心臟生物標(biāo)志物在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展中的作用

1、7心臟生物標(biāo)志物在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展中的作用首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心臟中心 劉梅顏 近年來，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)頗受關(guān)注。作為是醫(yī)療保健領(lǐng)域中的新策略,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)旨在提高患者特異性和個性化診斷、醫(yī)療決策及臨床預(yù)后，即在合適的時間提供合理的治療方案和藥物劑量等精準(zhǔn)醫(yī)療服務(wù)1-2。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實施中整合基因組學(xué)、計算機生物學(xué)分析、臨床信息學(xué)、疾病特異性動態(tài)標(biāo)志物等技術(shù)非常重要3-4。尤其對于心血管疾病患者，結(jié)合生物學(xué)標(biāo)志物，了解表觀遺傳學(xué)、代謝組學(xué)以及患者臨床特點(包括主訴、癥狀、體征、生化、 影像及計算程序)等方面的信息，將極大的改善患者預(yù)后5。 眾所周知，心臟標(biāo)志物能讓心血管患者在現(xiàn)代技術(shù)指導(dǎo)下的個體化治療中

2、的益處增加，除了有助于臨床風(fēng)險評估、臨床療效監(jiān)測、不良反應(yīng)預(yù)警之外，還可作為臨床研究的替代終點，提高藥物在臨床中的應(yīng)用范圍和治療效率6。精準(zhǔn)醫(yī)療策略的重點在于考慮到患者的個體差異，體現(xiàn)出在醫(yī)療發(fā)展中的重要趨勢7。對于同類疾病的患者，如冠心病，往往存在極大的個體差異，特定的治療方案如抗凝抗栓和降脂治療往往只能讓部分患者受益。心血管標(biāo)志物在初篩患者、藥物選擇和療效監(jiān)測上對發(fā)揮較大作用。近年來在心血管領(lǐng)域，藥物研發(fā)成本巨大，成功率低，主要原因在于藥物在早期臨床研發(fā)階段宣告失敗時已經(jīng)歷時多年并且耗資巨大；或是藥物在投入臨床后療效不佳或不良反應(yīng)增多告?！，F(xiàn)認(rèn)為，如果采用心臟標(biāo)志物對于特定患者分層，其中特

3、定層級的患者治療成功率會增加。而最大的好處在于，通過分層排除掉大量的混雜因素，避免了“稀釋效應(yīng)”產(chǎn)生的負(fù)性結(jié)果。例如,通過冠狀動脈的鈣化數(shù)字評分系統(tǒng)與冠心病患者的基因譜或蛋白質(zhì)譜相關(guān)聯(lián),結(jié)合特異性的心臟標(biāo)志物如高敏肌鈣蛋白、C-反應(yīng)蛋白和B型鈉尿肽等指標(biāo)，可評估冠心病風(fēng)險和動態(tài)變化8。 對臨床醫(yī)師而言,點擊任意臨床表型能同時找到與之相關(guān)的基因或蛋白信息,并通過這種方式指出疾病分子機制,治療敏感性,耐藥性,潛在監(jiān)測系統(tǒng),判斷預(yù)后等,是相當(dāng)有意義的事情。在心血管新藥研發(fā)中,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的應(yīng)用有三項原則包括人類疾病中特異性生物數(shù)據(jù)庫、靶向依賴的下游藥理學(xué)及疾病特異性生物標(biāo)志物。其中需要精準(zhǔn)監(jiān)測心血管疾病

4、特異性生物標(biāo)志物是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實施的必要因素之一,監(jiān)測治療策略的成效,預(yù)測疾病預(yù)后風(fēng)險中起重要作用9。生物標(biāo)志物廣義的概念是指分子能代表或反映生物學(xué)過程的改變。人們對心血管標(biāo)志物的認(rèn)識經(jīng)歷了60余年。1954年首先報道血清谷氨酸轉(zhuǎn)移酶(GOT)、乳酸脫氫酶（LDH)診斷心肌梗死，到1965年特異性更高的肌酸激酶及其同工酶（CK，CK-MB)，直至1990后年肌紅蛋白和肌鈣蛋白在臨床開始廣泛應(yīng)用，極大的提高了急性心肌梗死的診斷效率，推動了整個心血管學(xué)科的發(fā)展10。其實，心血管疾病的生物學(xué)標(biāo)志物應(yīng)反映疾病相關(guān)的特異性 、嚴(yán)重 性 、動態(tài) 性 、敏 感 性 、可 蹤 性 、穩(wěn) 定 性 、重 復(fù) 性 及可

5、靠性。在現(xiàn)有的這個時代，基因組醫(yī)學(xué)和臨床信息學(xué)的整合促進了對疾病特異性標(biāo)志物的識別和驗證。疾病特異性標(biāo)志物能提高臨床診斷和疾病判斷的精確性,監(jiān) 測疾病進展和治療成效,識別疾病級別和亞型,預(yù)測 患者預(yù)后。心血管精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展主要依據(jù)基因突變、表觀遺傳學(xué)和生物變異,迫切需要生物特異性標(biāo)志物 明確基因異常,如脫嘌呤、脫氨基作用、旁路復(fù)制傾向、DNA 修復(fù)誘導(dǎo)變異等。這有些遺傳學(xué)心血管疾病的診斷治療將帶來突破性進展，如家族性肥厚性心肌病的主要致病基因是-肌球蛋白重鏈基因突變，用腺病毒攜帶該基因轉(zhuǎn)染病變進入心肌細(xì)胞可恢復(fù)正常心肌收縮力，并且可得到新的細(xì)胞表型。由此可見，特定的生物功能標(biāo)志物貢獻(xiàn)巨大。生物

6、功能標(biāo)志物最好也能鑒定結(jié)構(gòu)、 功能、遺傳等方面特異性和相關(guān)性的異常。如血清半胱氨酸，是一種反應(yīng)性血管損傷氨基酸，是甲硫氨酸循環(huán)蛋氨酸代謝的重要中間產(chǎn)物，近年來受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。研究證實，高Hcy血癥是血栓和動脈粥樣硬化等疾病發(fā)病的獨立危險因子，同時血清Hcy水平與焦慮或抑郁狀態(tài)顯著相關(guān)，患焦慮或抑郁的風(fēng)險隨Hcy水平的升高而增大11-12。心理問題與心血管疾病互相影響，高Hcy水平可能是其中重要的中間過程。其機制可能為：高Hcy水平可引起血管內(nèi)皮損傷，使內(nèi)皮細(xì)胞肥大、受損、內(nèi)皮下水腫、纖維組織積聚，彈力纖維斷裂或紊亂，中層平滑肌細(xì)胞肥大、增殖并移行至血管內(nèi)皮下，間質(zhì)膠原纖維增加，血管壁僵硬

7、等。除此之外，Hcy還可能激活神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的凋亡程序及抑制細(xì)胞膜Na-K-ATP酶的活性，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞代謝障礙，最終使神經(jīng)細(xì)胞功能受損，可能引起焦慮的發(fā)生。隨著對以半胱氨酸為代表的心血管生物標(biāo)志物的研究，對心血管疾病合并心理問題的損傷機制日漸清晰，對疾病的治療認(rèn)識也逐漸深入。 因此，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代心血管標(biāo)志物的重要性體現(xiàn)于對候選標(biāo)志物進行驗證需有清 晰的標(biāo)準(zhǔn),如標(biāo)志物的人體組織特異性、疾病亞型和 級別特異性、臨床表型特異性、成效特異性、靶向機 制特異性。需要澄清和強調(diào)靶向機制的候選標(biāo)志物可靠性的必備條件。心血管標(biāo)志物在個體中應(yīng)用和實踐會推動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及其整個心血管學(xué)科的發(fā)展,其作為提高患者療效及預(yù)后

8、的新方法獲得高度關(guān)注。將有更多新標(biāo)志物會不斷出現(xiàn)和研發(fā),結(jié)合臨床生物信息學(xué)，整合計 算 機 、數(shù) 學(xué) 、系 統(tǒng) 生 物 學(xué)等領(lǐng)域后將會有更大發(fā)展。對于心血管標(biāo)志物,臨床要求更精確和可重復(fù)性的方法學(xué)，篩查方便，并能和驗證疾病相關(guān)基因結(jié)合在一起。心血管標(biāo)志物在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的發(fā)展帶來了新的治療策 略、藥物研發(fā)和基因?qū)蛑委?。目前需要對于心血管疾病特異性、發(fā)生發(fā)展機制和表觀遺傳學(xué)方面的生物標(biāo)志物,能夠精確檢測疾病發(fā)展和治療效果動向，這將對心血管疾病的控制具有重要意義?？傊诨ヂ?lián)網(wǎng)時代，大數(shù)據(jù)、云計算將對醫(yī)學(xué)發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，將會為心血管標(biāo)志物在心血管疾病發(fā)展中深層次的作用提供更多的證據(jù)。結(jié)合現(xiàn)有的高

9、精尖技術(shù)與遠(yuǎn)程監(jiān)控、可穿戴設(shè)備等，心血管標(biāo)志物將在心血管疾病診療中發(fā)揮更多作用。參考文獻(xiàn)1 程偉,李幼生.精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念在臨床實踐中的運用進展J.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報,2016,29(4):440-444. DOI:10.16571/ki.1008-8199.2016.04.022.2 董家鴻.構(gòu)建精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體系,實現(xiàn)最佳健康效益J.中華醫(yī)學(xué)雜志,2015,95(31):2497-2499.DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2015.31.001.3任思沖,周海琴,彭萍.大數(shù)據(jù)挖掘促進精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展J.國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2015,36(23):3499-3501.DOI:1

10、0.3969/j.issn.1673-4130.2015.23.066.4Aronson SJ, Rehm HL.Building the foundation for genomics in precision medicineJ. Nature, 2015,526(7573):336-342. DOI: 10.1038/nature15816. 5Ahearn J, Shields KJ, Liu CC, et al. Cardiovascular disease biomarkers across autoimmune diseasesJ.Clin Immunol,2015 ，161(1

11、):59-63. DOI: 10.1016/j.clim.2015.05.024.6Libby P, King K.Biomarkers: A Challenging Conundrum in Cardiovascular DiseaseJ.Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2015 ,35(12):2491-2495. DOI: 10.1161/ATVBAHA.115.305233. 7Duffy DJ. Problems, challenges and promises: perspectives on precision medicineJ. Brief Bi

12、oinform, 2016,17(3):494-504. DOI: 10.1093/bib/bbv060. 8李俊平,王階.炎癥性心臟標(biāo)志物與冠心病關(guān)系的研究進展J.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2016,14(6):604-606.DOI:10.3969/j.issn.1672-1349.2016.06.014.9Rooney C, Sethi T.Biomarkers for precision medicine in airways diseaseJ.Ann N Y Acad Sci,2015 ,1346(1):18-32. DOI: 10.1111/nyas.12809.10 劉定彬.心肌損傷血清標(biāo)記物的臨床應(yīng)用進展J.河北醫(yī)學(xué),2002,8(10):947-949.DOI:10.3969/j.iss