ARB在腎臟病中的應(yīng)用

1、arb在腎臟病中的應(yīng)用在腎臟病中的應(yīng)用: 何時開始？何時開始？何時暫停？何時重新啟用？何時暫停？何時重新啟用？梅梅 長長 林林解放軍腎臟病研究所解放軍腎臟病研究所第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院腎內(nèi)科第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院腎內(nèi)科arbarb在在ckdckd治療中具有顯著的地位與作用治療中具有顯著的地位與作用jnc72007esc/esh高血壓指南高血壓指南k/doqi 慢性腎病高血壓慢性腎病高血壓和降壓藥物指南和降壓藥物指南 糖尿病腎病或非糖尿病腎病患糖尿病腎病或非糖尿病腎病患者者,無論是否伴有高血壓無論是否伴有高血壓,均應(yīng)選均應(yīng)選擇一種擇一種arb或或acei類藥物治療。類藥物治療。 arb可有效延緩糖尿

2、病腎病和可有效延緩糖尿病腎病和非糖尿病腎病的進(jìn)展。非糖尿病腎病的進(jìn)展。 arb和和acei對糖尿病和非糖尿?qū)μ悄虿『头翘悄虿∧I病患者的腎臟具有額外的保病腎病患者的腎臟具有額外的保護(hù)作用護(hù)作用, 該類藥物應(yīng)常規(guī)用于降該類藥物應(yīng)常規(guī)用于降壓聯(lián)合治療中。壓聯(lián)合治療中。ang ii血管緊張素血管緊張素ii受體的生理效應(yīng)受體的生理效應(yīng)ang iiarbat1at2ang ii調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡擴(kuò)張血管擴(kuò)張血管抑制生長抑制生長 血管收縮血管收縮血管增殖血管增殖 醛固酮分泌醛固酮分泌心肌細(xì)胞增殖心肌細(xì)胞增殖交感神經(jīng)活性增加交感神經(jīng)活性增加= at1 受體受體= at2 受體受體入球動脈出球動脈以at2

3、為主以at1為主arb延緩腎損害進(jìn)展的機(jī)制延緩腎損害進(jìn)展的機(jī)制v改善腎臟血流動力學(xué)改善腎臟血流動力學(xué)降低血壓，間接改善腎小球內(nèi)的降低血壓，間接改善腎小球內(nèi)的“三高三高”擴(kuò)張腎小球出、入球小動脈，且擴(kuò)出擴(kuò)入，直接降低腎小球內(nèi)擴(kuò)張腎小球出、入球小動脈，且擴(kuò)出擴(kuò)入，直接降低腎小球內(nèi)“三高三高”v阻斷阻斷ang的致腎小球硬化作用的致腎小球硬化作用 v減少蛋白尿減少蛋白尿 降低腎小球跨膜壓力降低腎小球跨膜壓力調(diào)節(jié)腎小球基底膜硫酸類肝素調(diào)節(jié)腎小球基底膜硫酸類肝素 合成，降低對大分子的通透性合成，降低對大分子的通透性減少足細(xì)胞減少足細(xì)胞vegf表達(dá)表達(dá) v改善內(nèi)環(huán)境和循環(huán)功能改善內(nèi)環(huán)境和循環(huán)功能 提高機(jī)體對

4、胰島素的敏感性提高機(jī)體對胰島素的敏感性 改善心功能改善心功能 arb在腎病治療中，是否存在困惑呢？在腎病治療中，是否存在困惑呢？arb在腎病應(yīng)用中的問題在腎病應(yīng)用中的問題何時開始使用？何時開始使用？何時應(yīng)該暫停？何時應(yīng)該暫停？何時重新啟用？何時重新啟用？何時開始使用何時開始使用? ?何時開始使用何時開始使用arb？v伴有血壓升高（伴有血壓升高（130/80mmhg ） 的的ckd患者患者v伴有蛋白尿的伴有蛋白尿的ckd患者，伴患者，伴/不伴有高血壓不伴有高血壓糖尿病腎病出現(xiàn)微量蛋白尿（糖尿病腎病出現(xiàn)微量蛋白尿（acr 30300mg/g）或大）或大量蛋白尿（量蛋白尿（acr300mg/g）非糖

5、尿病腎?。旱鞍啄颍ǚ翘悄虿∧I?。旱鞍啄颍╝cr 200mg/g）v降壓目標(biāo)降壓目標(biāo)尿蛋白尿蛋白1g/24h，bp 125/75mmhg尿蛋白尿蛋白1g/24h，bp 130/80mmhgarb降低降低ckd危險體現(xiàn)于各種人群危險體現(xiàn)于各種人群各種蛋白尿基線水平各種蛋白尿基線水平1腎功能的各個階段腎功能的各個階段2各種血壓基線水平各種血壓基線水平3各種腎臟疾病各種腎臟疾病4lozano jv, et al. nephrol dial transplant,2001;16:85-89.p=0.001l前瞻性、開放、多中心研究前瞻性、開放、多中心研究l422422例伴有微量白蛋白尿的例伴有微量白蛋白

6、尿的2 2型糖尿病患者（型糖尿病患者（uae 30300mg/24huae 30300mg/24h）l所有患者給予所有患者給予氯沙坦氯沙坦50-100mg/d50-100mg/darb減少減少2型糖尿病微量白蛋白尿型糖尿病微量白蛋白尿多元回歸分析顯示在多元回歸分析顯示在uaeuae下降的下降的相關(guān)因素中，僅相關(guān)因素中，僅4%4%能用收縮壓及能用收縮壓及hba1chba1c的改變來解釋。的改變來解釋。 氯沙坦減少氯沙坦減少2 2型糖尿病微量白蛋型糖尿病微量白蛋白尿的作用獨(dú)立于降壓效果之外白尿的作用獨(dú)立于降壓效果之外renaal研究設(shè)計研究設(shè)計v多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究多中心、雙盲、隨機(jī)

7、、安慰劑對照研究v1513例例2型糖尿病伴白蛋白尿型糖尿病伴白蛋白尿(acr300mg/g)患者患者v隨機(jī)接受氯沙坦（隨機(jī)接受氯沙坦（50100mg/d）或安慰劑）或安慰劑v平均隨訪平均隨訪3.4年年v主要終點：血肌酐倍增、主要終點：血肌酐倍增、esrd或死亡或死亡v次要終點：心血管原因的死亡和致殘次要終點：心血管原因的死亡和致殘brenner bm, et al. n engl j med 2001; 345: 861012243648月月平均改變（平均改變（%）60402002040氯沙坦顯著降低氯沙坦顯著降低糖尿病腎病患者的蛋白尿水平糖尿病腎病患者的蛋白尿水平安慰劑安慰劑 (+ct) 7

8、62632529390130氯沙坦氯沙坦 (+ct) 751661558438167共降低共降低 35%p25%) up to 54 months after stopping acei/arb. data presents changes as mean egfr in selected patients with advanced ckd.暫停暫停acei/arb后對血壓、尿蛋白的影響后對血壓、尿蛋白的影響ahmed ak,et al. nephrol dial transplant,2009;10:1-6vdiscontinuing raas inhibitors in the late

9、 stages of progressive renal disease， including dn， may have a salutary effect on renal function and delay the need for dialysisnephrol dial transplant. 2010 apr;25(4):1344-5何時重新啟用何時重新啟用? ?arb可改善高血壓患者可改善高血壓患者心腦血管預(yù)后心腦血管預(yù)后vlife研究研究 在降壓效果相似的情況下，氯沙坦與阿替洛爾相比，可使高血壓在降壓效果相似的情況下，氯沙坦與阿替洛爾相比，可使高血壓伴左室肥厚的患者心血管事件發(fā)

10、生率顯著降低伴左室肥厚的患者心血管事件發(fā)生率顯著降低13%，卒中發(fā)生率，卒中發(fā)生率降低降低25%。vscope研究研究 在老年高血壓患者中，坎地沙坦顯著減少非致死性卒中的發(fā)生。在老年高血壓患者中，坎地沙坦顯著減少非致死性卒中的發(fā)生。vjikei heart研究研究 高血壓合并冠心病、心衰、糖尿病等高危因素的患者，在常規(guī)治高血壓合并冠心病、心衰、糖尿病等高危因素的患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用纈沙坦，可增強(qiáng)降壓效果，且卒中發(fā)生率較非療基礎(chǔ)上加用纈沙坦，可增強(qiáng)降壓效果，且卒中發(fā)生率較非arb常規(guī)治療組顯著降低常規(guī)治療組顯著降低40%。mancia g,et al. journal of hyperte

11、nsion, 2007, 25:17511762氯沙坦有效降低氯沙坦有效降低原發(fā)性高血壓頸動脈肥厚原發(fā)性高血壓頸動脈肥厚內(nèi)膜中層的變化內(nèi)膜中層的變化(%)內(nèi)膜中層厚度在第內(nèi)膜中層厚度在第3年時自基線的變化年時自基線的變化7.9 %1.7 %p0.059876543210阿替洛爾阿替洛爾 (n=22)氯沙坦氯沙坦 (n=23)michael ho,et al. blood pressure. 2005; 14: 177183氯沙坦有效逆轉(zhuǎn)原發(fā)性高血壓氯沙坦有效逆轉(zhuǎn)原發(fā)性高血壓lvhlvh-18-16-14-12-10-8-6-4-20cornell productsokolow-lyon自基線的

12、平均改變自基線的平均改變 (%)氯沙坦氯沙坦阿替洛爾阿替洛爾p0.0001dahlf b et al lancet 2002;359:995-1003.10.2 %9.0 %15.3 %4.4 %p0.0001lvh指標(biāo)：cornell product:qrs(ravl+sv3)mmms sokolow-lyon :sv1+rv5 or v6mm氯沙坦在同等降壓幅度下氯沙坦在同等降壓幅度下進(jìn)一步降低腦卒中進(jìn)一步降低腦卒中氯沙坦氯沙坦阿替洛爾阿替洛爾研究月份研究月份0612182430364248546066012345678dahlf b et al lancet 2002;359:995-1

13、003.致死性和非致死性腦卒中致死性和非致死性腦卒中發(fā)生首次事件的患者比例發(fā)生首次事件的患者比例(%)25%p=0.001dahlf b et al lancet 2002;359:995-1003.arbarb在在ckdckd患者中患者中是否也有心腦血是否也有心腦血管保護(hù)作用？管保護(hù)作用？suganuma e, et al. j am soc nephrol.2006;17: 433441單側(cè)腎切除小鼠或?qū)φ諉蝹?cè)腎切除小鼠或?qū)φ招∈蠼邮苈壬程够螂卤叫∈蠼邮苈壬程够螂卤絿}嗪治療噠嗪治療12周，評估主周，評估主動脈粥樣硬化性損傷動脈粥樣硬化性損傷*p0.05 vs 對照組對照組p0.05 vs

14、單側(cè)腎切除組單側(cè)腎切除組p0.05 vs 單側(cè)腎切除單側(cè)腎切除+氯沙坦組氯沙坦組對照組對照組單側(cè)腎切除組單側(cè)腎切除組單側(cè)腎切除單側(cè)腎切除+氯沙坦組氯沙坦組單側(cè)腎切除單側(cè)腎切除+肼苯噠嗪組肼苯噠嗪組損傷面積損傷面積(m2103)*,氯沙坦的抗動脈粥樣硬化作用氯沙坦的抗動脈粥樣硬化作用氯沙坦氯沙坦減少糖尿病腎病患者減少糖尿病腎病患者因心衰所致的首次住院因心衰所致的首次住院012243648月月05101520事件事件%7626856163755375170163738874p (+ 傳統(tǒng)治療傳統(tǒng)治療)l (+ 傳統(tǒng)治療傳統(tǒng)治療)p=安慰劑安慰劑 l=氯沙坦氯沙坦32%p=0.005氯沙坦氯沙坦安慰

15、劑安慰劑shahinfar s, et al. expert opin pharmacother 2006; 7(5): 623-630氯沙坦氯沙坦在腎功能不全時在腎功能不全時仍可顯著減少因心衰所致的首次住院仍可顯著減少因心衰所致的首次住院rumuzzi g, et al. j am soc nephrol. 2004; 15: 3117-31250.250.200.150.100.050.000123436480.250.200.150.100.050.00012343648血清肌酐血清肌酐:1.6-2.0mg/dl研究月數(shù)研究月數(shù)血清肌酐血清肌酐:2.0-3.6mg/dl研究月數(shù)研究月數(shù)氯

16、沙坦氯沙坦+常規(guī)治療常規(guī)治療安慰劑安慰劑+常規(guī)治療常規(guī)治療心衰首入院發(fā)生率心衰首入院發(fā)生率%心衰首入院發(fā)生率心衰首入院發(fā)生率%氯沙坦有效抑制氯沙坦有效抑制hd患者左心室肥厚患者左心室肥厚隨機(jī)、雙盲、對照研究隨機(jī)、雙盲、對照研究入組患者分別隨機(jī)接受氯入組患者分別隨機(jī)接受氯沙坦（沙坦（50mg/d50mg/d）、氨氯地）、氨氯地平（平（5mg/d5mg/d）和依那普利）和依那普利（5mg/d5mg/d）治療）治療6 6個月個月終末期腎病患者接受氯沙坦治療后，其左心室質(zhì)量指數(shù)（終末期腎病患者接受氯沙坦治療后，其左心室質(zhì)量指數(shù)（lvmilvmi）較接）較接受依那普利及氨氯地平治療者明顯降低（受依那普利

17、及氨氯地平治療者明顯降低（p=0.0257p=0.0257）shibasaki y, et al. nephron,2002;90:256261氯沙坦有效抑制氯沙坦有效抑制hd患者左心室肥厚患者左心室肥厚除除lvmilvmi外，患者的室間隔外，患者的室間隔+ +左室前壁（左室前壁（ivs+pwivs+pw）厚度、舒張末期容積指）厚度、舒張末期容積指數(shù)（數(shù)（edviedvi）、下腔靜脈彈性指數(shù)（）、下腔靜脈彈性指數(shù)（cici）和左室射血分?jǐn)?shù)（）和左室射血分?jǐn)?shù)（efef）均有不同）均有不同程度地改善。程度地改善。shibasaki y, et al. nephron,2002;90:256261a

18、rb減少血透患者心血管事件減少血透患者心血管事件takahashi a ,et al. ndt,2006,21:25072512l8080例維持血透患者，平均隨訪例維持血透患者，平均隨訪19.419.41.21.2（月）（月）l坎地沙坦坎地沙坦 4-8mg/d vs. 4-8mg/d vs. 安慰劑安慰劑薈萃分析：薈萃分析：acei/arb可改善可改善 血透患者血透患者 左心室質(zhì)量指數(shù)左心室質(zhì)量指數(shù)tai dj, et al. clin j am soc nephrol, 2010,5:623630薈萃分析：薈萃分析：acei/arb對減少對減少血透患者心血管事件的影響血透患者心血管事件的影響

19、tai dj, et al. clin j am soc nephrol, 2010,5:623630arb顯著改善顯著改善capd患者患者病理性心臟重塑病理性心臟重塑ef,%ivsdt, mmlvpwdt, mmlvdd, mm對照組（對照組（n=15 ）基礎(chǔ)值基礎(chǔ)值69812.91.113.20.851.14.36月后月后71612.00.512.10.447.02.1arb組組坎地沙坦（坎地沙坦（n=15）基礎(chǔ)值基礎(chǔ)值67512.71.013.40.651.73.66月后月后73610.10.5*11.00.3*43.21.7*纈沙坦（纈沙坦（n=15）基礎(chǔ)值基礎(chǔ)值69812.81.11

20、3.20.652.03.76月后月后74510.30.5*11.20.2*43.61.2*l45例維持腹透例維持腹透6個月以上的個月以上的esrd患者患者l對照組：非對照組：非acei/arb降壓藥物；治療組：坎地沙坦或纈沙坦降壓藥物；治療組：坎地沙坦或纈沙坦 ef：射血分?jǐn)?shù) ivsdt：室間隔舒張末期厚度 vpwdt：左室后壁舒張末期厚度 lvdd：左室舒張末期直徑 * 相對基礎(chǔ)值，p0.05 shigenaga a, et al. nephron clin prac,2009;112:c31c40 arb對對capd患者的患者的心血管保護(hù)作用心血管保護(hù)作用 shigenaga a, et

21、al. nephron clin prac,2009;112:c31c40 acei/arb保護(hù)殘余腎功能保護(hù)殘余腎功能l來自來自usrdsusrds（美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)）的（美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)）的2000020000例透析患者（例透析患者（hd&pdhd&pd）l隨訪隨訪1 1年，分析與殘余腎功能（年，分析與殘余腎功能（rrfrrf）喪失的相關(guān)因素）喪失的相關(guān)因素殘余腎功能喪失定義：尿量殘余腎功能喪失定義：尿量200ml/24hmoist lm,et al. j am soc nephrol,2000;11: 55656401234567arbcontrol3.24.35.92.8r rr rf f( (m ml l/ /m mi in n/ /1 1. .7 73 3m m2 2) )基礎(chǔ)值1年后arb保護(hù)保護(hù)pd患者殘余腎功能患者殘余腎功能0102030405060arb