特發(fā)性肺纖維化的診斷進(jìn)展

1、特發(fā)性肺纖維化的診斷進(jìn)展the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis上海仁濟(jì)醫(yī)院呼吸科郭胤仕一、特發(fā)性肺纖維化概念的新認(rèn)識(shí) 特發(fā)性肺纖維化是指一組病因不明的間質(zhì)性肺疾病(ild , interstitial lung disease)，組織學(xué)上以肺泡炎和進(jìn)行性間質(zhì)纖維化為特征。以往所謂ild的“間質(zhì)”，是從解剖學(xué)上的肺間質(zhì)出發(fā)并與肺實(shí)質(zhì)的病變（主要是病原體引起的肺炎）相區(qū)別而命名。當(dāng)初臨床理解的ild病變靶位于肺間質(zhì)，而忽視了ild的肺泡病變。特發(fā)性肺纖維化概念的新認(rèn)識(shí) 關(guān)于ild的定義幾經(jīng)變化，近年來(lái)從肺間質(zhì)病理解剖學(xué)研究中更為明確：ild主要

2、是以侵犯肺泡單位（肺泡壁和肺泡腔）和肺泡周?chē)M織的一組疾病群。這里所指的慢性間質(zhì)性肺疾病的間質(zhì)，除解剖學(xué)上的間質(zhì)外，還要包括屬于肺實(shí)質(zhì)的肺泡上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、間胚細(xì)胞及周?chē)Y(jié)締組織基質(zhì)成分。ild的病變部位不僅限于肺泡壁，也可以波及終未細(xì)支氣管領(lǐng)域。 由此可見(jiàn)ild是整個(gè)肺實(shí)質(zhì)受累的疾病，從某種意義上也可以將ild理解為彌漫性肺實(shí)質(zhì)疾?。╠pld）。ipf的同義語(yǔ) 隱原性致纖維化性肺泡炎 cfa 彌漫性間質(zhì)性肺炎 dip 彌漫性肺間質(zhì)纖維化 dipf 彌漫性致纖維化性肺泡炎dfp 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎iip二、特發(fā)性肺纖維化分型（一）臨床分型 急性型 亞急性型 慢性型急性型 急性起病(1-2

3、周內(nèi)），極度呼吸困難、紫紺、干咳，很快發(fā)展為呼吸衰竭，死亡率極高。 x線(xiàn)表現(xiàn)：雙肺彌漫性間質(zhì)影像，以網(wǎng)狀細(xì)結(jié)節(jié)影或磨玻璃陰影為特點(diǎn)。短期內(nèi)可見(jiàn)融合性炎癥影像。 病理特點(diǎn)為彌漫性肺泡損傷（dad）。其病理過(guò)程分為急性期（亦稱(chēng)滲出期，發(fā)病1周內(nèi)出現(xiàn)）和機(jī)化期（亦稱(chēng)增殖期；發(fā)病l2周后出現(xiàn)）。急性型 急性期：病理特點(diǎn)為肺泡上皮和上皮基底膜損傷，成纖維細(xì)胞以及炎性細(xì)胞進(jìn)入肺泡腔內(nèi)，在受損傷的肺泡壁上可見(jiàn)型肺泡上皮的再生已替代了型肺泡上皮。此期最具有特征性的變化是由脫落的上皮細(xì)胞和纖維蛋白所構(gòu)成的透明膜充填在肺泡腔內(nèi)。 機(jī)化期：特點(diǎn)是肺泡腔內(nèi)及肺泡隔內(nèi)呈現(xiàn)纖維化并有顯著的肺泡間隔增厚，但膠原的沉積較輕且

4、疏松。此外還有細(xì)支氣管上皮鱗狀上皮化生和中小動(dòng)脈機(jī)化性血栓。亞急性型 發(fā)病年齡以4060歲之間為多，起病相對(duì)隱襲，病程多在26個(gè)月以?xún)?nèi)，發(fā)病時(shí)有類(lèi)似感冒癥狀，干咳、呼吸困難。查體時(shí)，雙肺聽(tīng)到吸氣末捻發(fā)音，一般無(wú)杵狀指（趾）。 x線(xiàn)最多見(jiàn)的表現(xiàn)是：雙側(cè)斑片狀浸潤(rùn)影，多為彌漫性大葉分布，個(gè)別亦有磨玻璃樣改變。后期也發(fā)現(xiàn)有線(xiàn)狀、網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀間質(zhì)影像，通常不出現(xiàn)蜂窩肺。亞急性型 病理改變屬于肉芽腫型，肺泡腔內(nèi)纖維化均局限在部分肺泡腔內(nèi)，與正常肺泡界限分明，即便是形成機(jī)化，也同樣與正常肺泡的化分甚為清晰。此型的病理變化經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療，完全可以消除，肺纖維化具有可逆性。 慢性型 中年以上發(fā)病，起病隱襲，臨

5、床經(jīng)過(guò)為慢性過(guò)程。主要表現(xiàn)為干咳，活動(dòng)后氣短，50患者發(fā)現(xiàn)雙側(cè)有帛裂音和杵狀指（趾）。 x線(xiàn)改變?yōu)榉稳莘e減小，線(xiàn)狀、網(wǎng)狀陰影,磨玻璃樣改變及不同程度的蜂窩肺。 病理改變特點(diǎn)是肺泡腔內(nèi)完全纖維化，病理過(guò)程緩慢，肺泡炎癥上皮基底膜破壞肺泡腔內(nèi)纖維化最終導(dǎo)致肺泡結(jié)構(gòu)破壞，形成肺纖維化和囊泡樣蜂窩肺。（二）病理分型 1975年liebew首次提出ipf 5種經(jīng)典的組織學(xué)分類(lèi)，即：普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，uip）； 脫屑型間質(zhì)性肺炎（desquamative interstitial pneumonia，dip）； 閉塞性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺炎（bro

6、nchiolitis obliterans with interstitial pneumonia，bip）； 淋巴性間質(zhì)性肺炎（lymphaid interstitial pneumonia，lip）； 巨細(xì)胞間質(zhì)性肺炎（giant-cell interstitial pneumonia，gip）。（二）病理分型 1998年katzenstein和myers，結(jié)合新近研究提出了ipf新的病理分型。即： uip（普通型間質(zhì)性肺炎 usual interstitial pneumonia） diprbild（脫屑型間質(zhì)性肺炎/呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺炎） 急性間質(zhì)性肺炎（acute inter

7、stitial pneumonia，aip） 非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，nsip）。 uip 常見(jiàn)于中年人，男/女2：1，起病隱襲，多為慢性經(jīng)過(guò)，表現(xiàn)為干咳、進(jìn)行性呼吸困難。全身癥狀有發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)痛及體重下降。查體： 50患者發(fā)現(xiàn)有柞狀指（趾）和velcro羅音。急性加重期類(lèi)似aip的臨床表現(xiàn)。 實(shí)驗(yàn)室檢查esr增快，ana（），rf（）等。 x線(xiàn)表現(xiàn)肺容積減少，線(xiàn)狀、網(wǎng)狀陰影，磨玻璃樣改變及不同程度的蜂窩肺。uip 病理改變：以不均一、分布多變的間質(zhì)改變?yōu)樘卣?。間質(zhì)纖維化，間質(zhì)炎癥及蜂窩肺改變與正常組織間呈灶狀分布，交替出現(xiàn)

8、。由成纖維細(xì)胞灶，伴有膠原沉積癥的瘢痕化和蜂窩樣變組成不同時(shí)相病變，共同構(gòu)成診斷uip的重要特征。 uip預(yù)后不良，死亡率5970，平均生存期286年。dip/rbild 男性多發(fā)，男/女2：1，起病隱襲，干咳、進(jìn)行性氣短。半數(shù)病人有杵狀指（趾）。肺功能呈限制性通氣功能障礙，彌散功能降低，但不如 uip顯著。 影像學(xué)上 l4出現(xiàn)雙肺基底部呈模糊，磨玻璃樣改變，后期也有線(xiàn)狀、網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀間質(zhì)影像。與uip不同的是dip通常不出現(xiàn)蜂窩樣變。60病人對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。dip/rbild 病理組織學(xué)改變：肺泡腔內(nèi)肺泡巨噬細(xì)胞（am）均勻分布，見(jiàn)散在多核巨細(xì)胞，伴輕、中度肺泡間隔增厚。低倍鏡下各視

9、野總體觀(guān)呈單一均勻性分布（與uip分布的多樣性形成鮮明對(duì)比）。am聚積以細(xì)支氣管周?chē)鷼馇幻黠@，遠(yuǎn)端氣腔可不受累（rbild）。aip 起病急劇，臨床表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難，繼之很快進(jìn)入呼吸衰竭。多數(shù)病例發(fā)病前有“感冒”樣癥狀，半數(shù)以上病人有發(fā)熱。 肺部影像上表現(xiàn)為彌漫性雙側(cè)網(wǎng)狀、細(xì)結(jié)節(jié)及磨玻璃樣陰影。 aip預(yù)后不良，死亡率極高，可達(dá)5088（平均為62），生存期很短，多在l2個(gè)月內(nèi)死亡。aip 病理改變可分急性（滲出期）和機(jī)化期（增殖期）。 滲出期病理特點(diǎn)：肺泡上皮、上皮基底膜損傷，炎性細(xì)胞進(jìn)入肺泡腔，型肺泡上皮細(xì)胞再生并替代i型肺泡上皮細(xì)胞，可見(jiàn)灶狀分布的透明膜形成并充填在肺泡腔內(nèi)。另可見(jiàn)肺

10、泡間隔水腫和肺泡腔內(nèi)出血。 機(jī)化期：肺泡腔內(nèi)及間隔呈現(xiàn)纖維化改變，肺泡間隔顯著增厚，主要由增生的纖維母細(xì)胞和肌纖維細(xì)胞組成，伴有輕度膠原沉積。 從病理改變上看aip與ards機(jī)化期病理相同，有人稱(chēng)aip是原因不明的ards。nsip 可發(fā)生于任何年齡，男女1：1.4，主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、氣短，10%患者有發(fā)熱。 nsip預(yù)后較好。 肺ct特征性所見(jiàn)：雙肺斑片狀磨玻璃影。 病理改變?yōu)榉闻荼诿黠@增厚，含有不同程度的炎癥與纖維化。病變可以灶狀，間以未受波及的肺組織，但病變?cè)跁r(shí)相上是均一的。 nsip特點(diǎn)是：肺泡間隔內(nèi)由淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞混合構(gòu)成慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。臨床分型與病理分型的關(guān)系 屬于急性型il

11、d有ards、急性間質(zhì)性肺炎（aip）和慢性型急性惡化。 亞急性型多見(jiàn)于過(guò)敏性肺炎、boop等疾病。病理學(xué)分類(lèi)中的呼吸性細(xì)支氣管炎/間質(zhì)性肺炎（dip/rbild）和非特異性間質(zhì)性肺炎（nsip）屬于亞急型臨床分型之中。 普通型間質(zhì)性肺炎（uip）屬于慢性型ild。特發(fā)性肺纖維化的無(wú)創(chuàng)傷性診斷方法 高分辨ct 肺功能檢查 支氣管肺泡灌洗及血清學(xué)檢查高分辨ct (hrct) ipf在hrct的基本改變有： 磨玻璃樣改變 不規(guī)則線(xiàn)狀或網(wǎng)狀影 牽引性支氣管或細(xì)支氣管擴(kuò)張 斑片狀實(shí)變影 小結(jié)節(jié)影 蜂窩樣改變。hrct表現(xiàn)與病理類(lèi)型的關(guān)系 uip:特征為雙肺網(wǎng)格狀影及胸膜下蜂窩樣改變，且在肺外周部和下葉

12、更顯著。 dip: 以雙側(cè)磨玻璃樣影為主要特征，病變?cè)诜植忌吓cuip相似。 aip的主要特征為彌漫性分布的雙側(cè)氣腔實(shí)變影，以中下肺為著，常伴有雙側(cè)片狀或彌漫的磨玻璃樣影。hrct表現(xiàn)與病理類(lèi)型的關(guān)系 nsip的特征為雙肺磨玻璃樣影，呈片狀分布，更多見(jiàn)于胸膜下區(qū)域，常伴小片實(shí)變影?？梢?jiàn)到不規(guī)則線(xiàn)狀影及牽引性支氣管擴(kuò)張。hrct、臨床表現(xiàn)與病理類(lèi)型的關(guān)系 以磨玻璃樣變或片狀實(shí)變?yōu)橹鞫春喜恳灾夤軘U(kuò)張時(shí)，相當(dāng)于組織學(xué)的“活動(dòng)性”或“細(xì)胞性”病變，對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)良好，預(yù)后較好。 以不規(guī)則線(xiàn)狀、網(wǎng)狀影和蜂窩樣變?yōu)橹鲿r(shí)，提示病變以纖維化為主，通常對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效，預(yù)后較差。肺功能檢查肺間

13、質(zhì)病的肺功能特征為：1、限制性通氣功能障礙2、氣體交換（彌散）障礙3、肺功能檢查正?；蛴凶枞酝夤δ苷系K不能作為排除肺間質(zhì)病的依據(jù)。限制性通氣功能障礙 肺活量（vc）減少 fev1/fvc正?；蛟龈邭怏w交換（彌散）障礙 v/q比例失調(diào) dlco降低運(yùn)動(dòng)肺功能 (a-a)do2（肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差）顯著增加支氣管肺泡灌洗及血清學(xué)檢查（1）反映膠原蛋白代謝改變的指標(biāo) 膠原蛋白 pp（2）反映糖蛋白成分改變的指標(biāo) fn ln 軟骨粘連蛋白（3）反映蛋白多糖改變的指標(biāo)：糖胺多糖（酸性粘多糖、氨基多糖） 透明質(zhì)酸 硫酸軟骨素 肝素 硫酸角質(zhì)素支氣管肺泡灌洗及血清學(xué)檢查（4）彈性蛋白（5）ig和ic（

14、6）ace（7）細(xì)胞分類(lèi)（8）氧自由基（9）kl-6（唾液酸化糖抗原）（10）羥脯氨酚（11）其他 tnf 磷脂膠原蛋白 膠原蛋白占人體蛋白總量的1/3，目前已發(fā)現(xiàn)12種，肺內(nèi)主要有、型膠原蛋白，早期型含量增多，晚期型增多。 增多的機(jī)制： 促膠原生成的因子增多 膠原酶減少pp（ 型前膠原末端蛋白肽） ild患者pp增高，可作為判斷活動(dòng)性的指標(biāo)。 balf中的pp被認(rèn)為是肺纖維化的標(biāo)記物。 特異性不強(qiáng)。纖維連接蛋白（fibronectin，fn） fn有纖維母細(xì)胞趨化因子作用。 ild患者balf中fn增高。 有助于活動(dòng)性、臨床分期的判斷。透明質(zhì)酸酶（ha） 肺泡周?chē)g質(zhì)內(nèi)有ha的聚集。 ha的

15、作用： 調(diào)節(jié)單核細(xì)胞、粒細(xì)胞的吞噬功能； 趨化am； 吸收水分。唾液酸化糖抗原（kl-6） ild患者kl-6升高且與活動(dòng)性顯著相關(guān)。 kl-6的敏感性達(dá)90%。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ace） 是目前公認(rèn)的輔助診斷結(jié)節(jié)病和判斷疾病活動(dòng)性的標(biāo)記物。 在其他 ild中也有升高。細(xì)胞學(xué)分類(lèi)根據(jù)balf的成分，可將ild分為兩類(lèi)：1、中性粒細(xì)胞性肺泡炎 中性粒細(xì)胞占5%50%（正常15%以上（正常7%），主要包括結(jié)節(jié)病、過(guò)敏性肺泡炎、鈹中毒等。細(xì)胞學(xué)分類(lèi) balf中以淋巴細(xì)胞增多為主者對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較好，預(yù)后也相應(yīng)較好；而以中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞增多為主者，糖皮質(zhì)激素的效果不如細(xì)胞毒性藥物，這些病人預(yù)后

16、較差。 balf中的淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)并不能反映疾病的活動(dòng)度。細(xì)胞學(xué)分類(lèi) 不同類(lèi)型的ipf病人balf中的t細(xì)胞亞群也有差異。nsip患者通常cd4/cd8比例倒置，平均為063，在以炎癥為主的患者倒置通常更為明顯，可達(dá)03；uip患者cd4/cd8平均為165。氧自由基 ipf患者 balf中谷胱甘肽含量下降。 ipf患者am氧自由基產(chǎn)生明顯升高。ipf非創(chuàng)傷性診斷方法的臨床評(píng)價(jià) ipf是病因不明的慢性間質(zhì)性肺炎的一種特殊形式，其病理學(xué)特征為普通型間質(zhì)性肺炎（uip）。由于病變局限于肺部，診斷ipf的同時(shí)需排除其他不同組織類(lèi)型的 ild（如 dip、 rbild、 nsi

17、p、aip和boop等）。常常需要外科手術(shù)開(kāi)胸肺活檢，從標(biāo)本中特殊組織學(xué)所見(jiàn)排除類(lèi)似ipf的其他異質(zhì)性疾病。然而，外科開(kāi)胸肺活檢畢竟是一種創(chuàng)傷性檢查手段，具有一定潛在危險(xiǎn)性和并發(fā)癥，而且確診后疾病可治性和有效性均有一定局限。使醫(yī)生選用或病人接受此項(xiàng)侵襲性檢查陷入困境。ipf非創(chuàng)傷性診斷方法的臨床評(píng)價(jià) 美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)近期聯(lián)合提出無(wú)創(chuàng)性ipf最新診斷標(biāo)準(zhǔn)。包括四項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和四項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)： 主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）除外其他已知原因的ild；（2）肺功能表現(xiàn)異常，包括限制性通氣功能障礙和/或氣體交換障礙；（3）胸部hrct表現(xiàn)為雙肺網(wǎng)狀改變，晚期出現(xiàn)蜂窩肺，少伴有磨玻璃影；（4）經(jīng)tblb或bal

18、不支持其他肺病的診斷。 次要標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡50歲；（2）隱匿起病，或無(wú)法解釋的進(jìn)行性呼吸困難；(3)病程3個(gè)月；（4）雙肺聽(tīng)到吸氣性帛裂音。 臨床符合以上4條主要標(biāo)準(zhǔn)和3條次要標(biāo)準(zhǔn)可考慮診斷ipf。ipf非創(chuàng)傷性診斷方法的臨床評(píng)價(jià) 在非創(chuàng)性診斷ipf標(biāo)準(zhǔn)中，值得提出的是hrct和bal檢查在ipf的診斷中有著重要意義。它們的表現(xiàn)與疾病的發(fā)展過(guò)程及病理改變顯示有一定的相關(guān)。ipf非創(chuàng)傷性診斷方法的臨床評(píng)價(jià) ipf肺部hrct上可見(jiàn)病變分布于兩下肺野的周邊部，早期可見(jiàn)小結(jié)節(jié)和磨玻璃樣改變，為早期活動(dòng)性肺泡炎的表現(xiàn)。晚期則可見(jiàn)網(wǎng)織影、蜂窩影及牽引性支氣管擴(kuò)張和肺大泡形成。經(jīng)驗(yàn)豐富的影像學(xué)醫(yī)生通過(guò)閱

19、讀胸部hrct診斷uip的準(zhǔn)確率能達(dá)到90%以上。ipf非創(chuàng)傷性診斷方法的臨床評(píng)價(jià) 支氣管肺泡灌洗液（balf）細(xì)胞成分的檢測(cè)，雖然不能作為診斷ipf的特異性指標(biāo)，但balf中細(xì)胞成分相對(duì)比例變化有助于劃分和縮小ild的診斷和鑒別診斷范圍。有創(chuàng)性診斷方法肺組織活檢 肺 活 檢 的 方 式 可 分 為 經(jīng) 支 氣 管 肺 活 檢（transbronchial lung biopsy，tblb）和外科開(kāi)胸肺活檢（open lung biopsy，olb）兩大類(lèi)。近年來(lái)經(jīng)胸腔鏡肺活檢尤其是電視引導(dǎo)下的胸腔鏡肺活檢（video assisted thoracoscopic lung biopsy，vats肺活檢）的開(kāi)展，使外科肺活檢更便于進(jìn)行。與開(kāi)胸肺活檢相比，vats肺活檢窺視范圍廣，損傷小，病人易于接受并能縮短術(shù)后住院時(shí)間。開(kāi)胸肺活檢的指征年齡在65歲以下；無(wú)家族史，無(wú)