準(zhǔn)，在高壓（30Pa），高濃度107 ，高流速（2-4L/min)，用ATCC 19146缺陷假單胞菌加入過濾器進(jìn)行過濾挑戰(zhàn)，在過濾器的下游搜集挑戰(zhàn)液，確定假單胞菌是否被100%截留。u 一方面直接除菌過濾器進(jìn)行抽樣測定，另一方面為其他非破壞性完整性試驗(yàn)提供可靠的標(biāo)準(zhǔn)。u 細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)是一切其他完整性試驗(yàn)的基礎(chǔ)和依據(jù)。2.4 細(xì)菌挑戰(zhàn)法細(xì)菌挑戰(zhàn)法除菌等級過濾器精度的確定，采用 國際通用菌種0.1um 支原體0.2um 缺陷假單孢菌0.45um 粘質(zhì)沙雷氏菌0

10、.65um 糖化酵母菌膜特性曲線圖膜特性曲線圖起泡點(diǎn)與擴(kuò)散流的比較起泡點(diǎn)與擴(kuò)散流的比較 起泡點(diǎn)測試與膜上最大孔的有效直徑相關(guān)，能直觀的反映出孔徑的大小，但是無法反映膜的厚度和開孔率。 “起泡點(diǎn)”的壓力精確度會隨著過濾面積的增加而減小，所以最好應(yīng)用于較小面積的膜過濾器。2021-10-19起泡點(diǎn)與擴(kuò)散流的比較起泡點(diǎn)與擴(kuò)散流的比較 擴(kuò)散流本身與濾膜孔徑的大小沒有直接關(guān)系，反映的是整個(gè)濾膜的開孔率和膜的厚度。 擴(kuò)散流測試與細(xì)菌挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)建立了可靠的聯(lián)系，相對于起泡點(diǎn)測試，應(yīng)用于較大面積膜過濾器最適宜。除菌過濾器的完整性測試是無菌性保證的基本要素但是僅靠完整性測試本身并不足以確保無菌。濾出液的無菌性保證

11、濾出液的無菌性保證另外兩個(gè)因素必須到位: 生產(chǎn)控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)特定產(chǎn)品的細(xì)菌截留研究證明由產(chǎn)品、過程條件和除菌級過濾器組成的特定組合能達(dá)到細(xì)菌挑戰(zhàn)測試的要求。Chapter 3 Water Immersion TestingWater Immersion Testing水浸入測試水浸入測試采用酒精測試的問題采用酒精測試的問題酒精/水的混合物使用經(jīng)常會導(dǎo)致：成本高有燃燒的危險(xiǎn)高的擴(kuò)散流量酒精/水的使用，需要可靠的區(qū)域及設(shè)備酒精/水的混合物很難在線操作在測試后,測試液體會殘存在過濾器/管路中滅菌前需要去除殘存的液體用水作完整性測試的原理 疏水膜抗拒水； 在壓力下, 濾芯的折疊式結(jié)構(gòu)進(jìn)一步壓縮；

12、水浸入法的定義為: 把水?dāng)D入疏水性膜的最大孔道所需要的最小壓力。水浸入法測試過程水浸入法測試過程水侵入法測試值比較水侵入法測試值比較水侵入測試的影響因素：水侵入測試的影響因素：。測試溫度。測試溫度。測試壓力。測試壓力。測試液體。測試液體。測試氣體。測試氣體濾芯在制藥行業(yè)的驗(yàn)證應(yīng)用濾芯在制藥行業(yè)的驗(yàn)證應(yīng)用 無菌過濾中濾芯驗(yàn)證無菌過濾中濾芯驗(yàn)證Validation of filter elementu 藥品GMP指南無菌藥品（2011版）的10.6過濾除菌章節(jié)u 除菌過濾器的確認(rèn)與工 藝驗(yàn)證（P229)為什么要對除菌級濾芯進(jìn)行驗(yàn)證為什么要對除菌級濾芯進(jìn)行驗(yàn)證中國中國 GMP (2010版版) 第七

13、章第七章 對制藥企業(yè)的確認(rèn)和驗(yàn)證工作進(jìn)行了比較詳細(xì)的規(guī)定，與歐美法規(guī)的要對制藥企業(yè)的確認(rèn)和驗(yàn)證工作進(jìn)行了比較詳細(xì)的規(guī)定，與歐美法規(guī)的要求基本一致求基本一致 細(xì)菌存活能力檢測產(chǎn)品潤濕完整性測試產(chǎn)品潤濕完整性測試 化學(xué)兼容性測試 溶出物檢測溶出物檢測 重復(fù)使用濾芯細(xì)菌挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)重復(fù)使用濾芯細(xì)菌挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場管理的核心要素：現(xiàn)場管理的核心要素：4M1EPUNOPUNO勤達(dá)勤達(dá)過濾過濾細(xì)菌截留細(xì)菌截留材料的生物安全性材料的生物安全性內(nèi)容：確認(rèn)缺陷型假單胞菌于工藝條件下(時(shí)間、溫度)在藥品 中的存活情況。目的：確定合理的細(xì)菌挑戰(zhàn)方法。包括非殺菌性產(chǎn)品、中性殺菌產(chǎn)品和殺菌性產(chǎn)品以及選取適當(dāng)?shù)臑V膜清洗方案。驗(yàn)證

14、項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹細(xì)菌存活能力驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹細(xì)菌截留 目的： 評估濾芯在實(shí)際生產(chǎn)工藝條件下的細(xì)菌截留能力。 內(nèi)容： 執(zhí)行特定的工藝條件（時(shí)間、溫度、壓差、流速、蒸汽滅菌）后，參考ASTM F-838標(biāo)準(zhǔn)、選用缺陷型假單胞菌測試濾芯的細(xì)菌截留性能。包括陽性對照、陰性對照以及過濾器在截留前后的完整性。驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹產(chǎn)品潤濕的完整性 目的： 指定溫度下，測定經(jīng)特定產(chǎn)品潤濕的濾芯的前進(jìn)流、壓力保持或起泡點(diǎn)限值。 內(nèi)容： 分別測試標(biāo)準(zhǔn)流體和產(chǎn)品潤濕對濾芯的泡點(diǎn)變化和擴(kuò)散流變化。驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介

15、紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹化學(xué)兼容性 內(nèi)容： 執(zhí)行特定的工藝條件（時(shí)間、溫度、滅菌條件）后，測試產(chǎn)品對濾芯的外觀及物理性質(zhì)的變化、泡點(diǎn)變化、擴(kuò)散流變化。 目的： 考察濾芯和工藝流體之間的交叉反應(yīng)。驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹溶出物（Extractables） 內(nèi)容： 指在人為或外力（如，溶劑、溫度或時(shí)間）下（苛刻條件）可從濾芯材料中遷移的任何化學(xué)物質(zhì)。 苛刻條件： 產(chǎn)品組份、 pH、時(shí)間、溫度、滅菌條件 測試項(xiàng)目： NVR 、 UV、 FTIR 、HPLC 目的： 評估濾芯最大可能遷移到藥品中的物質(zhì)。驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹析出物（Leachables） 內(nèi)容：

16、 指在正常工藝條件下或存儲期間可以從接觸面移動(dòng)到藥液中的化學(xué)物質(zhì)。 目的： 測試濾芯、藥品容器和膠塞對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 內(nèi)容：內(nèi)容：在正常工藝條件下產(chǎn)品吸附于膜表面從而可能影響產(chǎn)品組在正常工藝條件下產(chǎn)品吸附于膜表面從而可能影響產(chǎn)品組成或濃度。成或濃度。防腐劑和蛋白因吸附而降低功效防腐劑和蛋白因吸附而降低功效 當(dāng)藥液中的成分濃度特別關(guān)鍵時(shí)進(jìn)行吸附驗(yàn)證試驗(yàn)當(dāng)藥液中的成分濃度特別關(guān)鍵時(shí)進(jìn)行吸附驗(yàn)證試驗(yàn)驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹吸附驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹 測試步驟：測試步驟：1 小樣試驗(yàn)小樣試驗(yàn)2 收集首先過濾出來的藥液收集首先過濾出來的藥液3 濾芯使用者對藥液中的成分進(jìn)行定量分析濾芯使用者對藥液中的

17、成分進(jìn)行定量分析 結(jié)論：結(jié)論： 濾芯的配置濾芯的配置驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹 驗(yàn)證項(xiàng)目驗(yàn)證項(xiàng)目-重復(fù)使用重復(fù)使用l重復(fù)使用濾芯細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)：按重復(fù)使用濾芯細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)：按ASTM F-838標(biāo)準(zhǔn)，對最大標(biāo)準(zhǔn)，對最大重復(fù)使用次數(shù)后通過了完整性檢測的過濾器進(jìn)行細(xì)菌截留重復(fù)使用次數(shù)后通過了完整性檢測的過濾器進(jìn)行細(xì)菌截留試驗(yàn)。試驗(yàn)。驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目介紹驗(yàn)證項(xiàng)目驗(yàn)證項(xiàng)目-生物安全性生物安全性急性毒性急性毒性異常毒性異常毒性皮肉刺激皮肉刺激肌肉植入肌肉植入 按美國藥典按美國藥典35版，生物反應(yīng)性體內(nèi)檢測，確保過濾器版，生物反應(yīng)性體內(nèi)檢測，確保過濾器不釋放有毒成分到工藝流體中是非常重要的。不釋放有毒成分到工藝流體中是非常重要的。1.過濾器的重復(fù)使用對于制藥過程來說通常是不實(shí)際的或者不被推薦的，然而，如果被重復(fù)使用了，需要說明理由，重復(fù)使用的參數(shù)也需要 經(jīng)過驗(yàn)證。（P233）2.對于氣體除菌過濾 器的細(xì)菌截留要求尚沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但液體細(xì)菌挑戰(zhàn)被認(rèn)為是氣體除菌過濾器的“最差條件”，因而，參照液體除菌過濾器執(zhí)行細(xì)菌截留試驗(yàn)是被 廣泛接受的。（P232）3.33.3 幾點(diǎn)說明幾點(diǎn)說明3.考慮除菌過濾器的風(fēng)險(xiǎn)，為降低風(fēng)險(xiǎn)，在1支除菌過濾器就可以達(dá)到發(fā)信息菌過濾效果時(shí)，增加第2支（或使用多個(gè)）除菌過濾器進(jìn)行再次保障，也就