藥物與腦屏障基礎(chǔ)知識PPT課件

1、藥物與腦屏障藥物與腦屏障腦屏障腦屏障血腦屏障血腦屏障(blood-brain barrier bbb)腦脊液腦脊液-腦屏障腦屏障(cerebro-spinal fluid-brain barrier lbb)血腦脊液屏障血腦脊液屏障(blood- cerebro-spinal fluid barrier blb)血腦屏障（血腦屏障（bbb）結(jié)構(gòu)）結(jié)構(gòu)腦毛細血管內(nèi)皮細胞腦毛細血管內(nèi)皮細胞(bmecs)：滲透性滲透性（tj由咬合蛋白由咬合蛋白occludin,閉合蛋白閉合蛋白claudins和連接黏附分子組成和連接黏附分子組成,內(nèi)含閉合小內(nèi)含閉合小環(huán)蛋白環(huán)蛋白zo-1）基膜基膜(bm)：iv膠原和

2、層連蛋白（膠原和層連蛋白（mmp消化消化基膜）基膜）膠質(zhì)細胞足突膠質(zhì)細胞足突(astrocyte end-feet)腦脊液腦脊液-腦屏障（腦屏障（lbb）結(jié)構(gòu)）結(jié)構(gòu)室管膜上皮細胞（腦室或蛛網(wǎng)膜下腔）室管膜上皮細胞（腦室或蛛網(wǎng)膜下腔）膠質(zhì)膜膠質(zhì)膜軟膜軟膜血血-腦脊液屏障（腦脊液屏障（blb）結(jié)構(gòu)）結(jié)構(gòu) 脈絡(luò)叢毛細血管的內(nèi)皮細胞脈絡(luò)叢毛細血管的內(nèi)皮細胞腦脊液腦脊液其它參與屏障的周圍細胞其它參與屏障的周圍細胞星形膠質(zhì)細胞（星形膠質(zhì)細胞（astrocytes）:不形成屏障，不形成屏障，但穩(wěn)定內(nèi)皮細胞和基膜但穩(wěn)定內(nèi)皮細胞和基膜周皮細胞：含兒茶酚胺、血管緊張素周皮細胞：含兒茶酚胺、血管緊張素ii、血、血管

3、活性腸肽、血管加壓素和內(nèi)皮素管活性腸肽、血管加壓素和內(nèi)皮素i，參與，參與腦內(nèi)血管生成及腦內(nèi)血管生成及bbb分化和神經(jīng)免疫作用。分化和神經(jīng)免疫作用。血腦屏障防御機制血腦屏障防御機制bmecs:緊密連接緊密連接(tj)和黏著連接和黏著連接(aj)形成形成緊密連接網(wǎng)絡(luò)緊密連接網(wǎng)絡(luò)(內(nèi)含跨膜蛋白和胞質(zhì)附著蛋內(nèi)含跨膜蛋白和胞質(zhì)附著蛋白白)血腦屏障的存在意義血腦屏障的存在意義阻止異物侵入，維持腦組織內(nèi)環(huán)境阻止異物侵入，維持腦組織內(nèi)環(huán)境血腦屏障的生理性特點血腦屏障的生理性特點無血腦屏障區(qū)域無血腦屏障區(qū)域腦極后區(qū)腦極后區(qū)(控制嘔吐控制嘔吐)神經(jīng)垂體神經(jīng)垂體松果體區(qū)松果體區(qū)灰結(jié)節(jié)灰結(jié)節(jié)正中隆起正中隆起第三腦室前

4、端第三腦室前端(室周器官室周器官)藥物透過藥物透過bbb的條件的條件血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率脂溶性脂溶性解離度小解離度小(帶電荷小帶電荷小)物質(zhì)通過物質(zhì)通過bbb的方法的方法被動擴散被動擴散特殊轉(zhuǎn)運特殊轉(zhuǎn)運受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運和靜電效應(yīng)受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運和靜電效應(yīng)酶屏障酶屏障p糖蛋白糖蛋白物質(zhì)通過物質(zhì)通過bbb的方法的方法轉(zhuǎn)運方式的特點轉(zhuǎn)運方式的特點被動擴散被動擴散特點：間隙擴散和融膜擴散特點：間隙擴散和融膜擴散堿性脂溶性藥物堿性脂溶性藥物，ph7.4 直徑直徑安息香安息香麝香麝香蘇合蘇合香香降低血腦屏障通透性（保護）降低血腦屏障通透性（保護） 三七皂苷三七皂苷：降低：降低mmp-9 （基質(zhì)金屬蛋白

5、酶）和（基質(zhì)金屬蛋白酶）和vegf(血血管內(nèi)皮生長因子管內(nèi)皮生長因子) 海風藤、黃芪甲苷、清開靈海風藤、黃芪甲苷、清開靈 大黃（保護大黃（保護tj，減輕膠質(zhì)細胞足突損傷），減輕膠質(zhì)細胞足突損傷） 姜黃素：降低姜黃素：降低mmp-9，呈劑量相關(guān)。，呈劑量相關(guān)。 烏司他?。呵宄杂苫|(zhì)過氧化反應(yīng)烏司他?。呵宄杂苫|(zhì)過氧化反應(yīng) 雌激素雌激素 銀杏葉提取物銀杏葉提取物：降低：降低mmp-9 ，上調(diào)，上調(diào)aqp4（水通道蛋（水通道蛋白），保持白），保持tj完整性完整性 西洛他唑西洛他唑:改善腦毛細胞血管內(nèi)皮細胞中的改善腦毛細胞血管內(nèi)皮細胞中的hcmec/d3細細胞胞,促進促進p糖蛋白外排轉(zhuǎn)動和

6、降低糖蛋白外排轉(zhuǎn)動和降低pka抑制劑抑制劑h89的含量的含量抗生素與抗生素與bbb正常狀態(tài)通過正常狀態(tài)通過bbb：哌拉、阿莫、：哌拉、阿莫、曲松鈉曲松鈉 甲硝唑甲硝唑、利巴韋林、阿昔洛韋、更昔洛韋、利巴韋林、阿昔洛韋、更昔洛韋 異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福噴汀、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福噴汀、磺胺類（腦膜炎首選）磺胺類（腦膜炎首選）炎癥狀態(tài)通過炎癥狀態(tài)通過bbb：青霉素鈉、氨芐、呋：青霉素鈉、氨芐、呋辛辛 、噻肟、他啶、噻肟、他啶 、哌酮、吡肟、哌酮、吡肟、美羅培南美羅培南 、阿米卡星阿米卡星、克林霉素、克林霉素 、萬古萬古難于透過難于透過 bbb：克洛：克洛 、拉定、拉定 、唑啉、林、

7、唑啉、林可、紅霉素、可、紅霉素、亞胺培南亞胺培南 腦膜炎癥時抗菌藥物的腦脊液濃度腦脊液腦脊液/ /血血藥物濃度比藥物濃度比值值50%50%者者氯霉素氯霉素sd/smz/tsd/smz/tmpmp甲硝唑甲硝唑拉氧頭孢拉氧頭孢培氟沙星培氟沙星氧氟沙星氧氟沙星氟康唑氟康唑異煙肼異煙肼吡嗪酰胺吡嗪酰胺利福平利福平腦脊液腦脊液/ /血藥物濃度比血藥物濃度比值值5%50%5%50%，可達，可達治療水平者治療水平者 青霉素青霉素 氨芐西林氨芐西林 替卡西林替卡西林 哌拉西林哌拉西林 頭孢唑肟頭孢唑肟 頭孢他啶頭孢他啶 頭孢曲松頭孢曲松 頭孢噻肟頭孢噻肟 頭孢呋辛頭孢呋辛 氨曲南氨曲南 萬古霉素萬古霉素 阿米

8、卡星阿米卡星 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星腦脊液藥物濃腦脊液藥物濃度微量，不能度微量，不能達治療水平者達治療水平者鏈霉素鏈霉素妥布霉素妥布霉素慶大霉素慶大霉素紅霉素紅霉素苯唑西林苯唑西林四環(huán)素四環(huán)素乙胺丁醇乙胺丁醇阿莫西林阿莫西林? ?頭孢唑啉頭孢唑啉/ /拉定拉定頭孢克洛頭孢克洛/ /噻吩噻吩腦脊液藥物濃腦脊液藥物濃度甚微量或不度甚微量或不能測得者能測得者芐星青霉素芐星青霉素林可霉素林可霉素克林霉素克林霉素多粘菌素多粘菌素b b酮康唑酮康唑兩性霉素兩性霉素b b阿奇霉素阿奇霉素克拉霉素克拉霉素克拉維酸克拉維酸乙胺嘧啶乙胺嘧啶中藥與中藥與bbb容易通過容易通過bbb的中藥：多以糖苷為主，天的中藥：多以糖苷為主，天麻素、川芎嗪、麝香酮、白首烏總苷、麻素、川芎嗪、麝香酮、白首烏總苷、冰冰片片、石菖蒲、細辛醚、洋蔥黃酮、石菖蒲、細辛醚、洋蔥黃酮破壞血腦屏障的病因破壞血腦屏障的病因 腦缺血：金屬硫蛋白酶破壞基底層，如腦缺血：金屬硫蛋白酶破壞基底層，如tia、stock 新生兒核黃疸：血腦屏障發(fā)育不全新生兒核黃疸：血腦屏障發(fā)育不全 腦膜炎：腦膜炎： 血管性腦水腫：血管性腦水腫： 腦腫瘤：低分化腦膠質(zhì)瘤（腦腫瘤：低分化腦膠質(zhì)瘤（claudins-5異常異常tj改變）改變） 腦凍傷：血管內(nèi)皮生