甾體激素類藥物最新課件

1、甾體激素類藥物最新第八章第八章 甾體激素類藥物甾體激素類藥物本章教學目標：本章教學目標：1. .掌握甾體藥物分類及結構特征：熟悉各種激素藥物的作用掌握甾體藥物分類及結構特征：熟悉各種激素藥物的作用機制。機制。2.2.掌握雌二醇、丙酸睪酮、黃體酮和氫化可的松的結構、化掌握雌二醇、丙酸睪酮、黃體酮和氫化可的松的結構、化學名稱、理化性質、體內代謝及用途。學名稱、理化性質、體內代謝及用途。3.3.熟悉米非司酮、炔諾酮和醋酸地塞米松的結構、化學名稱熟悉米非司酮、炔諾酮和醋酸地塞米松的結構、化學名稱及用途。及用途。4.4.熟悉雄激素構效關系。熟悉雄激素構效關系。5.5.了解己烯雌酚和左炔諾孕酮的結構特點及

2、用途。了解己烯雌酚和左炔諾孕酮的結構特點及用途。6.6.了解雌激素和孕激素的構效關系。了解雌激素和孕激素的構效關系。甾體激素類藥物最新第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 一、一、甾環(huán)的化學結構與命名甾環(huán)的化學結構與命名 第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物基本結構：環(huán)戊烷并多氫菲環(huán)的四環(huán)結構基本結構：環(huán)戊烷并多氫菲環(huán)的四環(huán)結構 C5、8、9、10、13、14為手性為手性C原子原子ABCD1234567891011121314151617甾體激素類藥物最新一、一、甾環(huán)的化學結構與命名甾環(huán)的化學結構與命名 第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物甾體化合物的命名規(guī)則：甾體化合物的命名規(guī)

3、則： -表示取代基處于環(huán)平面的上方，用實線連接；表示取代基處于環(huán)平面的上方，用實線連接；-表示表示取代基處于環(huán)平面下方，用虛線連接；若取代基的構型尚取代基處于環(huán)平面下方，用虛線連接；若取代基的構型尚未確定，則用未確定，則用表示，用波紋線連接。表示，用波紋線連接。 用用“去甲基去甲基”或或“降降”表示比原母核失去一個甲基或環(huán)表示比原母核失去一個甲基或環(huán)縮小一個碳原子；用縮小一個碳原子；用“高高”表示環(huán)擴大一個碳原子。表示環(huán)擴大一個碳原子。 雙鍵的位次除用阿拉伯數(shù)字表示外，亦可用雙鍵的位次除用阿拉伯數(shù)字表示外，亦可用“”來表示，來表示，如如1,4表明表明1位和位和2位、位、4位和位和5位之間各有一

4、個雙鍵；位之間各有一個雙鍵；5(10)則則表示表示5位和位和10位之間含有一個雙鍵。位之間含有一個雙鍵。 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 甾體激素類藥物最新二、二、甾類藥物的合成甾類藥物的合成 第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物 臨床應用的甾類藥物大多數(shù)是利用天然甾體化合物，經(jīng)臨床應用的甾類藥物大多數(shù)是利用天然甾體化合物，經(jīng)過結構改造制得預期藥物，這種方法叫做過結構改造制得預期藥物，這種方法叫做半合成法。半合成法。隨著甾隨著甾類藥物的廣泛應用和制藥化學的發(fā)展，主要的甾類藥物均已類藥物的廣泛應用和制藥化學的發(fā)展，主要的甾類藥物均已能全合成。如能全合成。如19-去甲基甾體、雜環(huán)甾體，擴環(huán)或

5、縮環(huán)甾體。去甲基甾體、雜環(huán)甾體，擴環(huán)或縮環(huán)甾體。因此，臨床應用的甾體激素藥物多數(shù)是半合成得到的。長期因此，臨床應用的甾體激素藥物多數(shù)是半合成得到的。長期以來，薯蕷皂苷元是最重要的半合成起始原料，如甾類藥物以來，薯蕷皂苷元是最重要的半合成起始原料，如甾類藥物的重要中間體孕甾雙烯醇酮醋酸酯是由它制備的的重要中間體孕甾雙烯醇酮醋酸酯是由它制備的。第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 甾體激素類藥物最新一、一、發(fā)展概況發(fā)展概況 第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物20世紀世紀30年代，從動物腺體粗提物中分離出天然甾體激素：年代，從動物腺體粗提物中分離出天然甾體激素：20世紀世紀40年代，采用薯蕷皂苷作

6、為甾體激素的工業(yè)生產(chǎn)原料，年代，采用薯蕷皂苷作為甾體激素的工業(yè)生產(chǎn)原料， 20世紀世紀50年代后期到年代后期到60年代發(fā)明的甾體避孕藥，是甾體激素的年代發(fā)明的甾體避孕藥，是甾體激素的又一臨床新用途，是人類生育控制的重大成就。又一臨床新用途，是人類生育控制的重大成就。20世紀世紀70年代以后，隨著甾體化學、不對稱合成的發(fā)展，甾體年代以后，隨著甾體化學、不對稱合成的發(fā)展，甾體激素全合成已實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。激素全合成已實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。20世紀世紀80年代以后，甾體化學發(fā)展緩慢，但是米非司酮作為抗年代以后，甾體化學發(fā)展緩慢，但是米非司酮作為抗孕藥物的問世是甾體化學發(fā)展的又一亮點。孕藥物的問世是甾體化學發(fā)

7、展的又一亮點。現(xiàn)在，甾體激素正在向多方面用途發(fā)展，希望在抗腫瘤藥、心現(xiàn)在，甾體激素正在向多方面用途發(fā)展，希望在抗腫瘤藥、心血管系統(tǒng)藥物、計劃生育及老年骨質疏松治療方面能尋找出新血管系統(tǒng)藥物、計劃生育及老年骨質疏松治療方面能尋找出新藥。藥。 第二節(jié)第二節(jié) 甾體激素類藥物甾體激素類藥物 甾體激素類藥物最新二、雌激素和抗雌激素類藥物二、雌激素和抗雌激素類藥物第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物（1）結構特點：）結構特點： C19-去甲基去甲基 A環(huán)為芳香環(huán)環(huán)為芳香環(huán) C3-OH C17-OH（2）化學名：）化學名：雌甾雌甾-1,3,5（10）-三烯三烯-3,17-二醇二醇雌二醇雌二醇（

8、一）（一）雌激素類藥物雌激素類藥物 1. 甾體雌激素甾體雌激素 第二節(jié)第二節(jié) 甾體激素類藥物甾體激素類藥物 HOOH甾體激素類藥物最新第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物（3）結構修飾）結構修飾：炔化和醚化（可以口服）炔化和醚化（可以口服）二、雌激素和抗雌激素類藥物二、雌激素和抗雌激素類藥物第二節(jié)第二節(jié) 甾體激素類藥物甾體激素類藥物 （一）（一）雌激素類藥物雌激素類藥物 1. 甾體雌激素甾體雌激素 HOOHCCH炔雌醇炔雌醚OHOCCH甾體激素類藥物最新第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物（4）性質）性質：Ar-OH；酸性；酸性 遇遇Fe3+絡合顯色絡合顯色（5）作

9、用）作用：女性特征等，更年期障礙及月經(jīng)失調等：女性特征等，更年期障礙及月經(jīng)失調等二、雌激素和抗雌激素類藥物二、雌激素和抗雌激素類藥物第二節(jié)第二節(jié) 甾體激素類藥物甾體激素類藥物 （一）（一）雌激素類藥物雌激素類藥物 1. 甾體雌激素甾體雌激素 甾體激素類藥物最新第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物 （6）構效關系）構效關系： 甾核不是雌激素必需的結構。甾核不是雌激素必需的結構。 甾類雌激素的基本結構特征是甾類雌激素的基本結構特征是A-環(huán)芳構化、環(huán)芳構化、C3-OH， C10-位上無甲基。位上無甲基。 C17位羥基位羥基-構型的活性比構型的活性比-構型強。構型強。 C17位引入甲基或

10、乙炔基，效力增強，并可以口服。位引入甲基或乙炔基，效力增強，并可以口服。 C3或或C17引入酯鍵，作用時間延長。引入酯鍵，作用時間延長。二、雌激素和抗雌激素類藥物二、雌激素和抗雌激素類藥物第二節(jié)第二節(jié) 甾體激素類藥物甾體激素類藥物 （一）（一）雌激素類藥物雌激素類藥物 1. 甾體雌激素甾體雌激素 甾體激素類藥物最新代表藥代表藥炔雌醇炔雌醇 第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物（1）結構）結構：*C17（2）性質）性質：Ar-OH RCC+AgNO3RCC-Ag（3）作用）作用：口服活性雌二醇：口服活性雌二醇10倍倍 與孕激素合用，抑制排卵，可避孕與孕激素合用，抑制排卵，可避孕二、

11、雌激素和抗雌激素類藥物二、雌激素和抗雌激素類藥物第二節(jié)第二節(jié) 甾體激素類藥物甾體激素類藥物 HOOHCCH（一）（一）雌激素類藥物雌激素類藥物 1. 甾體雌激素甾體雌激素 甾體激素類藥物最新2.非甾體雌激素非甾體雌激素 第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物結構：1.反式有效，平面結構，雙鍵氫化無效 2.酚羥基酸性用途：1.同雌二醇，口服有效，活性高 2.避孕藥己烯雌酚己烯雌酚二、雌激素和抗雌激素類藥物二、雌激素和抗雌激素類藥物第二節(jié)第二節(jié) 甾體激素類藥物甾體激素類藥物 HOOH（一）（一）雌激素類藥物雌激素類藥物 甾體激素類藥物最新第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥

12、物克羅米芬克羅米芬 ： 治療不孕癥及增加促性腺激素的分泌。治療不孕癥及增加促性腺激素的分泌。 他莫昔酚：乳腺，用于治療雌激素依賴型乳腺癌他莫昔酚：乳腺，用于治療雌激素依賴型乳腺癌二、雌激素和抗雌激素類藥物二、雌激素和抗雌激素類藥物第二節(jié)第二節(jié) 甾體激素類藥物甾體激素類藥物 （二）（二）抗雌激素藥物（三苯乙烯類）抗雌激素藥物（三苯乙烯類）RONH3CH3C克羅米芬RClC2H5 他莫昔芬甾體激素類藥物最新三、雄激素、蛋白同化激素與抗雄激素類藥物三、雄激素、蛋白同化激素與抗雄激素類藥物第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物（1）結構特點： C10-含角甲基（C19-CH3） 4-烯-3

13、-酮結構 C17含OH或O（2）命名：）命名： 17-羥基雄甾羥基雄甾-4-烯烯-3-酮酮（3）性質：）性質：C=O與與NH2-NH2 -R成腙；與成腙；與NH2-OH成肟。成肟。（一）雄激素（一）雄激素 1. 天然雄激素：睪丸素天然雄激素：睪丸素第二節(jié)第二節(jié) 甾體激素類藥物甾體激素類藥物 OOH睪酮甾體激素類藥物最新第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物（4）結構修飾 胃腸道不吸收，不能口服 C17引入CH3，成甲基睪丸素,位阻作用,可口服 C17 OH成酯,前藥,長效,丙酸睪丸素三、雄激素、蛋白同化激素與抗雄激素類藥物三、雄激素、蛋白同化激素與抗雄激素類藥物第二節(jié)第二節(jié) 甾體激

14、素類藥物甾體激素類藥物 （一）雄激素（一）雄激素 1. 天然雄激素：睪丸素天然雄激素：睪丸素甲睪酮OORRCOCH2CH3CO(CH2)5CH3丙酸睪酮庚酸睪酮OOHCH3甾體激素類藥物最新第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物 2.雄激素構效關系： 5-雄甾烷是雄激素的基本結構，5-雄甾烷則無活性，說明A/B環(huán)的反式稠合是必要的。此外，甾類環(huán)的擴張或收縮都對活性帶來極大的影響。 3-酮和3-OH的引入能提高雄激素活性。C17-OH對活性無貢獻。但C17-OH對雄激素的活性至關重要，C17-OH的酯化物有長效作用，它進入體內經(jīng)水解釋放出游離的C17-OH，這個基團是與受體相互作用的

15、重要基團。C17-烷基可阻止藥物的代謝，故C17-烷基化合物具有口服活性。三、雄激素、蛋白同化激素與抗雄激素類藥物三、雄激素、蛋白同化激素與抗雄激素類藥物第二節(jié)第二節(jié) 甾體激素類藥物甾體激素類藥物 （一）雄激素（一）雄激素甾體激素類藥物最新第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物1.蛋白同化激素：能促進蛋白質合成代謝，減少蛋白質分解代謝，并促使肌肉發(fā)達，體重增加。2.雄激素結構專屬性強：雄激素結構專屬性強：C19去甲基去甲基,A環(huán)取代或并合環(huán)取代或并合,蛋白同化蛋白同化作用增強。如下作用增強。如下:三、雄激素、蛋白同化激素與抗雄激素類藥物三、雄激素、蛋白同化激素與抗雄激素類藥物第二節(jié)

16、第二節(jié) 甾體激素類藥物甾體激素類藥物 （二）（二）蛋白同化激素蛋白同化激素OOCOCH2CH2C6H5苯丙酸諾龍OOHCl氯司替勃OOHCH3HO 羥甲烯龍甾體激素類藥物最新第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物1阻斷雄激素受體的藥物：氟他胺 2雄激素生物合成抑制劑：非那利得三、雄激素、蛋白同化激素與抗雄激素類藥物三、雄激素、蛋白同化激素與抗雄激素類藥物第二節(jié)第二節(jié) 甾體激素類藥物甾體激素類藥物 （三）（三）抗雄激素類藥物抗雄激素類藥物NHCCHCH3OO2NF3CCH3氟他胺NOOHNHC(CH3)3H非那利得甾體激素類藥物最新四、孕激素四、孕激素第八章第八章 甾體激素藥物類藥物

17、甾體激素藥物類藥物1.結構特點：結構特點： C10含角甲基；含角甲基；4-烯烯-3、20-二酮；二酮；C17-含含2個個C的衍生物的衍生物2.命名：命名：孕甾孕甾-4-烯烯-3、20-二酮，又名孕酮二酮，又名孕酮3.性質：性質：C=O成腙、成肟反應成腙、成肟反應4.作用：作用：先兆性、習慣性流產(chǎn)等先兆性、習慣性流產(chǎn)等5.結構修飾：結構修飾：不能口服。不能口服。C6引入甲基、鹵素、雙鍵等，引入甲基、鹵素、雙鍵等，C17位引入乙酰氧基的黃體酮，成醋酸甲羥孕酮等。位引入乙酰氧基的黃體酮，成醋酸甲羥孕酮等。第二節(jié)第二節(jié) 甾體激素類藥物甾體激素類藥物 （一）天然孕激素：黃體酮（一）天然孕激素：黃體酮OO

18、CH3黃體酮甾體激素類藥物最新（二）合成孕激素（二）合成孕激素第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物1孕酮類：四、孕激素四、孕激素第二節(jié)第二節(jié) 甾體激素類藥物甾體激素類藥物 OOCH3OCO(CH2)4CH3己酸羥孕酮醋酸甲羥孕酮OOCH3OCOCH3CH3 醋酸甲地孕酮OOCH3OCOCH3CH3醋酸氯地孕酮OOCH3OCOCH3Cl甾體激素類藥物最新第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物2睪酮類：17位去側位去側鏈的孕激素鏈的孕激素（二）合成孕激素（二）合成孕激素四、孕激素四、孕激素第二節(jié)第二節(jié) 甾體激素類藥物甾體激素類藥物 炔孕酮OCOHCH炔諾酮OCOHCHOC

19、OHCHOCOHCH異炔諾酮炔諾孕酮甾體激素類藥物最新第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物 也稱為抗孕激也稱為抗孕激素，拮抗孕激素與受體的作用，可干擾受素，拮抗孕激素與受體的作用，可干擾受精卵的著床和妊娠過程，達到抗早孕的目的。這是終止早精卵的著床和妊娠過程，達到抗早孕的目的。這是終止早孕的重要藥物。孕的重要藥物。 （三）（三）孕激素拮抗劑孕激素拮抗劑 四、孕激素四、孕激素第二節(jié)第二節(jié) 甾體激素類藥物甾體激素類藥物 OOHCC(CH3)2NCH3米非司酮奧那司酮OOHCH2CH2CH2OH(CH3)2N甾體激素類藥物最新五、腎上腺皮質激素類藥物五、腎上腺皮質激素類藥物第八章第八章

20、 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物1. 結構特點：結構特點：為含為含4-烯烯-3、20-二酮二酮-21、-羥基羥基-11-含含O的孕甾的孕甾烷結構。為皮質激素中最重要的一類。烷結構。為皮質激素中最重要的一類。2.作用：作用：對機體的糖、脂肪、蛋白質代謝具有調節(jié)作用，能對機體的糖、脂肪、蛋白質代謝具有調節(jié)作用，能提高機體對抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。提高機體對抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。第二節(jié)第二節(jié) 甾體激素類藥物甾體激素類藥物 （一）糖皮質激素（一）糖皮質激素甾體激素類藥物最新第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物3.主要天然腎上腺皮質激素主要天然腎上腺

21、皮質激素五、腎上腺皮質激素類藥物五、腎上腺皮質激素類藥物第二節(jié)第二節(jié) 甾體激素類藥物甾體激素類藥物 （一）糖皮質激素（一）糖皮質激素OOHO去氧皮質酮醛固酮OHCOOHOHOOOHOOHO 可的松氫化可的松OOHOHOHO皮質酮 OOHOHO甾體激素類藥物最新第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物4.4.天然糖皮質激素：氫化可的松天然糖皮質激素：氫化可的松（1 1）結構：）結構：（2）命名）命名:11,17,21-三羥基三羥基孕甾孕甾-4-烯烯-3,20-二酮二酮 （3）作用：）作用：抗炎、免疫抑制、抗炎、免疫抑制、抗休克等影響電解質平衡，引起鈉潴留抗休克等影響電解質平衡，引起鈉潴

22、留五、腎上腺皮質激素類藥物五、腎上腺皮質激素類藥物第二節(jié)第二節(jié) 甾體激素類藥物甾體激素類藥物 （一）糖皮質激素（一）糖皮質激素氫化可的松COCH2OHHOOHO12345678910111213141516171819甾體激素類藥物最新第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物C21-OH成酯成酯,增加穩(wěn)定性增加穩(wěn)定性,延效前體藥物，如：延效前體藥物，如：醋酸氫化可的松醋酸氫化可的松C1引入雙鍵，抗炎增強，鈉潴留不變，如引入雙鍵，抗炎增強，鈉潴留不變，如;6a-甲基潑尼松龍甲基潑尼松龍5.發(fā)展（結構修飾）發(fā)展（結構修飾）五、腎上腺皮質激素類藥物五、腎上腺皮質激素類藥物第二節(jié)第二節(jié) 甾體

23、激素類藥物甾體激素類藥物 （一）糖皮質激素（一）糖皮質激素OOCOCH3OOHHOOOHOHOOHF6-氟潑尼松龍醋酸氫化可的松甾體激素類藥物最新第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物C6或或C9引入引入F，抗炎增強，鈉潴留增強，如：，抗炎增強，鈉潴留增強，如：氟輕松氟輕松C16引入引入OH、CH3等，抗炎增強，鈉潴留降低。如等，抗炎增強，鈉潴留降低。如:地塞米地塞米松松；抗炎氫化可的松；抗炎氫化可的松20倍倍5.發(fā)展（結構修飾）發(fā)展（結構修飾）五、腎上腺皮質激素類藥物五、腎上腺皮質激素類藥物第二節(jié)第二節(jié) 甾體激素類藥物甾體激素類藥物 （一）糖皮質激素（一）糖皮質激素OOHOOHHOFCH3地塞米松氟輕松OOHOHOFOOCH3CH3F甾體激素類藥物最新第八章第八章 甾體激素藥物類藥物甾體激素藥物類藥物6.構效關系構效關系（1）4-3-酮和酮和C17-酮醇側鏈是皮質激素的基本結構。酮醇側鏈是皮質激素的基本結構。（2）C11-OH和和C17-OH是糖皮質的特性基團，缺一不可。是糖皮質的特性基團，缺一不可。（3）1能增強糖皮質激素活性，能增強糖皮質激素活性，1甾類激素在血液中的半衰期比甾