環(huán)境與遺傳的交互作用

1、 環(huán)境與遺傳的交互作用“應(yīng)激素質(zhì)”模型（stress diathesis model）用于解釋早期經(jīng)歷對(duì)成年個(gè)體的持久影響，這一模型認(rèn)為早期不良環(huán)境通過某種方式改變了神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，如hall 等研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷早期應(yīng)激的成年大鼠正中隆起、前扣帶回和前額葉皮質(zhì)的酪氨酸陽性神經(jīng)纖維減少，導(dǎo)致持久的5-ht 功能障礙，從而對(duì)個(gè)體的心理行為造成持久的影響。近年來，表觀遺傳學(xué)成為生命科學(xué)研究的新熱點(diǎn), 它是指在基因組中除了dna 和rna 序列以外，還有許多調(diào)控基因的信息，它們雖然本身改變基因的序列，但是可以通過基因修飾，蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)、dna 其他分子的相互作用，而影響和調(diào)節(jié)遺傳的基因的功能和特性，并且通

2、過細(xì)胞分裂和增殖周期影響遺傳的一門新興學(xué)科。表觀遺傳學(xué)具有以下三大特點(diǎn)：1）表觀遺傳學(xué)是基因環(huán)境交互作用的重要分子機(jī)制。大量的疾病研究表明發(fā)育過程形成的疾病易感性可以在基因表型與環(huán)境生活事件的相互作用中產(chǎn)生，表觀遺學(xué)在其中就起了關(guān)鍵作用（edwards & myers,2008; liu, li, & tollefsbol, 2008）。2） 表觀遺傳學(xué)具有可遺傳性，即基因與環(huán)境相互作用造成基因表型的改變，能在細(xì)胞或個(gè)體世代間遺傳。3） 表觀遺傳學(xué)具有可逆轉(zhuǎn)性，即環(huán)境、藥物等通過作用其中關(guān)鍵酶可以達(dá)到改變基因功能的效果，這為疾病的治療提供了新的方向研究者發(fā)現(xiàn)個(gè)體早期經(jīng)歷的不同，可以影響基因的修

3、飾方式如dna甲基化、組蛋白修飾，這為早期經(jīng)歷響成年后行為提供了的分子機(jī)制也有證據(jù)表明個(gè)體早期所形成的基因修飾的方式可以傳遞到子代，表觀遺傳學(xué)這種可遺傳性為子代與親代的行為相似在分子層面提供了依據(jù)表觀遺傳學(xué)具有可逆轉(zhuǎn)性，有證據(jù)表明利用表觀遺傳的這一特點(diǎn)，改善后期環(huán)境質(zhì)量可以達(dá)到改變個(gè)體行為的效果表觀遺傳學(xué)的研究包括dna 甲基化、染色質(zhì)重塑、x 染色體失活、非編碼rna 調(diào)控4 個(gè)方面（wolffe, & matzke, 1999; bird, 2007。目前的心理應(yīng)激方面的研究主要集中在dna 甲基化和染色質(zhì)組蛋白修飾兩方面。 表觀遺傳學(xué)作為生命科學(xué)研究的新熱點(diǎn)，運(yùn)用于研究早期經(jīng)歷對(duì)成年個(gè)體

4、的行為的長期影響，為已建立的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位與心理、生理健康的關(guān)系的研究提供了新的解釋，解決了傳統(tǒng)遺傳學(xué)研究所不能解釋的問題。根據(jù)表觀遺傳學(xué)的觀點(diǎn)，外在表型和疾病的發(fā)生是基因與環(huán)境交互作用的結(jié)果，這對(duì)研究個(gè)體行為和疾病的發(fā)病機(jī)制提供了一個(gè)新的視角。此外根據(jù)表觀遺傳學(xué)可逆轉(zhuǎn)這一特性, 藥物、環(huán)境等后期因素可以通過表觀遺傳機(jī)制改變相關(guān)基因的表達(dá)和行為表現(xiàn)，從而逆轉(zhuǎn)早期經(jīng)歷對(duì)個(gè)體的持久影響，為我們后期糾正行為和疾病的治療提供了潛在的治療目標(biāo)。然而有關(guān)個(gè)體發(fā)育的表觀遺傳學(xué)研究尚處于起步的階段，仍有很多的問題需要我們深入研究，如（1）：研究者對(duì)早期經(jīng)歷調(diào)節(jié)個(gè)體應(yīng)激反應(yīng)尚局限于下丘腦垂體腎上腺皮質(zhì)軸。早期經(jīng)歷

5、對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，如：多巴胺系統(tǒng)，5羥色胺系統(tǒng)等的影響是怎樣的呢？表觀遺傳學(xué)機(jī)制是否參與調(diào)節(jié)其中重要基因的表達(dá)尚不清楚。（2）目前的表觀遺傳學(xué)研究尚局限于少數(shù)幾種行為的改變上，而動(dòng)物行為的表現(xiàn)多種多樣，如何對(duì)行為進(jìn)行分類, 并研究表觀遺傳學(xué)機(jī)制是否參與其中，仍有待于我們探索。此外研究中我們還面臨著多種多樣的問題, 如表觀遺傳學(xué)研究技術(shù)還不成熟（mill & petronis, 2007），有關(guān)腦與行為的研究還存在著腦組織不易獲取等等。但是表觀遺傳（aisa, et al., 2007）作為對(duì)傳統(tǒng)遺傳學(xué)的補(bǔ)充，為我們探索環(huán)境與基因共同參與塑造個(gè)體行為的機(jī)制提供新的思路。個(gè)體的行為有基因和表觀遺

6、傳修飾所決定，遺傳修飾受個(gè)體的早期經(jīng)驗(yàn)，成長環(huán)境，教養(yǎng)方式等后天外在的影響，并且遺傳修飾有可能遺傳給下一代。表觀遺傳的分子機(jī)制 表觀遺傳的改變可以導(dǎo)致特定基因的激活，而不必改變dna序列。此外，染色質(zhì)蛋白與dna相關(guān)聯(lián)可能被激活或沉默。這是不同的細(xì)胞在多細(xì)胞有機(jī)體中只表達(dá)其活動(dòng)必需基因的原因。當(dāng)細(xì)胞進(jìn)行分裂時(shí)，表觀遺傳的變化得以保存。大多數(shù)表觀遺傳變化只發(fā)生在生物個(gè)體的一生中，但是，如果形成受精卵的精子或卵細(xì)胞發(fā)生了基因失活，那么這種表觀遺傳變化將被傳遞給下一代17。由此拉馬克學(xué)說提出了一個(gè)問題：這種生物體表觀遺傳的變化是否可改變dna的基本結(jié)構(gòu)。特殊的表觀遺傳過程包括副突變、書簽、印跡、基因

7、沉默、x染色體失活、位置效應(yīng)、重組、縮并、母體效應(yīng)、致癌進(jìn)程、致畸劑影響、組蛋白化學(xué)修飾的調(diào)控以及異染色體和受技術(shù)局限的單性繁殖及克隆。dna損傷也會(huì)導(dǎo)致表觀遺傳變化181920。dna損傷發(fā)生頻繁，人體平均每天會(huì)發(fā)生10000次。這些損傷大部分被修復(fù)，但在dna修復(fù)時(shí)仍然可能發(fā)生表觀遺傳變化21。尤其是雙鏈dna的斷裂可能會(huì)引起未編程的表觀遺傳基因沉默，導(dǎo)致dna甲基化和促進(jìn)沉默蛋白質(zhì)組的修飾（染色質(zhì)重構(gòu)）22。此外，多聚二磷酸腺苷核糖酶（parp1酶）及其產(chǎn)物多聚二磷酸腺苷核糖（par）在修復(fù)過程中會(huì)積聚dna的損傷23。這種累積，反過來，直接補(bǔ)充和激活染色質(zhì)重塑蛋白alc1進(jìn)而導(dǎo)致核小體

8、的重構(gòu)24。而核小體的重構(gòu)會(huì)導(dǎo)致dna修復(fù)基因mlh1的沉默25。能造成dna損傷的化學(xué)物質(zhì)，如苯、對(duì)苯二酚、苯乙烯、四氯化碳和三氯乙烯，可通過激活氧化應(yīng)激通路導(dǎo)致大量的dna低甲基化26。不同飲食影響老鼠表觀遺傳的改變可以導(dǎo)致特定基因的激活，而不必改變dna序列。此外，染色質(zhì)蛋白與dna相關(guān)聯(lián)可能被激活或沉默。這是不同的細(xì)胞在多細(xì)胞有機(jī)體中只表達(dá)其活動(dòng)必需基因的原因。當(dāng)細(xì)胞進(jìn)行分裂時(shí)，表觀遺傳的變化得以保存。大多數(shù)表觀遺傳變化只發(fā)生在生物個(gè)體的一生中，但是，如果形成受精卵的精子或卵細(xì)胞發(fā)生了基因失活，那么這種表觀遺傳變化將被傳遞給下一代17。由此拉馬克學(xué)說提出了一個(gè)問題：這種生物體表觀遺傳的

9、變化是否可改變dna的基本結(jié)構(gòu)。特殊的表觀遺傳過程包括副突變、書簽、印跡、基因沉默、x染色體失活、位置效應(yīng)、重組、縮并、母體效應(yīng)、致癌進(jìn)程、致畸劑影響、組蛋白化學(xué)修飾的調(diào)控以及異染色體和受技術(shù)局限的單性繁殖及克隆。dna損傷也會(huì)導(dǎo)致表觀遺傳變化181920。dna損傷發(fā)生頻繁，人體平均每天會(huì)發(fā)生10000次。這些損傷大部分被修復(fù)，但在dna修復(fù)時(shí)仍然可能發(fā)生表觀遺傳變化21。尤其是雙鏈dna的斷裂可能會(huì)引起未編程的表觀遺傳基因沉默，導(dǎo)致dna甲基化和促進(jìn)沉默蛋白質(zhì)組的修飾（染色質(zhì)重構(gòu)）22。此外，多聚二磷酸腺苷核糖酶（parp1酶）及其產(chǎn)物多聚二磷酸腺苷核糖（par）在修復(fù)過程中會(huì)積聚dna的

10、損傷23。這種累積，反過來，直接補(bǔ)充和激活染色質(zhì)重塑蛋白alc1進(jìn)而導(dǎo)致核小體的重構(gòu)24。而核小體的重構(gòu)會(huì)導(dǎo)致dna修復(fù)基因mlh1的沉默25。能造成dna損傷的化學(xué)物質(zhì)，如苯、對(duì)苯二酚、苯乙烯、四氯化碳和三氯乙烯，可通過激活氧化應(yīng)激通路導(dǎo)致大量的dna低甲基化26。不同飲食影響老鼠表觀遺傳變化27。一些食物成分可增加dna修復(fù)酶、mgmt、mlh127和p5328和p53 2930）的水平，另一些食物成分如大豆異黃酮3132和花青素33降低dna損傷。表觀遺傳研究廣泛使用分子生物學(xué)技術(shù)，如染色質(zhì)免疫沉淀反應(yīng)、熒光原位雜交法、甲基化敏感限制酶、dna腺嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶識(shí)別、亞硫酸鹽定序等，從而幫助人們更深入地理解表觀遺傳現(xiàn)象。此外，生物信息學(xué)方法也發(fā)揮著越來越重要的作用（計(jì)算表觀遺傳學(xué)）。計(jì)算機(jī)模擬和分子動(dòng)力學(xué)方法揭示了原子運(yùn)動(dòng)與組蛋白尾端變構(gòu)分子的識(shí)別有關(guān).34。表觀遺傳變化27。一些食物成分可增加dna修復(fù)酶、mgmt、mlh127和p5328和p53 2930）的水平，另一些食物成分如大豆異黃酮3132和花青素33