第五章病例對照教案

1、第五章病例對照研究case-control study病例對照研究(case-control study)是分析流行病學最基本、最重要的研究類型之一，該研究設(shè)計是研究罕見病及慢性病的有效方法，使用和理解病例對照研究是現(xiàn)代流行病學方法學的一個重要進展。近年來病例對照研究得到越來越廣泛的應(yīng)用，它是流行病學研究，特別是病因?qū)W研究的一個得心應(yīng)手的工具。【案例】苯丙醇胺與出血性中風苯丙醇胺（PPA）是一種合成的擬交感神經(jīng)胺，是食欲抑制藥和咳嗽感冒藥的一種常見成份。含PPA制劑己上市多年，早在20世紀70年代，美國FDA就開始對在美國市場上銷售的含PPA的OTC藥物進行有關(guān)的安全性及其療效評價研究。197

2、6年，PPA作為安全有效的鼻減充血劑獲得認可，1982年作為非專利的食欲抑制劑，其安全性和療效通過了有關(guān)方面的驗證。但自1979年以來，發(fā)生30余例個案報道，介紹了服用PPA后出現(xiàn)的顱內(nèi)出血，受累者大部分是青春期女孩或年齡為1745歲的年輕女性，他們服用含PPA的食欲抑制藥，多為首次服用后發(fā)生中風。隨著可能與其有關(guān)的出血性事件的報道逐漸增加，美國FDA要求有關(guān)部門對PPA的出血性危險進行評價。因此，耶魯大學就PPA與出血性中風的關(guān)系進行了一項病例對照研究。1994年7月1999年12月，調(diào)查者從美國各個洲的43所醫(yī)院共收集了702名蛛網(wǎng)膜下腔出血或顱內(nèi)出血的病例。蛛網(wǎng)膜下腔出血的診斷根據(jù)臨床癥

3、狀和計算機體層掃描 (CT)檢查，可見蛛網(wǎng)膜下腔出血證據(jù)或腰穿腦脊液變黃。顱內(nèi)出血診斷是通過臨床癥狀和CT或磁共振成像顯示出血主要在腦實質(zhì)部位。病例選入標準為：年齡在18-49歲之間的男女病例，中風后30天內(nèi)有能力交談和完成面訪，沒有腦損傷史，無中風史。每名研究病例通過隨機電話撥號配比兩名對照，配比的標準有：電話局，性別，種族 (黑人或非黑人)，年齡 (與研究病例相比，30歲以下相差不超過3歲，30歲及30歲以上相差不超過5歲)。對所有對照者的面訪必須在與之配比的研究病例中風30天內(nèi)完成，以減少在PPA制劑暴露方面的季節(jié)因素差異。調(diào)查結(jié)果見下表（表5-1）：表5-1：服用含PPA藥物與出血性中

4、風危險的關(guān)聯(lián)變量患者對照95%可信區(qū)間P值女性分析人數(shù)383750未服用含PPA藥物355713-服用含PPA藥物21201.98（1.00-3.90）0.05咳嗽感冒藥16191.54（0.76-3.14）0.23食欲抑制劑藥6116.58（1.51-182.21）0.02首次服用含PPA藥物743.13（0.86-11.46）0.08男性分析人數(shù)319626未服用含PPA藥物309597-服用含PPA藥物6130.62（0.20-1.92）0.41咳嗽感冒藥6130.62（0.20-1.92）0.41食欲抑制劑藥00-首次服用含PPA藥物112.95（0.15-59.59）0.48全部調(diào)查

5、對象分析人數(shù)7021376未服用含PPA藥物6641310-服用含PPA藥物27331.49（0.84-2.64）0.17咳嗽感冒藥22321.23（0.68-2.24）0.49食欲抑制劑藥6115.92（1.38-184.13）0.03首次服用含PPA藥物853.14（0.96-10.28）0.06由上表分析可得：女性服用含PPA食欲抑制藥和出血性中風危險之間相關(guān)聯(lián)的調(diào)整比值比為16.58 (95%可信區(qū)間1.51-182.21，P=0.02)；女性首次服用含PPA藥物與出血性中風危險之間關(guān)聯(lián)的調(diào)整比值比3.13 (95%可信區(qū)間0.86-11.46， P=0.08)，所有首次服用的PPA皆

6、為咳嗽感冒藥。男、女性調(diào)查人群服用含PPA藥物與出血性中風危險二者關(guān)聯(lián)的調(diào)整比值比為1.49 (95%可信區(qū)間0.84-2.64，P=0.17)；男、女性調(diào)查人群服用含PPA的咳嗽感冒藥與出血性中風危險二者關(guān)聯(lián)的調(diào)整比值比為1.23 (95%可信區(qū)間0.68-2.24，P=0.49)，服用含PPA的食欲抑制藥與出血性中風危險關(guān)聯(lián)的調(diào)整比值比為15.92 (95%可信區(qū)間1.38-184.13，p=0.03)。對男性的分析結(jié)果表明：服用含PPA的咳嗽感冒藥未引起出血性中風危險增加，男性無一例使用食欲抑制藥。因此，結(jié)果顯示食欲抑制藥中的PPA（咳嗽感冒藥中的PPA也有可能)是女性出血性中風的一個獨

7、立的危險因素?！締栴}的提出】問題1 什么是病例對照研究？病例對照研究的特點？病例對照研究的設(shè)計類型？問題2病例對照研究如何進行設(shè)計以及研究對象的選擇?問題3如何對收集來的資料進行分析?一、病例對照研究的概念及特點（一）病例對照研究的概念病例對照研究(case-control study)是分析流行病學最基本、最常用的研究方法之一，亦稱回顧性研究，是探討、分析病因假說的重要工具，現(xiàn)已成為流行病學研究中最常用的研究類型。這種研究方法的基本原理是選定一組患有某種疾病的病人作為病例組，以不患有該病的個體作為對照組，通過詢問，實驗室檢查或復查病史，調(diào)查、搜集既往各種可能的危險因素的暴露史，比較兩組之間各

8、因素的暴露比例。經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，若兩組差別有意義，則可認為該因素與疾病之間存在著統(tǒng)計學上的關(guān)聯(lián)。在評估了各種偏倚對研究結(jié)果的影響之后，再借助病因推斷技術(shù)，推斷出研究的暴露因素是疾病的危險因素，而達到探索和檢驗疾病病因假說的目的。（二）病例對照研究的特點1.優(yōu)點：（1）別適用于罕見病的研究，有時往往是罕見病病因研究的唯一選擇，因為病例對照研究不需要太多的研究對象，此時隊列研究常常不實際。（2）雖有更多的機會發(fā)生偏倚和錯誤的推論，但是相對更省力、省錢、省時間，并且較易于組織實施。（3）該方法不僅應(yīng)用于病因的探討，而且廣泛應(yīng)用于許多方面，例如疫苗免疫學效果的考核及爆發(fā)調(diào)查等。2.局限性：（1）不適于研

9、究人群中暴露比例很低的因素，因為需要很大的樣本量。（2）擇研究對象時，難以避免發(fā)生各種偏倚。（3）暴露與疾病的時間先后常難以判斷。（4）獲取既往信息時，難以避免回憶偏倚。二、病例對照研究的設(shè)計類型(一)病例與對照不匹配在設(shè)計病例對照研究中，在規(guī)定的病例和對照人群中按照一定的原則和標準抽取一定量的研究對象進行研究。在這種研究類型中，一般對照數(shù)目應(yīng)等于或多于病例人數(shù)，此外沒有其它特別的限制與規(guī)定。(二)病例與對照匹配匹配亦稱配比(matching)，即要求對照在某些因素或特征上與病例保持一致，目的是對兩組進行比較時排除匹配因素(matching factors)的干擾。如以年齡做匹配因素，在分析、

10、比較兩組資料時，則能避免由于兩組年齡構(gòu)成的差別對于疾病和因素的影響，從而能正確地說明所研究因素與疾病的關(guān)系。在病例對照研究中采用配比，其目的在于提高研究效率(study efficiency)以及控制混雜因素的作用，但匹配同時也增加了選擇對照的難度。一旦某個因子做了匹配，不但使它與疾病的關(guān)系不能分析，而且使它與其他因子的交互作用也不能充分分析。把不必要的項目列入匹配，企圖使病例與對照盡量一致，就可能徒然丟失信息，增加工作難度，結(jié)果反而降低了研究效率。這種情況稱為配比過度(over-matching)，應(yīng)注意避免。匹配的方法有以下兩種：1.頻數(shù)匹配(frequency matching)，是指使

11、匹配的因素在對照組與病例組所占的比例一致。如在某項研究中，病例組中男女各半，65歲以上者占1/3，則對照組中也如此。2.個體匹配(individual matching)，以病例和對照的個體為單位進行匹配叫個體匹配。該匹配方法是按照匹配因素為每一個病例配上適宜的對照。一個病例配一個對照時稱1：1匹配又稱配對(pair matching)。一個病例配兩個或兩個以上的對照時直接稱為匹配，可有1：2、1：3、1：R(或1：M)。(三)病例對照研究的衍生類型1.巢式病例對照研究 又稱套疊式病例對照研究，是病例對照研究和隊列研究的一些要素進行結(jié)合后形成的一種研究方法。其基本原理是在對一個事先確定好的隊列

12、進行隨訪觀察的基礎(chǔ)上，再應(yīng)用病例對照研究(主要是匹配病例對照研究)的設(shè)計思路進行研究分析，這種研究方式稱為巢式病例對照研究。該方法的優(yōu)點是：病例或?qū)φ盏谋┞顿Y料都在發(fā)病或死亡之前獲得，可避免回憶偏倚；病例與對照具有較好的可比性；病例都有共同的暴露時間且暴露率較高，因此可提高統(tǒng)計效率和檢驗效率；研究樣本較隊列研究小，可節(jié)約人力、物力。因為巢式病例對照研究是在某特定隊列中進行的，因此相應(yīng)于兩類隊列研究，分為前瞻性病例對照研究(prospective nested case-control study)和回顧性病例對照研究(retrospective nested case-control stud

13、y)兩類。2.病例-隊列研究(case-cohort study)又稱病例參比式研究(case-base reference study)，也是一種隊列研究與病例對照研究相結(jié)合的設(shè)計形式，這種研究方式在流行病學的隊列研究中常常會見到。其基本設(shè)計原理是：在隊列研究開始時，從隊列中按一定比例隨機抽選出一個有代表性的樣本作為對照組，并在觀察結(jié)束時把隊列中出現(xiàn)的所研究疾病的全部病例作為病例組，與上述隨機對照組進行比較。病例-隊列研究的對照是隨機選取的，不與病例進行配比。且對照組中的成員如發(fā)生被研究的疾病，既作為對照，又同時作為病例。病例-隊列研究可以同時研究幾種疾病，不同的疾病有不同的病例組，但對照組

14、都是同一組隨機樣本。該方法的優(yōu)點是：樣本量較小，可節(jié)省人力、物力和財力；可以同時研究幾種疾病；對照是隨即選取的，不與病例匹配，選擇簡單。3.單純病例研究(case only study)又稱病例-病例研究(case-case tudy)，這種研究方式是Piegorseh于1994年首先提出。單純病例研究是近年來被廣泛應(yīng)用于疾病病因研究中評價基因與環(huán)境交互作用的一種方法，該方法僅通過某一疾病的患者群體來評價基因型與環(huán)境暴露的交互作用，但不能評價二者各自的主效應(yīng)，且所研究的疾病為罕見病。三、病例對照研究的設(shè)計步驟1.提出假設(shè)根據(jù)已知的所研究的疾病分布的特點和相關(guān)因素，在大量閱讀文獻的基礎(chǔ)上，提出該

15、疾病的病因假設(shè)。2.制定研究計劃明確研究目的，選擇合適的病例與對照以及比較方法；選擇合適的病例與對照的來源，確定病例的診斷標準和診斷方法；樣本大小的估計；根據(jù)病因假設(shè)與研究所具備的條件，確定調(diào)查因素或暴露變量；設(shè)計調(diào)查表，特別要注意混雜變量；嚴格控制設(shè)計過程中以及實施過程中可能出現(xiàn)的偏倚；考慮獲取研究因素信息的方法；考慮資料整理與分析的方法；所需費用的概算；人員分工及與協(xié)作單位的協(xié)調(diào)；3.收集資料并進行整理與分析4.總結(jié)并提出研究報告四、病例對照研究對象的選擇在進行病例對照研究時，病例組與對照組的選擇至為關(guān)鍵。理論上來說應(yīng)以人群中的所有病例作為病例組，以非病例作為對照組進行研究，但在實際操作中

16、，病例組與對照組只能是總體的一個樣本，但這一樣本必須具有良好的代表性。（一）病例的來源病例與對照的主要來源有兩個，一個來源是醫(yī)院的現(xiàn)患病人、醫(yī)院、門診的病案，及出院記錄。在醫(yī)院門診或住院病人中選擇研究對象，是實際工作中最常用的方法。從醫(yī)院內(nèi)所選取的病例來源多，易收集，病例合作性好，資料較為可靠，但容易產(chǎn)生選擇性偏倚。病例的另一個來源是社區(qū)的監(jiān)測資料或普查、抽查的人群資料。從人群中收集的資料代表性好，但病例比較分散，往往不容易收集，且合作性較差，在實際執(zhí)行時困難較多。（二）病例的選擇原則1.盡量選擇確診的病人 要規(guī)定明確、統(tǒng)一的診斷標準，盡量采用國際通用或國內(nèi)統(tǒng)一的診斷標準，以便于與他人的工作比

17、較，如需自訂標準時，注意均衡診斷標準的假陽性率及假陰性率，使寬嚴適度。2.盡量選擇新發(fā)病例在選擇病例時有三種情況，即新發(fā)病例、現(xiàn)患病例與死亡病例，在病例對照研究中最好選擇新發(fā)病例。新發(fā)病例由于剛剛發(fā)病，對疾病危險因素的回憶可能比較認真，提供的信息較為準確可靠，病案和有關(guān)疾病的各種信息易于獲得。且新發(fā)病例發(fā)病時間短，尚未明顯受到?jīng)Q定生存因素的影響。而現(xiàn)患病例則不然，現(xiàn)患病例發(fā)病時間長，在回憶過去的暴露情況時容易出現(xiàn)偏差，而且易于摻入疾病遷延及存活的因素在內(nèi)。死亡病例的暴露史主要由家屬提供信息，出現(xiàn)偏差的可能性更大，準確性較差。3.對病例其它特征的規(guī)定為增加病例組和對照組在除研究因素以外的其他因素

18、方面具有較好的均衡性和可比性，在研究對象的選擇時可對病例和對照的其他特征進行限定。如性別、年齡、民族等。(三)對照的來源在病例對照研究中，對照選擇的是否恰當是病例對照研究成敗的關(guān)鍵之一。對照的選擇應(yīng)應(yīng)注意要排除選擇偏倚，縮小信息偏倚，縮小不清楚或不能很好測量的變量引起的殘余混雜并要符合真實性要求和邏輯限制。在實際工作中的對照來源主要有：1.與病例同一或多個醫(yī)療機構(gòu)中診斷的其他疾病的患者；2.病例所在隊列中的非病例；3.產(chǎn)生病例一般人群的隨機樣本；4.社區(qū)人口中的非病例或健康人群；5.病例的配偶、同胞、親戚、鄰居、同學或同事等。（四）對照的選擇原則在病例對照研究中，對照的選擇較比病例的選擇更復雜

19、、更困難。為了保證研究的真實性，在選擇對照時必須考慮對照的代表性，對照與病例的可比性，以及可能出現(xiàn)的選擇偏倚等問題。因此在對照的選擇時，應(yīng)注意以下幾個問題：1.未患所研究的疾病，但有暴露史或暴露的可能性對照最好是全人群的一個無偏樣本，或是產(chǎn)生病例人群中的全體非患該病的人的一個隨機樣本，且確診為不患所研究的疾病。實際上這種理想的對照很難得到。如果把患有所研究的疾病的患者選入了對照組，則可能會提高對照組中研究因素暴露史陽性的比例，從而縮小暴露因素與疾病的關(guān)聯(lián)強度。2.病例與對照來源相同對照應(yīng)當來自于產(chǎn)生病例的人群，能代表產(chǎn)生病例的人群。在醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究中，常常不能識別源人群，因為它代表了

20、一組人，這些人如果發(fā)生了所研究的疾病將會去一定的醫(yī)院治療。這種情況下，總?cè)巳旱碾S機樣本不一定與源人群的隨機樣本一致。當使用醫(yī)院病例時，改進對照系列的一個方法是將對照限制為那些與暴露沒有聯(lián)系跡象的病人。3.盡可能設(shè)立多種對照設(shè)立兩種或兩種以上的對照，可以增強結(jié)果的可信度。如果多種對照均獲得一致性結(jié)果，則結(jié)果的說服力便大大增強。五、病例對照研究的樣本估計（一）影響樣本大小的因素病例對照研究樣本大小取決于下列四個參數(shù)：1.研究因素的人群暴露率估計值，一般采用對照組中的暴露率P0；2.預期的該因素引起的相對危險度RR或暴露的比值比OR；3.希望達到的檢驗顯著性水平，即假設(shè)檢驗第I類錯誤的概率；4.希望

21、達到的檢驗把握度(1-)，為統(tǒng)計學假設(shè)檢驗第類錯誤的概率。（二）估計方法樣本大小的估計應(yīng)該考慮設(shè)計類型，不同匹配方式的樣本大小計算方法不同，除了利用公式計算外，還有現(xiàn)成的表可查。但應(yīng)注意的是：所估計的樣本含量并非絕對精確的數(shù)值，因為樣本含量的估計是有條件的，而這些條件并非是一成不變的；且應(yīng)當糾正樣本量越大越好的錯誤看法，樣本量過大，常會影響調(diào)查工作的質(zhì)量，增加負擔和費用。1.非匹配設(shè)計的樣本估計（1）病例數(shù)與對照數(shù)相等時樣本量估計(5.1)式中p0，p1分別代表目標人群中對照組與暴露組的估計暴露率,U和U可查表5-2得到，也可直接查表5-3得到n。表5-2 標準正態(tài)分布的分位數(shù)表或U(單側(cè)檢驗

22、)U(單側(cè)和雙側(cè))U(雙側(cè)檢驗)0.0010.0050.0100.0250.0500.1000.2000.3003.092.582.331.961.641.280.840.523.292.812.582.241.961.641.281.04表5-3病例對照研究樣本含量(非匹配，兩組人數(shù)相等)RRp00.010.100.200.400.600.800.900.10.52.03.04.05.010.020.0142063233206107459940615066137658378133775423126634722985513718113120317671463520142017620389614

23、831241822934716311796665423378658319232194137115 （節(jié)錄：Schlesselman，1982)例如，擬進行一項病例對照研究，研究吸煙與肺癌的關(guān)系。預期吸煙與肺癌的相對危險度估計值OR為2.0，人群吸煙率約為20%，設(shè)=0.05(雙側(cè))，=0.10，估計樣本含量n。先用上式求p1：=(0.22)/(1+0.21)=0.333=(0.2+0.333)/2=0.267=1-0.267=0.733再用公式求nn20.2670.733(1.96+1.282)2/(0.333-0.2)2 232即每組需要調(diào)查232人。如查表5-1，得n229(2)病例數(shù)與對

24、照數(shù)不等時的樣本估計設(shè)：病例數(shù)對照數(shù)=1c，則需(5.2)式中P1的計算同公式(5.1)，對照數(shù)=cn。2.1:M配比病例對照研究樣本估計(5.3) (5.4)例如，欲研究再生障礙性貧血的危險因素，以1:4配比進行病例對照研究，假設(shè)對照組某種危險因素暴露率為20.1%，OR=5，試問病例組與對照組各需多少例數(shù)？(0.05，0.10，單側(cè)檢驗)本例0.05(單側(cè)檢驗)，則Z0.051.64；0.10，則Z0.101.28，r=4，OR=5，P0=0.201，則：代入公式得：即病例組需16例，對照組例數(shù)為64例。六、數(shù)據(jù)分析（一）描述性統(tǒng)計(1)研究對象的一般特征：包括病例與對照的來源、選擇方法、

25、病例診斷標準等。頻數(shù)匹配時應(yīng)描述匹配因素的頻數(shù)比例。(2)均衡性檢驗：比較病例組和對照組某些基本特征是否相似或齊同，目的是檢驗病例組與對照組的可比性。對統(tǒng)計學差異顯著的因素，在分析時應(yīng)考慮到它對其他因素可能會造成的影響。（二）統(tǒng)計性推斷1.病例與對照不匹配的資料分析 這是病例對照研究資料分析的基本形式，此種資料可整理成如下四格表的形式（表5-4）。表5-4病例對照研究資料整理表暴露或特征疾 病合 計病例對照有aba+b=n1無cdc+d=n0合計a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t 例如，為研究口服避孕藥（OC）與心肌梗塞（MI）的關(guān)系，有學者進行了一項病例對照研究，結(jié)果見下表（表5-5

26、）：表5-5 口服避孕藥(OC)與心肌梗塞(MI)關(guān)系的病例對照研究結(jié)果病例對照合計服OC未服OC391142415463268合計153178331（1）顯著性檢驗比較病例組與對照組的暴露比例有無統(tǒng)計學差異。利用2(卡方)檢驗，檢驗病例組與對照組兩組的暴露率有無統(tǒng)計學的顯著差異。2=(ad-bc)2n(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=7.70 20.01(1)=6.63， 本例2=7.706.63，則p1說明疾病的危險度因暴露而增加，暴露與疾病之間為“正”關(guān)聯(lián)；OR1說明疾病的危險度因暴露而減少，暴露與疾病之間為“負”關(guān)聯(lián)。計算暴露與疾病的聯(lián)系強度OR：OR=ad/bc=2.203)

27、 OR的可信區(qū)間(confidence interval， CI) 前面計算的OR值是關(guān)聯(lián)程度的一個點估計值，即用一次研究(樣本人群)所計算出來的一次OR值?？紤]到抽樣誤差，可按一定的概率(稱為可信度)來估計總體OR的范圍，即OR的可信區(qū)間，其上下限的值為可信限。Woolf自然對數(shù)轉(zhuǎn)換法是建立在OR 方差的基礎(chǔ)上。OR自然對數(shù)的方差為：Var(lnOR)=1/a+1/b+1/c+1/d=0.0826求上述值的反自然對數(shù)exp(1.3218， 0.2252)=3.75， 1.25即OR 95% C.I.=1.253.75Miettnen氏卡方值法：如估計99% CI，只需將上二式中的1.96換成

28、2.58即可?？尚艆^(qū)間中不包括1.0，即可認為該OR值在0.05或0.01水平上有顯著性。2.分層資料分析（1）分層資料的整理 分層資料進行分析時，一般整理為下表格式（表5-6）。表5-6病例對照研究分層資料整理表暴露特征i層的發(fā)病情況合計病例對照有無aicibidin1in0i合計m1im0iti以表5-4的數(shù)據(jù)為例，考慮到年齡與口服避孕藥有關(guān)，也與MI有關(guān)，可能是個混雜因素。故可按年齡分層，分為40歲和40歲兩層，如表5-7。表5-7按年齡分層的結(jié)果 40歲 40歲服OC未服OC合計服OC未服OC合計病例對照21(a1)17(c1)26(b1)59(d1)47(m11)76(m01)18(

29、a2)7(c2)88(b2)95(d2)106(m12)102(m02)合計38(n11)85(n01)123(n1)25(n12)183(n02)208(n2) （2）計算各層的OR值OR1=(2676)/(5947)=2.80OR2=(1895)/(788)=2.78兩層的ORi均較不分層時OR（2.20）大。進一步分析在非暴露組年齡與MI的關(guān)聯(lián)，OR=0.48，2=7.27，說明年齡與MI有聯(lián)系(小年齡有保護)。再分析對照組中年齡與口服避孕藥的關(guān)聯(lián)，見表5-8，OR=3.91，2=8.89，說明年齡與口服避孕藥也有聯(lián)系。表5-8 年齡與MI、OC的關(guān)系MI40歲40歲OC40歲40歲病例

30、2688服177對照5995未服5995 根據(jù)混雜因素的概念，年齡與OC與MI的暴露有關(guān)，且年齡也不是OC與MI聯(lián)系的中間環(huán)節(jié)，故可以認為年齡是研究OC與MI關(guān)系時的混雜因素。在這種情況下，可以用分層分析方法控制混雜因素的作用。當兩層的OR值接近時，說明兩個資料是同質(zhì)的。（3）計算總的OR值Mantel-Haenszel計算方法如下：ORMH=(aidi/ti)/ (bici/ti) (5.8)表5-6的數(shù)據(jù)代入方程得ORMH=2.79（4）計算總的卡方值Mantel-Haenszel提出的公式：= ai-E(ai)2V(ai) (5.9)式中E(ai)為ai的理論值，E(ai)= m1in1

31、i/tI (5.10)式中V(ai)為ai的方差， (5.11)其中I為分層的總層數(shù)，i為第幾層。表5-6數(shù)據(jù)計算結(jié)果如下： =11.79自由度=處理組-1=4-1=3，查2界值表，p0.01。（5）估計總OR值95%的可信區(qū)間，可用前述Miettinen法計算：ORU，ORL= = (1.55，5.01)即ORMH95% CI的下限為1.55，ORMH上限為5.01。如計算99% CI，將上式中的1.96換成2.58即可?？尚艆^(qū)間中不包括1.0，即可認為該OR值在0.05或0.01水平上有顯著性。由以上分析可以看出，分層后的ORMH為2.79，如不分層分析，則OR值為2.20，說明由于混雜因

32、素年齡的作用，使得到的暴露因素避孕藥與心肌梗塞的關(guān)聯(lián)趨向于1。3.分級暴露資料的分析如能獲得某暴露不同暴露水平的資料，可用來分析疾病和暴露的劑量反應(yīng)關(guān)系，以增加因果關(guān)系推斷的依據(jù)。（1）將資料整理歸納成列聯(lián)表（表5-9），為整理方便，該整理表中的a0與b0分別相當于前面四格表中的c與d。表5-9病例對照研究分級資料整理表暴露分級01234合計病例對照a0(=c)b0(=d)a1b1a2b2a3b3a4b4m1m0合計n0n1n2n3n4t（2）做2(卡方)檢驗 1956年Doll和Hill發(fā)表的男性吸煙與肺癌關(guān)系的研究數(shù)據(jù)見表5-10。表5-10男性每日吸煙的支數(shù)與肺癌的關(guān)系每日吸煙支數(shù)01-

33、5-15-合計病例對照合計2(c)27(d)33(a1)55(b1)250(a2)293(b2)364(a3)274(b3)649(m1)649(m0)29(n0)88(n1)543(n2)638(n3)1298(t)OR 1.0 8.10 11.52 17.93注：2=43.15，自由度=3，p0.001（3）計算各分級的OR值 通常以不暴露或最低水平的暴露為參照。本例以不吸煙為參照，其余各級OR值分別為8.10，11.52和17.93，隨著吸煙量的增加而遞增，呈現(xiàn)明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系。4.匹配資料的分析 此節(jié)主要介紹11配對資料的分析。（1）將資料整理成四格表：表5-11 11配對病例對照研

34、究資料整理表對照病例對子數(shù)有暴露史無暴露史有暴露史無暴露史對子數(shù)acbda+bc+dA+cb+dt以Mack等（1976年）報告的在洛杉磯所進行的的外源性雌激素與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的病例對照研究為例（表5-12）。表5-12外源性雌激素與子宮內(nèi)膜癌配比資料對照病例對子數(shù)有暴露史無暴露史有暴露史無暴露史對子數(shù)27(a)29(c)3(b)4(d)30(a+b)33(c+d)56(a+c)7(b+d)63(t) (Mack，1975)（2）2(卡方)檢驗 用McNemar公式計算：2=(b-c)2/(b+c)(5.12)此公式適用于較大樣本，對子數(shù)較少時用McNemar校正公式：2=(b-c-1)2/(

35、b+c) (5.13)本例2=(b-c-1)2/(b+c)=19.53，p0.005（3）計算OROR=c/b(b0) (5.14)本例OR=c/b=9.67（4）計算OR的95% 可信區(qū)間仍用Miettinen公式。ORU，ORL= =(2.31， 40.41)即OR的95%可信區(qū)間的下限為2.31，上限為40.01。（5）歸因分值歸因分值(attributable fraction，AF) 也叫病因分值(etiologic fraction， EF)、歸因危險百分比attributable risk proportion (或percent)，ARP。暴露人群的歸因分值記為AFe，AFe=

36、(Ie-Iu)/ Ie=(OR-1)/OR(5.15)式中，Ie為暴露組發(fā)病率，Iu為非暴露組發(fā)病率。在病例對照研究中一般不能獲得發(fā)病率，只能獲得OR。AFe指暴露人群內(nèi)某種疾病的發(fā)病中，由該暴露引起的發(fā)病占全部發(fā)病的比例。也即假如消除該暴露，暴露組發(fā)病降低的比例。人群歸因分值記為AFP，AFP=(Ip-Iu)/ Ip=Pe(OR-1)/ 1+Pe(OR-1)(5.16)式中Ip為總?cè)巳喊l(fā)病率，Iu非暴露組發(fā)病率Pe為人群的暴露率(或以對照組的暴露代替)。AFP反映暴露對人群發(fā)病的影響，表示該暴露引起的發(fā)病占全部發(fā)病的比例。也即假如消除該暴露后發(fā)病降低的比例。歸因分值是具有公共衛(wèi)生意義的指標，

37、它同時還代表人群中隨機抽取一個病例可能因該暴露引起的概率。七、常見的偏倚及控制病例對照研究是一種回顧性的觀察性研究，比較容易產(chǎn)生偏倚。如不能有效防止，可嚴重影響研究結(jié)果的有效性。常見的偏倚主要有以下幾種。（一）選擇偏倚由于選入的研究對象與未選入的研究對象在某些特征上存在差異而引起的誤差。這種偏倚常發(fā)生于研究的設(shè)計階段。常見的選擇偏倚主要包括以下幾種：入院率偏倚(admission rate bias) 也叫Berkson偏倚，是指利用醫(yī)院就診或住院病人作為研究對象時，由于入院率不同而導致的偏倚。由于在選擇時，病例和對照都是醫(yī)院的某一部分病人，而不是全體目標人群的一個隨機樣本，所以難免產(chǎn)生偏倚，特別是因為各種疾病的入院率不同導致病例組與對照組某些特征上的系統(tǒng)差異。設(shè)計階段宜盡量采用隨機選擇研究對象，在多個醫(yī)院選擇對象等方法以減少偏倚程度。現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚(prevalence-incidence bias)又稱奈曼偏倚(Neyman bias)。如果研究對象選自現(xiàn)患病例，即存活病例，可能得到