抗菌藥物概論

1、1抗菌藥物概論抗菌藥物概論General discussion of Antimicrobial Agents2化學(xué)治療化學(xué)治療(chemotherapy)，簡稱化療：，簡稱化療：應(yīng)用藥物應(yīng)用藥物對對病原體所致疾病進(jìn)行預(yù)防或治療。病原體所致疾病進(jìn)行預(yù)防或治療。化療藥物化療藥物 抗微生物藥抗微生物藥 抗寄生蟲藥抗寄生蟲藥 抗腫瘤藥抗腫瘤藥抗菌藥物抗菌藥物（antibacterial drugs）抗真菌藥抗真菌藥（antifungal drugs）抗病毒藥抗病毒藥（antiviral drugs）化學(xué)治療學(xué)（化學(xué)治療學(xué)（chemotherapeutics）：）：是研究是研究藥物、病原藥物、病原體和

2、宿主體和宿主之間相互作用、作用機(jī)制和作用規(guī)律的學(xué)科。之間相互作用、作用機(jī)制和作用規(guī)律的學(xué)科。4注：區(qū)別于前面所學(xué)藥物，那些藥物主要是注：區(qū)別于前面所學(xué)藥物，那些藥物主要是影響人體生理功能的，化療藥主要作用于影響人體生理功能的，化療藥主要作用于非人體本身的組織或器官非人體本身的組織或器官 .5第一節(jié)第一節(jié) 抗菌藥的基本概念抗菌藥的基本概念抗菌藥：抗菌藥：是指能抑制或殺滅細(xì)菌，用于預(yù)防和治是指能抑制或殺滅細(xì)菌，用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物，有的可用于寄生蟲感染，包療細(xì)菌性感染的藥物，有的可用于寄生蟲感染，包括人工合成和抗生素。括人工合成和抗生素?？股兀股兀╝ntibiotics）：）：是微

3、生物（細(xì)菌、真菌、是微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌屬）的代謝產(chǎn)物，能抑制或殺滅其他病原微放線菌屬）的代謝產(chǎn)物，能抑制或殺滅其他病原微生物。生物?？咕V抗菌譜（antibacterial spectrum）：抗菌藥抑：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍。制或殺滅病原微生物的范圍。7l窄譜抗菌藥窄譜抗菌藥：指某些抗菌藥物僅作用于單：指某些抗菌藥物僅作用于單一菌種或局限于一屬細(xì)菌，如異煙肼作用一菌種或局限于一屬細(xì)菌，如異煙肼作用于分枝桿菌。于分枝桿菌。 l廣譜抗菌藥廣譜抗菌藥：指抗菌范圍廣泛的藥物，如：指抗菌范圍廣泛的藥物，如四環(huán)素、第三代頭孢菌素等對四環(huán)素、第三代頭孢菌素等對G-、G+、衣原體、支原體、

4、立克次體和某些原蟲有衣原體、支原體、立克次體和某些原蟲有廣泛的抗菌作用廣泛的抗菌作用 抗菌活性抗菌活性（antibacterial activity）：藥物抑制或殺滅細(xì)菌：藥物抑制或殺滅細(xì)菌的能力。的能力。最低抑菌濃度最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）：）：能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的藥物最低濃度。能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的藥物最低濃度。最低殺菌濃度最低殺菌濃度（minimal bactericidal concentration，MBC）：）：能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的藥物最低濃度能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的藥物最低濃度殺菌藥殺菌藥（ bacteri

5、cide）：能抑制和殺滅細(xì)菌的藥物能抑制和殺滅細(xì)菌的藥物抑細(xì)藥：僅能抑制細(xì)菌生長和繁殖，不能將之殺滅抑細(xì)藥：僅能抑制細(xì)菌生長和繁殖，不能將之殺滅的藥物。的藥物。9l抗菌活性分體外與體內(nèi)兩種方法測定抗菌活性分體外與體內(nèi)兩種方法測定 .lminimal inhibitory concentration（MIC）能）能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低藥物濃度。夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低藥物濃度。 lminimal baetericidal concentration(MBC)能能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌最低藥物濃度夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌最低藥物濃度 一批實(shí)一批實(shí)驗(yàn)中能抑制驗(yàn)中能抑制50%或或90%受試菌所需的受

6、試菌所需的MIC分別稱分別稱MIC50或或MIC90 101112化療指數(shù)（化療指數(shù)（chemotherapeutic index）：一般用動：一般用動物實(shí)驗(yàn)的物實(shí)驗(yàn)的 LD50/ED50或或LD5/ED95的比值表示。是衡的比值表示。是衡量化療藥物臨床應(yīng)用價值和安全性評價的重要參數(shù)。量化療藥物臨床應(yīng)用價值和安全性評價的重要參數(shù)。化療指數(shù)愈大，毒性愈小，療效化療指數(shù)愈大，毒性愈小，療效 愈大，臨床價值愈大愈大，臨床價值愈大 化療指數(shù)大者不是絕對安全，如青霉素引起的過敏性化療指數(shù)大者不是絕對安全，如青霉素引起的過敏性休克休克。 14抗菌后效應(yīng)抗菌后效應(yīng)（post-antibiotic effec

7、t, PAE）：將細(xì)菌暴露于濃度高于將細(xì)菌暴露于濃度高于MIC的某種抗菌藥后，的某種抗菌藥后，再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥，去除抗菌藥后再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥，去除抗菌藥后的一段時間范圍內(nèi)（常以小時計(jì)）細(xì)菌繁的一段時間范圍內(nèi)（常以小時計(jì)）細(xì)菌繁殖不能恢復(fù)正常，這種現(xiàn)象稱為抗菌后效殖不能恢復(fù)正常，這種現(xiàn)象稱為抗菌后效應(yīng)或抗生素后效應(yīng)應(yīng)或抗生素后效應(yīng)15抗菌藥物類型抗菌藥物類型 l抑菌藥抑菌藥Bacteriostatics：指僅具有抑制微指僅具有抑制微生物生長、繁殖而無殺滅作用的藥物，如生物生長、繁殖而無殺滅作用的藥物，如四環(huán)素、紅霉素等四環(huán)素、紅霉素等 l殺菌藥殺菌藥Bactericide：指不僅能抑

8、制微生指不僅能抑制微生物生長、繁殖而且能殺滅微生物的藥物，物生長、繁殖而且能殺滅微生物的藥物，如青霉素類、氨基糖甙類、頭孢菌素類如青霉素類、氨基糖甙類、頭孢菌素類16第二節(jié) 抗菌藥物的作用機(jī)制17細(xì)菌的結(jié)構(gòu)細(xì)菌的結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)：細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)、核質(zhì)細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)、核質(zhì)特殊結(jié)構(gòu)：特殊結(jié)構(gòu)：莢膜、鞭毛、菌毛、芽胞莢膜、鞭毛、菌毛、芽胞1抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成 19細(xì)胞膜細(xì)胞膜為于細(xì)胞壁內(nèi)緊包細(xì)胞質(zhì)，結(jié)構(gòu)與真核細(xì)胞基本相同。為于細(xì)胞壁內(nèi)緊包細(xì)胞質(zhì)，結(jié)構(gòu)與真核細(xì)胞基本相同。功功能能細(xì)胞膜電鏡照片細(xì)胞膜電鏡照片分泌呼吸分泌呼吸載體蛋白載體蛋白脂質(zhì)雙層脂質(zhì)雙層物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)

9、物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)生物合成生物合成2、影響胞漿膜通透性、影響胞漿膜通透性203、抑制蛋白質(zhì)合成、抑制蛋白質(zhì)合成 起始階段：氨基苷類 肽鏈延長階段：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類 終止階段：氨基苷類4、影響葉酸和核酸代謝、影響葉酸和核酸代謝 抑制DNA回旋酶 復(fù)制受阻 DNA合成 抑制依賴DNA的RNA多聚酶轉(zhuǎn)錄受阻 mRNA第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)菌的耐藥性細(xì)菌的耐藥性耐藥性（耐藥性（resistance， 抗藥性）抗藥性）細(xì)菌對藥物敏感度細(xì)菌對藥物敏感度或消失導(dǎo)致該藥的療效或消失導(dǎo)致該藥的療效或消失或消失.如金葡菌對青霉素的如金葡菌對青霉素的耐藥性高達(dá)耐藥性高達(dá)90 ,耐藥性的逐漸增加是影響療效的嚴(yán)耐藥性的逐

10、漸增加是影響療效的嚴(yán)重問題重問題22l固有耐藥性（固有耐藥性（intrinsic resistance，天然，天然耐藥性）指基于藥物作用機(jī)制的一種內(nèi)在耐藥性）指基于藥物作用機(jī)制的一種內(nèi)在的耐藥性。青霉素對的耐藥性。青霉素對G腸道桿菌無效腸道桿菌無效 l獲得耐藥性（獲得耐藥性（aquuired resistance）：細(xì)）：細(xì)菌與藥物多次接觸后，細(xì)菌對藥物的敏感菌與藥物多次接觸后，細(xì)菌對藥物的敏感性下降甚至消失性下降甚至消失.金葡菌對青霉素耐藥金葡菌對青霉素耐藥 23一、一、 細(xì)菌耐藥的機(jī)制細(xì)菌耐藥的機(jī)制降低細(xì)菌外膜通透性降低細(xì)菌外膜通透性 細(xì)菌細(xì)胞膜存在特異通道與非特異通道，細(xì)菌細(xì)胞膜存在特異

11、通道與非特異通道，當(dāng)通道的機(jī)制通透性當(dāng)通道的機(jī)制通透性耐藥耐藥 （1 1）細(xì)菌孔）細(xì)菌孔道蛋白質(zhì)組成、數(shù)目、功能改變：如道蛋白質(zhì)組成、數(shù)目、功能改變：如G G 桿桿菌對氨基甙類耐藥菌對氨基甙類耐藥 （2 2）產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)堵塞孔道：如細(xì)菌對）產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)堵塞孔道：如細(xì)菌對四環(huán)素耐藥四環(huán)素耐藥24l2. 產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶：產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶：l（1）水解酶：）水解酶： 內(nèi)酰胺酶水解青霉素或內(nèi)酰胺酶水解青霉素或頭孢菌素的頭孢菌素的 內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán) l（2）鈍化酶：催化某些基團(tuán)結(jié)合到抗生素）鈍化酶：催化某些基團(tuán)結(jié)合到抗生素的的OH、NH2 上上 ，使之失去抗菌活性，如，使之失去抗菌活性，如

12、G桿菌對氨基甙類耐藥桿菌對氨基甙類耐藥25l3. 改變抗菌藥物作用靶位改變抗菌藥物作用靶位l 降低靶蛋白與抗菌藥的親和力如降低靶蛋白與抗菌藥的親和力如內(nèi)酰胺類與內(nèi)酰胺類與PBPS結(jié)合結(jié)合 l 產(chǎn)生一種新的靶蛋白產(chǎn)生一種新的靶蛋白l a)耐甲氧西林的金葡菌產(chǎn)生耐甲氧西林的金葡菌產(chǎn)生PBP2 （MRSA）l b)鏈霉素：鏈霉素：P10蛋白改變蛋白改變 l c)利福平：利福平：RNA多聚酶多聚酶亞基的改變亞基的改變l 增加靶蛋白的數(shù)量增加靶蛋白的數(shù)量l4. 藥物主動外排系統(tǒng)活性增強(qiáng)藥物主動外排系統(tǒng)活性增強(qiáng)l5. 改變代謝途徑改變代謝途徑二、耐藥基因的轉(zhuǎn)移二、耐藥基因的轉(zhuǎn)移獲得耐藥性可由基因突變產(chǎn)生，

13、獲得耐藥性可由基因突變產(chǎn)生，轉(zhuǎn)移方式包括：轉(zhuǎn)移方式包括： （1）接合（）接合（conjugation） （2）轉(zhuǎn)導(dǎo)（）轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction） （3）轉(zhuǎn)化）轉(zhuǎn)化 （transformation）第四節(jié)第四節(jié) 抗菌藥物應(yīng)用的基本原則抗菌藥物應(yīng)用的基本原則 1 1、根據(jù)、根據(jù)致病菌和藥物致病菌和藥物的特點(diǎn)選用抗菌藥的特點(diǎn)選用抗菌藥 2 2、抗菌藥的預(yù)防性應(yīng)用、抗菌藥的預(yù)防性應(yīng)用 3 3、抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用、抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用 抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用的意義抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用的意義優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：發(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作用以提高療效；發(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作用以提高療效；延遲或減少耐藥菌的出現(xiàn)；延遲或減少耐藥菌的出現(xiàn)；對

14、混合感染或不能作細(xì)菌學(xué)診斷的病例，聯(lián)合用藥對混合感染或不能作細(xì)菌學(xué)診斷的病例，聯(lián)合用藥 可擴(kuò)大抗菌范圍；可擴(kuò)大抗菌范圍；聯(lián)合用藥可減少個別藥劑量，從而減少毒副反應(yīng)。聯(lián)合用藥可減少個別藥劑量，從而減少毒副反應(yīng)。缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：濫用可能產(chǎn)生不利后果：如增加不良反應(yīng)發(fā)生率；容易出濫用可能產(chǎn)生不利后果：如增加不良反應(yīng)發(fā)生率；容易出現(xiàn)二重感染；耐藥菌株更加增多；浪費(fèi)藥物；給人一種虛現(xiàn)二重感染；耐藥菌株更加增多；浪費(fèi)藥物；給人一種虛偽的安全感，延誤正確治療。偽的安全感，延誤正確治療。（1 1）聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥：）聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥： 病原菌未明的嚴(yán)重感染：病原菌未明的嚴(yán)重感染： 單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重感染或

15、混合感染：單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重感染或混合感染： 如胸腹部嚴(yán)重創(chuàng)傷并發(fā)的感染；胃腸穿孔后腹膜如胸腹部嚴(yán)重創(chuàng)傷并發(fā)的感染；胃腸穿孔后腹膜炎；感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等。炎；感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等。 降低藥物毒性：降低藥物毒性：如兩性霉素如兩性霉素B和氟胞嘧啶合用治療和氟胞嘧啶合用治療 深部真菌感染，前者用量可減少，而減少毒性反應(yīng)；深部真菌感染，前者用量可減少，而減少毒性反應(yīng)； 細(xì)菌感染所制的腦膜炎和骨髓炎。細(xì)菌感染所制的腦膜炎和骨髓炎。 臨床感染一般用二藥聯(lián)用即可臨床感染一般用二藥聯(lián)用即可，常不必要三藥聯(lián)，常不必要三藥聯(lián) 用或四藥聯(lián)用。用或四藥聯(lián)用。 長期用藥易產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌感染：長期用藥易

16、產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌感染：如結(jié)核、慢如結(jié)核、慢性尿路感染、慢性骨髓炎等；性尿路感染、慢性骨髓炎等；30繁殖期殺菌藥繁殖期殺菌藥 (一類一類)靜止期殺菌藥靜止期殺菌藥(二類二類)快速抑菌藥快速抑菌藥(三類三類)慢速抑菌藥慢速抑菌藥(四類四類)青霉素類青霉素類頭孢菌素類頭孢菌素類喹諾酮類喹諾酮類萬古霉素類萬古霉素類氨基苷類氨基苷類多粘菌素類多粘菌素類磺胺類磺胺類TMP四環(huán)素類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類氯霉素類林可霉素類林可霉素類體外抗菌試驗(yàn)或整體動物實(shí)驗(yàn)體外抗菌試驗(yàn)或整體動物實(shí)驗(yàn)中，聯(lián)合應(yīng)用上中，聯(lián)合應(yīng)用上述兩類抗菌藥時，可產(chǎn)生四種效果述兩類抗菌藥時，可產(chǎn)生四種效果協(xié)同（協(xié)同（+）：）：如青霉

17、素如青霉素+鏈霉素或慶大霉素、鏈霉素或慶大霉素、 磺胺類磺胺類+甲氧芐啶甲氧芐啶拮抗（拮抗（+）：）：青霉素青霉素+氯霉素或四環(huán)素氯霉素或四環(huán)素相加（相加（+）：）：四環(huán)素四環(huán)素+磺胺類磺胺類無關(guān)或相加（無關(guān)或相加（+） （2）聯(lián)合用藥的可能效果：）聯(lián)合用藥的可能效果：4、防止抗菌藥的不合理應(yīng)用、防止抗菌藥的不合理應(yīng)用 （1）病毒感染；）病毒感染； （2）病因或發(fā)熱原因不明；）病因或發(fā)熱原因不明； （3）局部應(yīng)用；）局部應(yīng)用； （4）抗菌藥劑量過大或過小以及療程過短或過長；）抗菌藥劑量過大或過小以及療程過短或過長； （5）常規(guī)性使用廣譜抗菌藥或新上市的藥物。）常規(guī)性使用廣譜抗菌藥或新上市的藥物

18、。 5、患者的其他因素與抗菌藥物應(yīng)用、患者的其他因素與抗菌藥物應(yīng)用 （1）腎功能減退）腎功能減退 ；（2）肝功能減退）肝功能減退（3）其它）其它 33耐藥性產(chǎn)生的原因：耐藥性產(chǎn)生的原因： l（1）濫用）濫用l（2）局部用）局部用 l（3）劑量不足）劑量不足 l（4）單獨(dú)用）單獨(dú)用 l（5）長期應(yīng)用）長期應(yīng)用34l合理使用抗菌藥物合理使用抗菌藥物 l醫(yī)院消毒隔離，防止耐藥菌交叉感染醫(yī)院消毒隔離，防止耐藥菌交叉感染 l加強(qiáng)藥政管理加強(qiáng)藥政管理 l開發(fā)新藥開發(fā)新藥35 抗菌藥物的不良反應(yīng)抗菌藥物的不良反應(yīng)1 1、毒性反應(yīng)：、毒性反應(yīng)： 腎、神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、精神癥狀、血腎、神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、精神癥狀、血液系統(tǒng)、胃腸道、其他局部反應(yīng)。液系統(tǒng)、胃腸道、其他局部反應(yīng)。2 2、過敏反應(yīng)。、過敏反應(yīng)。3 3、二重感染。、二重感染。36 抗菌藥物不合理使用的危害抗菌藥物不合理使用的危害 l目前國內(nèi)每年有目前國內(nèi)每